Bölüm 2: Sedatif Anti-Histaminik İlaçlarla Olan Zehirlenmeler

Sedatif Anti-Histaminik İlaçların doz aşımlarında SSS depresyonu, antikolinerjik etkiler ve kardiyovasküler toksite tanımlanmıştır. Literatürde; bu ilaç grubundaki ilaçların, antikolinerjik etkileri sebebiyle istismar amaçlı kullanımı bildirilmiştir.

ZEHİRLENME MEKANİZMASI

Non-sedatif anti-histaminik ilaçların aksine daha lipofiliklerdir ve kan-beyin bariyerini kolaylıkla geçerler. Santral ve periferik H1 reseptörlerini inhibe ederler. Muskarinik, alfa-adrenerjik ve serotinerjik (5-HT) reseptörlere afiniteleri daha fazladır. Bu gruptaki ilaçlar nöbet eşiğini düşürmektedir. Kardiyak sodyum ve potasyum kanal blokajı etkileri ile disritmiye sebep olabilirler.

TOKSİKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ

• İyi oral emilim
• Pik etkisi 2-3 saat
• Yağda çözünür
• Geniş dağılım hacmi: >4L/kg
• Hepatik metabolizma ve yarılanma ömürleri: 6-18 saat

RESÜSİTASYON

• Nadiren gereklidir

• Nöbet: Sedatif anti-histaminik ilaçlar, her ne kadar nöbet eşiğini düşürüyor olsa da, nöbet nadiren görülmektedir.

  • Hastada disritmi kontrol ediniz
  • Tedavide benzodiyazepin kullanınız
    • Lorazepam 0.1mg/kg (maks 4mg)
    • Diyazepam 0.15mg/kg (maks 10mg)
    • Midazolam 0.2mg/kg (maks 10mg)

• Hipotansiyon: Sıklıkla sıvı tedavisi ile düzelir. Sıvı tedavisine yanıtsız hastalarda noradrenalin verilmelidir

  • 50ml %5 Dextroz içerisinde, 0.15mg/kg. 1-10ml/saat (0.05 – 0.5 mcg/kg/dk)

• Ventriküler Disritmi (Uzamış QRS’li): nadirdir.

  • Tedavide 1-2 mmol/kg Sodyum bikarbonat, 3-5 dk’da bir veriniz
  • Hasta hemodinamik olarak stabilleşince, hastayı entübe ediniz ve pH>7.5 olacak şekilde ventile ediniz

•  Torsades de Pointes:

  • Hipoksiyi, hipokalemiyi, hipomagnezemiyi ve hipokalsemiyi düzeltiniz
  • Eğer nabız <100 vuru/dk ise
    • izoprenalin infüzyonu düşününüz
      • 1-10 mcg/kg/dk (erişkin)
      • 0.05-2 mcg/kg/dk (çocuk)
    • veya, nabız 100-120 vuru/dk olacak şekilde Pace planlayınız

RİSK DEĞERLENDİRMESİ

• Sedatif anti-histaminik ilaçlarla olan zehirlenmelerde doz bağımlı sedasyon, antikolinerjik etkiler ve ortostatik hipotansiyon görülebilir
• İleri düzeydeki doz aşımlarında, kardiyak instabiliteye sebep olan QRS ve QT genişlemesi görülebilir. Bu durumlarda inotrop, sodyum bikarbonat, entübasyon ve ventilasyon, elektrolit düzeltme tedavileri planlanmalıdır
• Çocuklarda ön planda; uyuşukluk, baş dönmesi ve antikolinerjik etkiler görülmektedir

Figür 1: Anti-kolinerjik Send.

Sedatif anti-histaminik ilaçlarla olan zehirlenme şüphesi olan tüm semptomatik hastalar monitorize edilmelidir ve 6 saatte bir 12 derivasyon EKG çekilmelidir. Takiplerinde asemptomatikleşen ve EKG’lerinde patolojileri olmayan hastalarda ek EKG takibine gerek yoktur ancak taburculuğa kadar monitorize takip devam etmelidir.

Asemptomatik hastaların, geliş ve 6. saat EKG’leri çekilmelidir. Eğer her ikisinde de patoloji yoksa ek EKG çekilmesine gerek yoktur.

