ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi ve her ülkenin kendi denetim mekanizmaları olmasına rağmen kullanılacak takviyelerin zararlı olup olmadığını belirlemede ortak bir yaklaşım bulunmamaktadır. Bu durumda birçok sıkıntının açığa çıkmasına neden olmaktadır. Sahteciliğin yaygınlığı için yapılan çalışmalar arasında büyük farklılıklar gösterse de, araştırmalar takviyelerin %10-30’unun sahte olabileceğini göstermektedir. Sahte maddeler arasında açıklanmayan ilaçlar, steroidler, mantarlar, küf ve ağır metaller de dahil olmak üzere çok çeşitli maddeler bulunmaktadır. Bu durum ciddi bir toksisite riski oluşturmaktadır. 2009 ve 2013 yılları arasında, Hollanda Ulusal Zehir Danışma Merkezi, Iomax® adı altında satılan ve sonunda amfetamin ile kontamine olduğu tespit edilen bir takviyeyi kullandıktan sonra mide bulantısı, kusma, çarpıntı, göğüs ağrısı ve baş ağrısı gibi semptomlar geliştiren 11 hastayı takip etmiştir. Fransa’da, 2023’ten itibaren hastalarda iştahsızlık, taşikardi, göğüs ağrısı ve nöbetler gelişimine neden olan, sibutramin ve sildenafil ile kontamine olduğu belirlenen bir kilo verme ürünü tespit edilmiştir.

Takviye edici maddelerle ilişkili advers olaylar üzerine yapılan çalışmalar, kardiyovasküler, nörolojik, hematolojik ve karaciğer toksisiteleri de dahil olmak üzere birden fazla organ sisteminde komplikasyonlara neden olduğu tespit edilmiştir. En sık kilo kaybı, vitamin desteği ve enerji amaçlı alınan takviye edici maddelerin çarpıntı, göğüs ağrısı ve taşikardi gibi kardiyovasküler semptomların gelişmesine neden olduğu görülmektedir. Acil servise takviye alımı sonrası bu semptomlar ile başvuran hastaların %42,9’u kilo kaybı takviyeleri ve %46,0’sı enerji takviyeleri olduğu tespit edilmiştir.

Takviye edici madde kullanımına bağlı kardiyovasküler toksisite çeşitli farklı mekanizmalar yoluyla ortaya çıkabilmektedir. Takviyeler, otonom sinir sisteminin etkisini düzenlemesi, kardiyak iletim sistemindeki iyon kanallarını etkilemesi, kardiyak miyosit proteinlerine müdahale etmesi ve endokrin sistemi düzenlemesi nedenleri ile kardiyak toksisitesinin gelişmesine neden olur. Kardiyak toksisiteye neden olan takviyelerin kategorileri, toksinleri, mekanizması ve klinik özellikleri Tablo 1’de verilmiştir.     

Tablo 1: Kardiyak toksisiteye neden olan takviyelerin kategorileri, toksinleri, mekanizması ve klinik özellikleri

Uyarıcılar

Uyarıcı maddeyle ilişkili kardiyovasküler toksisite, katekolaminlerin salınımını indükleyen veya doğrudan adrenoreseptörleri uyaran (ör. efedra, sinefrin, sibutramin) veya α-2 adrenoreseptör antagonistleri (ör. yohimbin) ile ortaya çıkar. Bu maddeler kalp hızını, kan basıncını veya her ikisini de artırarak iskemik komplikasyonlara ve disritmilere neden olmaktadır.

İnsanlık tarihinde bilinen en eski şifalı bitkilerden biri muhtemelen Ephedra veya Geleneksel Çin Tıbbı’nda bilindiği adıyla Ma Huang’dır. Ephedraceae familyasının bir üyesi olan Ephedra sinica, Çin’de 5000 yıldan fazla süredir uyarıcı ve astım ilacı olarak kullanılmıştır. Uzun geçmişine ve tarımsal vaadine rağmen, Ephedra bitkisinin kullanımı yıllar içinde azalmışken 20. yüzyılın başlarında, ABD’de kilo verme ve performans artırma amacıyla kullanımı nedeni ile artmaya başlamıştır. Ephedra (Ma Huang), efedrin, pseudoefedrin, metilefedrin, norefedrin ve norpseudoefedrin ile endojen katekolaminlerin salınımı ve adrenoreseptörlerin doğrudan uyarılması yoluyla toksisitenin açığa çıkmasına neden olur. 2000’li yılların başlarında, ABD Gıda ve İlaç İdaresi’nin MedWatch raporu ve Olumsuz Reaksiyon İzleme Sistemi’nin incelemeleri, ephedra içeren takviyelerin kullanımının miyokard enfarktüsü, inme ve ölüm de dahil olmak üzere ciddi kardiyovasküler sonuçlarla ilişkilendirmesi nedeni ile 2004 yılında yasak getirilmiştir. Yasak, bir bölge mahkemesi tarafından iptal edildi; ancak 2006’da bir federal temyiz mahkemesi ABD Gıda ve İlaç İdaresi’nin yanında yer aldı ve yasak yeniden yürürlüğe girdi. O zamandan beri, efedra ile ilişkili ciddi toksisite vakaları hızla azaldı.

Efedra yasağının ardından gelen dönemde, diğer uyarıcı maddeler varlığını sürdürmüştür. Yaygın olarak turunç, acı portakal, bigarade veya Sevilla portakalı olarak bilinen Citrus aurantium L (Rutaceae), Akdeniz ülkelerinde genellikle marmelat olarak tüketilmekte ve aroma verici olarak kullanılmaktadır. Bir feniletilamin bileşiği olan sinefrin içerir. Sinefrin, öncelikle β-3 adreno reseptör agonizmi gösterdiği ve α-1, α-2, β-1 ve β-2 adreno reseptörlerine önemli ölçüde daha düşük bağlanma afinitesine sahip olduğu bildirilmiştir. Antikanser, antianksiyete, antiobezite, antibakteriyel, antioksidan, pestisidal ve antidiyabetik aktiviteleri olduğu da bildirilmiştir. Bununla birlikte, bu bileşiğin takviye olarak kullanımı, bir dizi vaka raporunda miyokard enfarktüsü, kardiyak disritmiler ve inme dahil olmak üzere olumsuz kardiyovasküler sonuçlara neden olduğu raporlanmıştır.

Pausinystalia yohimbe’den (Corynanthe yohimbe) elde edilen yohimbin, merkezi sinir sisteminden katekolamin salınımını artırmak için etki eden bir α-2 adreno reseptör antagonistidir. Santralde seksüel davranışı uyaran ve periferde de penis arterlerinde α-2 reseptörleri bloke ederek penis kan akımını artırdığı bilinen yohimbin ABD Gıda ve İlaç İdaresi tarafından erektil disfonksiyonun tedavisi için onaylanmış olsa da, bu endikasyon için yerini büyük ölçüde fosfodiesteraz inhibitörlerine bırakmıştır. Yohimbinin efedra ile benzer bir tehlike oranına sahip olduğu gösterilmiş ancak herhangi bir ölüm bildirilmemiştir. Daha sonraki vaka raporlarında, yohimbin kullanımıyla ilişkili baş ağrısı, terleme, taşikardi, hipertansiyon, ajitasyon, uykusuzluk, nöbet ve koma bildirilmiştir.

Kilo verme amaçlı kullanılan takviyelerde higenamin (bir β-adrenoreseptör agonisti) ve sibutramin (bir norepinefrin ve serotonin geri alım inhibitörü) gibi uyarıcılar eklenebilmektedir. Bu maddelerin toksisite aralığı henüz tam olarak belirlenmemiştir. Aynı şekilde takviyelere eklenen sentetik madde olan metilheksanamin (1,3-dimetilamilamin) ve dimetilheksilamin (oktodrin) kardiyovasküler toksisitenin gelişiminde rol oynamaktadır. Özellikle metilheksanamin, vaka raporlarında hipertermi ve kardiyovasküler komplikasyon kaynaklı mortaliteye neden olmaktadır.