EKG’de QT değerlendirilmelidir ve QT Nomogramına yerleştirilmelidir. Klasik bilgi olarak 6 derivasyonun ortalama QT değeri nomograma yerleştirilmelidir. Son yıllarda yapılan çalışmalar göstermiştir ki; tüm derivasyonlar arasında en doğru sonucu veren derivasyon V2 derivasyonudur. Bu sebeple eğer sadece bir derivasyonun QT’si yerleştirilecekse V2 derivasyonunun QT’si tercih edilmelidir.

Figür 2: QT Nomogram

TEDAVİ

• Tüm toksidromlarda olduğu gibi hastanın A-B-C’si kontrol edilmeli ve stabilize edilmelidir.
• Gerekli durumlarda TYD (Temel Yaşam Desteği) ve İKYD (İleri Kardiyak Yaşam Desteği) uygulanmalıdır
• Dekontaminasyon sıklıkla endike değildir. Hasta entübe ise nazogastrik aktif kömür (1gr/kg) uygulamalıdır.
• Ekstrakorporal eliminasyon yöntemleri klinik olarak faydasızdır
• Antikolinerjik kliniğin ön planda olduğu durumlarda Fizostigmin kullanılabilir
• Ajitasyon gelişmesi durumda benzodiyazepinler (diazepam 2.5-5mg) tercih edilmelidir

TABURCULUK

• Eğer hastalar ilaç alımından 6 saat sonra asemptomatik ise ve EKG’lerinde patolojik bulguları yoksa taburcu edilebilir ancak hastaları gece taburcu etmeyiniz
• Semptomatik olan hiçbir hasta taburcu edilmemelidir
• Takipleri esnasında hiçbir semptomu kalmayan hastalar, EKG’lerinde patoloji yok ise 6 saatlik semptomsuz süre sonrasında taburcu edilebilir
• Ciddi ajitasyon ve kardiyak aritmisi olan hastaların yoğun bakıma yatışı sağlanmalıdır.

KAYNAKLAR

1. Burns MJ, Linden CH, Graudins A, et al. A comparison of physostigmine and benzodiazepines for the treatment of anticholinergic poisoning.  Annals of Emergency Medicine 2000; 35(4):374-381.
2. Clark RF, Vance MV. Massive diphenhydramine poisoning resulting in a wide-complex tachycardia: successful treatment with sodium bicarbonate. Annals of Emergency Medicine 1992; 21:318-321.
3. Isbister GK. Risk assessment of drug-induced QT prolongation. Australian Prescriber 2015; 38(1):20-24
4. Murray L et al. Toxicology Handbook 3rd Edition. Elsevier Australia 2015. ISBN 9780729542241
5. Rotella JA, Taylor DM, Wong A, Greene SL. Accuracy of QT interval measurements on electrocardiographs displayed on electronic ‘smart’ devices. Emergency Medicine Australia 2016; 28:187-192

Bölüm 1: Non-Sedatif Anti-Histaminik İlaçlarla Olan Zehirlenmeler

Non-Sedatif Anti-Histaminik İlaçların doz aşımlarında SSS depresyonu tanımlanmıştır. Terapötik ve supra terapötik dozlarda ise EKG’de QT uzaması bildirilmiştir.

ZEHİRLENME MEKANİZMASI

Non-sedatif anti-histaminik ilaçların lipofilik özellikleri az olduğu için ve kan-beyin bariyerini kolaylıkla geçemedikleri için sedatif etkileri azdır. Sedatif anti-histaminikler, santral H1, muskarinik, alfa adrenerjik ve serotinerjik (5-HT) reseptörlere etki ederken, Non-sedatif anti-histaminik ilaçlar, periferik H1 reseptörlerini selektif olarak inhibe ederler. Ancak doz aşımı durumlarında periferik H1 reseptörlerine olan selektivite durumu ortadan kalkar ve ciddi sedasyon, antikolinerjik etkiler ve hipotansiyon gelişebilir.

TOKSİKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ

• İyi oral emilim
• Pik etkisi: 1-3 saat
• Dağılım hacmi: 1.5L/kg
• Minör hepatik metabolizma ve yarılanma ömürleri: 8-24 saat

RESÜSİTASYON

• Nadiren gereklidir
• ‘Torsades de Pointes’ gelişme riski tanımlanmıştır. Ancak bu tanımlama klinik verilere dayalı değildir. Literatürde Torsades de Pointes’in teorik olarak gelişebileceği belirtilmiştir. Torsades de Pointes gelişme durumunda:
  • Hipoksiyi, hipokalemiyi ve hipokalsemiyi düzeltiniz
  • Eğer kalp hızı <100 vuru/dk ise IV izoprenalin infüzyonu önerilmektedir (1-10 mcg/dk)

RİSK DEĞERLENDİRMESİ

• Non-sedatif anti-histaminik ilaçlarla olan zehirlenmelerde; hafif sedasyon, baş dönmesi, ataksi ve antikolinerjik etkiler görülebilir.
• Semptomlar 4-6 saat içerisinde gelişir ve semptomların gerilemesi 12-24 saate kadar uzar.
• EKG’de QT uzaması nadiren de olsa gelişebilir. Literatürde, QT uzaması olan hastaların morbidite ve mortalitelerinin daha yüksek olduğu bildirilmiştir. QT uzaması olan hastalar yüksek doz alımlar ve çoklu ilaç (özellikle QT intervalini uzatan ilaçlar) alımı açısından dikkatlice değerlendirilmelidir.
• Çocuklarda 1-2 tablet alımlarda bile semptomlar gelişebilir. Sersemlik ve antikolinerijk etkilerin görülmesi durumlarında bu çocuk hastalar interne edilmelidir.

Non-sedatif anti-histaminik ilaçlarla olan zehirlenme şüphesi olan tüm hastalarda 12 derivasyon EKG görülmelidir. Semptomatik hastalarda 4 saatte bir 12 derivasyon EKG çekilmelidir ve bu hastalar kardiyak monitorize olarak takip edilmelidir. EKG’de QT değerlendirilmelidir ve QT Nomogramına yerleştirilmelidir. Klasik bilgi olarak 6 derivasyonun ortalama QT değeri nomograma yerleştirilmelidir. Son yıllarda yapılan çalışmalar göstermiştir ki; tüm derivasyonlar arasında en doğru sonucu veren derivasyon V2 derivasyonudur. Bu sebeple eğer sadece bir derivasyonun QT’si yerleştirilecekse V2 derivasyonunun QT’si tercih edilmelidir.

TEDAVİ

• Tüm toksidromlarda olduğu gibi hastanın A-B-C’si kontrol edilmeli ve stabilize edilmelidir.
• Gerekli durumlarda TYD (Temel Yaşam Desteği) ve İKYD (İleri Kardiyak Yaşam Desteği) uygulanmalıdır
• Dekontaminasyon endike değildir
• Ekstrakorporal eliminasyon yöntemleri klinik olarak faydasızdır
• Spesifik bir antidotu yoktur. Antikolinerjik kliniğin ön planda olduğu durumlarda Fizostigmin kullanılabilir
• Ajitasyon gelişmesi durumda benzodiyazepinler (diazepam 2.5-5mg) tercih edilmelidir

TABURCULUK

• Eğer hastalar ilaç alımından 6 saat sonra asemptomatik ise taburcu edilebilir
• Semptomatik olan hiçbir hasta taburcu edilmemelidir
• Takipleri esnasında semptomları gerileyen hastalar, başka ek klinik problemleri yok ise 6 saatlik semptomsuz süre sonrasında taburcu edilebilir
• Ciddi ajitasyon ve kardiyak aritmisi olan hastaların yoğun bakıma yatışı sağlanmalıdır.

KAYNAKLAR

1.     Hoffman RJ, de Souza I, Stetz JE. Prolonged QT segment and syncope with loratadine use (abstract). J Toxicology-Clinical Toxicology 2001; 39:505.

2.     Isbister GK. Risk assessment of drug-induced QT prolongation. Australian Prescriber 2015; 38(1):20-24

3.     Murray L et al. Toxicology Handbook 3rd Edition. Elsevier Australia 2015. ISBN 9780729542241

4.     Pinto YM, Van Gelder IC, Heeringa M et al. QT lengthening and life-threatening arrhythmias associated with fexofenadine. Lancet 1999; 353:980.

5.     Rotella JA, Taylor DM, Wong A, Greene SL. Accuracy of QT interval measurements on electrocardiographs displayed on electronic ‘smart’ devices. Emergency Medicine Australia 2016; 28:187-192