İyon kanalı zehirleri

Kullanılan bir kısım takviyeler hem voltaj bağımlı sodyum kanalları hem de voltaj bağımlı potasyum kanalları üzerine etki ederek disritmilerin gelişimine neden olmaktadır.  Aconitum ( Ranunculaceae ) familyasında, gastrointestinal, kardiyovasküler ve sinir sistemi hasarıyla ilişkilendirilen akonit de dahil olmak üzere akonitin, mesakonitin, hipakonitin gibi yüzlerce alkaloid içeren bitki türü bulunmaktadır. Aconitum bitkileri, Çin ve diğer Asya ülkelerinde uzun zamandır çeşitli tıbbi rahatsızlıkların tedavisinde analjezik, antiinflamatuar ve kardiyotonik amaçlı kullanılmıştır. Akonit, kalp, nöronlar ve kaslar gibi uyarılabilir dokuların hücre zarlarının voltaja duyarlı sodyum kanalları üzerinde etki gösterirerek zehirlenmesinde sıklıkla çeşitli kardiyovasküler, nörolojik, gastrointestinal ve diğer semptomlar görülür. Parestezi, kas güçsüzlüğü, hipotansiyon, göğüs ağrısı, çarpıntı, bradikardi, sinüs taşikardisi, ventriküler ektopik atımlar, ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyon görülebilir. Alınan Aconitum alkaloidlerinin miktarı, ciddi zehirlenme ve kardiyotoksisitenin oluşmasına neden olan doz 2 mg akonit, 5 mL akonit tentürü (bitkisel tıbbi şarap) ve 1 g ham akonit bitkisidir. Spesifik bir panzehir bulunmadığından, zehirlenmede birincil tedavi destekleyici yönetimdir. Taşiaritmiler için amiodaron, lidokain, flekainid ve bradikardi için atropin, pozitif inotropik ajanlar (dopamin, efedrin) kullanılarak ritim yönetimini içerir. Akonitin yarı ömrü yaklaşık 3 saat olduğundan, hemodinamiği geri kazandırmak ve sürdürmek için gerekirse ekstrakorporeal yaşam desteği ile resüsitasyon önerilir.

“Deli bal” (grayanotoksin) zehirlenmesi, çok sayıda kardiyovasküler etki gelişmesiyle ilişkilidir. “Deli bal”, genellikle Rhododendron cinsinde bulunan ve grayanotoksin içeren Ericaceae familyasındaki bitkilerden nektar alan arılar tarafından üretilir ve bu nektar daha sonra ballarına dahil edilir. Grayanotoksinler, voltaj bağımlı sodyum kanallarını açık konformasyonlarında stabilize ederek inaktivasyonu önler. Zehirlenmede belirgin hipotansiyon ve bradikardi en sık görülen belirtilerdir.[14,15] Bu iki bulgu zehirlenmeye maruz kalanların %90’ından fazlasında gelişir. Diğer sık görülen semptomlar, terleme, sersemlik ve bilinç değişikliği, senkop, diplopi, bulanık görme ve hipersalivasyondur. Zehirlenen hastalar, yeterli serum fizyolojik ile destek tedavi ve 1-2 mg intravenöz atropin ile genelde düzelme gösterirler. Bu tedaviye cevap vermeyen hastalarda bradikardi algoritması uygulanır. Çok nadir olarak pacemaker kullanımı gerektiren olgular bildirilmiştir. Hafif zehirlenmelerde 2-6 saat kardiyak monitorizasyondan sonra hasta güvenli bir şekilde taburcu edilebilir. Ciddi zehirlenmelerde önemli semptomlar ve belirtiler en geç 24 saat içinde kaybolur.

Berberin, berberis (Berberis vulgaris), Oregon üzümü (Berberis aquifolium), coptis (Coptis chinensis) ve altın mühür (Hydrastis canadensis) dahil olmak üzere birçok bitkide bulunur. Ayrıca Huang Lian (Coptis kökü) ve Huang Bai (Phellodendron chinense) dahil olmak üzere geleneksel Çin ilaçlarında da bulunur ve esas olarak ishal ve diğer gastrointestinal enfeksiyonların tedavisinde kullanılıyor. Kan şekerini düşürücü, kolestrol düşürücü ve kan basıncı düşürücü etkileri mevcuttur. hERG kodlu kardiyak I’nin bloke ederek potasyum kanallarına etki ederek etki eder. Bireysel vaka raporlarında potasyum kanallarının blokajı sonucu takviye ile ilişkili torsade de pointes olgular bildirilmiştir.

Kardiyoaktif steroidler (Kardiyak glikozid)

Kardiyoaktif steroidler, bitki ve hayvan kaynaklı bileşiklerden elde edilen  C-17 pozisyonunda doymamış bir lakton halkasına sahip bir steroid çekirdeği mevcut  kimyasal yapıya sahip maddelerdir. Kardiyoaktif steroidler, beş karbonlu doymamış bir lakton halkası içeren ve esas olarak bitki kaynaklı olan kardenolidler ve altı karbonlu bir lakton halkası içeren ve esas olarak hayvan kaynaklı olan bufadienolidler olarak alt bölümlere ayrılabilir. Kardiyoaktif steroidler eski Mısır’dan beridir kalp hastalıkları tedavisinde ve diüretik olarak kullanılmaktadır. Bugüne kadar kardiyoaktif steroid etkiye sahip 200’den fazla doğal bitki saptanmıştır. Kaynağı ne olursa olsun, klinik etkilerini esas olarak sodyum-potasyum ATATPaz’ın bloke edilmesi yoluyla gösterirler. Ortaya çıkan toksisite, artmış kardiyak otomasite, atriyoventriküler blok ile iletimin yavaşlaması ve ventriküler ektopi, ventriküler taşikardi veya fibrilasyon gibi disritmileri içerir.  Bulantı ve kusma gibi gastrointestinal semptomları ve kromatopsi gibi oküler semptomları başlıca kalp dışı belirtilerdir. Bu özellikleri daha çok dijital zehirlenmeler ile benzerlik göstermektedir.  Hatta  akut toksisitenin belirgin bir özelliği olan hiperkalemi, hasta digoksin spesifik antikor (digoksin immün Fab) ile tedavi edilmezse mortalite ile güçlü bir şekilde ilişkilidir; serum potasyum konsantrasyonları 5,0 − 5,5 mEq/L önemli risk oluştururken, 5,5 mEq/L’den yüksek konsantrasyonlar neredeyse %100 mortaliteye işaret etmektedir.

Kilo verme amaçlı takviye madde olarak kullanılan “Nuez de la India” olarak da bilinen mum ağacı meyvesinin tüketimesi sonrası kardiyoaktif steroid olmamasına rağmen zehirlenme bulguları ile benzerlik gösterdiği görülmüş. Etkilenen vakalar ve ölen bir vakada yapılan incelemeler sonrasında toksinin sarı zakkumdan (Cascabela thevetia, eski adıyla Thevetia peruviana) kaynaklandığı tespit edilmiştir. Maryland’da daha sonra görülen bir vakada, Maryland Sağlık Bakanlığı tarafından mum ağacı meyvesi yerine sarı zakkum kullanıldığı tespit edildi. Bu olayın ardından, ABD Gıda ve İlaç İdaresi tarafından bir soruşturma başlatıldı ve mum ağacı meyvesi veya “Neuz de la India” olarak pazarlanan ek takviyeler test edildi ve sarı zakkum tohumu içerdiği doğrulandı.  

Kardiyoaktif steroid zehirlenmesi raporlarının çoğu bitki kaynaklı kardenolidlerden kaynaklansa da, hayvan kaynaklı bufadienolidlerle ilişkili toksisite de bildirilmiştir. 1995 yılında, New York’ta afrodizyak olduğu iddia edilen bir maddeyi yutan hastalarda bufadienolidlerden kaynaklandığı analitik olarak doğrulanan birkaç ölüm vakası tespit edilmiştir. Bufadienolidler ayrıca geleneksel bir Çin tıbbı olan Chan Su’da da bulunur ve hayvan kaynağı olan Bufo cinsi kurbağaların zehri, yumurtaları ve diğer türevlerinin yutulmasıyla ilişkili ölümlerin olduğu bildirilmiştir.

Kardiyoaktif steroid zehirlenmesinin tanımlanması kritik öneme sahiptir, çünkü potansiyel antidot tedavisi mevcuttur. Sarı zakkum ile zehirlenen hastalarda yapılan randomize kontrollü bir çalışmada, digoksin spesifik antikorunun (digoksin immün Fab) uygulanmasının, plaseboya kıyasla disritmilerin daha hızlı çözülmesine, bradikardinin daha hızlı çözülmesine ve serum potasyum konsantrasyonunda iyileşmeye yol açtığı gösterilmiştir.

Brubacher ve ark. tarafından yapılan bir vaka serisinde, Chan Su’yu yuttuktan sonra kardiyoaktif steroid zehirlenmesi gelişen altı hastanın ikisine digoksin-spesifik antikor verilerek hayatta kaldığı, bir hastaya asistolü resüsitasyonu sırasında digoksin-spesifik antikor verilmesine rağmen öldüğü ve geri kalan üç hastaya spesifik tedavi verilmediği ve hepsinin öldüğü tespit edilmiş.  Wermuth ve ark., Bernshteyn ve ark. ve Kassop ve ark. tarafından yapılan 11 hastalık pong-pong ağacının tohumundan zehirlenen vakaların altısının öldüğü ve beşinin hayatta kaldığını bildirmişler. Hayatta kalanlardan biri hariç, tüm hastalar digoksin-spesifik antikor (digoksin immün Fab) almış. Hayatta kalan hastada EKG değişiklikleri veya hiperkalemi gelişmemiş.

Kardiyoaktif steroid zehirlenmelerinde ABC’nin kontrolü sonrasında aktif kömür verilir. Hiperkalemi saptanırsa ( insülin/dekstroz, nebülize albuterol ve/veya NAHCO3 ile tedavi edilir. Digital zehirlenmelerinde Ca glukonat kullanılmaz). Ventriküler taşiaritmiler için lidokain, bradikardilerde atropin veya pacemaker uygulanır. Hiperkalemi (K>5.5), hayatı tehdit eden veya hemodinamik anstabil disritmiler (ör. ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon, total AV blok, Mobitz tip 2 AV blok, semptomatik bradikardi vs.), hipoperfüzyon nedeniyle end-organ disfonksiyonu (ör. böbrek yetmeliği, mental durum değişikliği) ve ciddi semptomatik yaşlı hastalar Digoksin spesifik antikorları (Digifab) ile agresif tedavi edilmelidir.

Endokrin modülatörler

Endokrin sistem üzerinde etkili olan maddeler, kalp ve kardiyovasküler sistem üzerine etki ederek disritmilere neden olmaktadır. Bunun başlıca örneği, Glycyrrhiza glabra’dan elde edilen siyah meyan kökünde bulunan bir triterpen saponin olan glisirizindir. Glisirizinin hidroliz ürünü olan glisiretik asit, 11-ß-hidroksisteroid dehidrogenazın bir inhibitörüdür. Bu enzimin inhibisyonu kortizol aktivitesini artırır ve mineralokortikoid etki yoluyla hipokalemiye neden olur. Meyan kökü içeren takviyelerin, tatlıların ve geleneksel Çin ilaçlarının kullanımıyla ilişkili torsade de pointese neden olan bir çok vaka bildirimi mevcuttur.  Bu vakalarda tedavi, magnezyum ve potasyum takviyesi, lidokain infüzyonu ve kalp pili uygulaması dahil olmak üzere torsade de pointes’in yönetimine ilişkin genel prensiplere göre yapılmıştır.

Kaynaklar

• Justin C. “Cardiovascular toxicity associated with supplement use” Clinical Toxicology, 2025; 63:11, 801-809, DOI: 10.1080/15563650.2025.2550983
• Demir B, Dege G. “Turunç Özü Ekstraktı ve Vücut Ağırlığı Kaybı İlişkisi” . Sağlık Bilimlerinde Güncel Tartışmalar. Editör: Akkaya R, Akkaya B. 2022. 1. Baskı. Sf: 381-388. Bilgin Kültür Sanat Yayınları. Ankara
• Ehab AA., Abir TE., Ikhlas AK., Larry W. “Ephedra in Perspective – a Current Review”. Phytother. Res. 2003; 17: 703–712. DOI: 10.1002/ptr.1337
• Tek M.,  Çayan S. “Erektil Disfonksiyonun Medikal Tedavisinde Apomorfin, Yohimbin ve İntraüretral Tedavilerin Rolü”. Turk Urol Sem 2010; 1: 106-111.
• Mahabubul I.M.,  Ashrafur R.M.,  Obayed U.R., Biplob K.R. and etc. “Accidental poisoning with aconite overdose: A case report and resuscitative emergency management in a tertiary level hospital of Bangladesh” Clin Case Rep. 2023;11:e7845. doi:10.1002/ccr3.7845
• Gündüz A, Tatlı  Ö, Türedi  S. “Geçmişten Günümüze Deli Bal Zehirlenmesi”. Türkiye Acil T›p Dergisi – Turk J Emerg Med 2008;8(1):46-49.
• Bayram B. “Bitkilerle Zehirlenmeler”. https://acilci.net/bitkilerle-zehirlenmeler/

Metamfetamin, genellikle beyaz renkli, acı tadı olan, toz veya hap olarak kullanılan uyarıcı bir ilaçtır. Kristal metamfetamin, cam parçaları gibi parlak, mavimsi beyaz kayalar gibi görünen, limon tuzunun görünümüne benzeyen kristal şekilli bir maddedir.  Amfetamin ise  dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğunu [DEHB] ve uyku bozukluğu olan narkolepsi tedavisinde kullanılır. Bu yönden metamfetamin amfetamine benzerdir.

Metamfetamin, yüksek derecede lipofilik, santral sinir sistemi (SSS) üzerinde güçlü stimülan etkileri olan bir feniletilamin türevidir. Metamfetamin güçlü bir uyarıcıdır ve akut zehirlenme; kalp, beyin ve psikiyatrik belirtilerle hayatı tehdit edebilir. Uzun süreli kullanım ise kalıcı nörolojik ve kardiyovasküler hasar, bağımlılık ve ölüm riskini artırır. Son on yılda küresel çapta kullanım prevalansı artmış, özellikle “kristal met” formunun yaygınlaşmasıyla acil servislere başvuru ve mortalite oranlarında dramatik bir yükseliş gözlenmiştir.

İnsanlar metamfetamin nasıl kullanır?

• Sigara gibi içerek
• Yutarak (hap)
• Vaporizan aletler ile buharlaştırarak
• Su veya alkol içinde çözülmüş tozu enjekte etmek yoluyla alabilirler

Acil servislere gelen hastalarda sadece oral olarak kullanım değil, diğer kullanımlarda düşünülmelidir.

Metamfetamin etkisi “yükselme” olarak adlandırılan seviyeye çok hızlı bir şekilde ulaşır.  İnsanlar genellikle “Aşırma veya daha fazla alma” olarak adlandırılan şekilde  tekrarlanan dozlarda alma eğilimindedirler. Günde bir adet kullanan bağımlı yemeden uyumadan ilaç almaya meyilli hale gelebilir. Bu aşamada bağımlı, bir saat bile dayanamaz, her saat madde almaya devam eder. Bu durumun nedeni ilk aldığındaki yükselme hissi (Bulutlarda uçma, aşırı güven ve mutluluk) hissini elde etme arzusundan kaynaklanır. Neredeyse yemek tıkınır gibi, ardı ardına maddeyi almaya devam eder.

Metamfetamin beyni nasıl etkiler?

Metamfetamin beyindeki doğal dopamin miktarını artırır. Dopamin, vücut hareketi, motivasyon ve ödüllendirici davranışların güçlendirilmesinde rol oynayan ajandır. İlacın beynin ödül alanlarında yüksek düzeyde dopamini hızla salınım etkisi, uyuşturucu alma davranışını güçlü bir şekilde pekiştirerek kullanıcının deneyimi tekrar etme isteği uyandırır.

Fizyopatoloji ve Hücresel Toksisite

Metamfetaminin hücresel toksisitesi, monoamin salınımı, oksidatif stres, hipertermik kas hasarı kombinasyonuyla ortaya çıkar. Üç önemli etki mekanizması vardır. Bunlar;

1. Monoaminerjik Sistem ve VMAT‑2

Metamfetamin, presinaptik uçta dopamin (DA), norepinefrin (NE) ve serotonin (5‑HT) salınımını artırır ve geri alım taşıyıcılarını (DAT, NET, SERT) tersine çevirerek sinaptik aralıkta monoamin düzeyini yükseltir. Bu durum sempatomimetik fırtınaya ve nörotoksisiteye zemin hazırlar.

VMAT‑2 inhibisyonu, veziküllere DA alımını azaltır; sitoplazmik DA yükselir, bu DA’nın oto‑oksidasyonu ve MAO aracılı yıkımı artarak reaktif oksijen türleri (ROS) ve serbest radikal üretimini tetikler. Benzer mekanizmalar, monoamin metabolizmasında rol alan diğer durumlarda da oksidatif hasarla ilişkilendirilmiştir.

2. Sempatomimetik Fırtına ve Sistemik Toksisite

NE artışı; taşikardi, hipertansiyon, miyokardiyal oksijen tüketiminde artış ve yaygın vazokonstriksiyona yol açar. Bu; koroner vazospazm, iskemik kalp hastalığı, inme ve diğer iskemik komplikasyonların temel mekanizmasıdır.

Sempatik aşırı uyarılma, termoregülasyon merkezini de etkileyerek termoregülatuvar bozulmaya neden olur; benzer şekilde hipotalamik nöronların nöropeptiderjik dengesindeki değişikliklerin vazomotor belirtileri tetikleyebildiği gösterilmiştir.

3. Oksidatif Stres, Mitokondriyal Disfonksiyon ve Nörotoksisite

Yükselmiş sitoplazmik DA ve 5‑HT’nin oksidatif metabolizması, mitokondriyal geçirgenlik geçiş porunun (mPTP) açılmasını, membran potansiyelinin çökmesini ve sitokrom c salınımını tetikleyerek apoptotik/nekrotik hücre ölümüne yol açar.

ROS birikimi ve mPTP açılması, özellikle bazal ganglionlar ve striatumda dopaminerjik nöron kaybı ile ilişkilidir; benzer mekanizmalar diğer monoaminerjik bozukluklarda da nöronal sirkuit bozulması ve davranış değişiklikleriyle ilişkilendirilmiştir.

Hücresel Toksisite Mekanizmaları

Figure 1 : Metamfetaminle ilişkili başlıca hücresel toksik yollar

Kısa Vadeli Etkiler

Küçük miktarlarda metamfetamin almak bile, diğer uyarıcılarla aynı etkilerinin çoğuna neden olabilir. Şunlardır;

-Uyanıklık ve aşırı fiziksel aktivite

-İştah azalır

-Solunum sayısı artar

-Kalp hızı artar veya düzensizleşir.

-Kan basıncı artar, vücut ısısı artar.

Uzun dönem etkileri

Metamfetamin enjekte eden kişilerde, HIV, hepatit B ve C gibi bulaşıcı hastalıklara yakalanma riski fazladır. Bu hastalıklar, uyuşturucu ekipmanında kalan kan veya diğer vücut sıvıları ile temas yoluyla bulaşır. Metamfetamin kullanımı, aynı zamanda enfeksiyon riskini artıran, korunmasız seks gibi riskli davranışlara yol açan muhakeme ve karar vermeyi de değiştiren  bir maddedir. Ayrıca metamfetamin kullananlarda; bilişsel sorunlar, düşünme, anlama, öğrenme ve hatırlama ile ilgili sorunlar sık görülür.

Uzun süreli metamfetamin kullananalar da;

• Aşırı kilo kaybı
• Ciddi diş problemleri
• Deride yaralara yol açan yoğun kaşıntı
• Endişe ve anksiyete
• Beyin yapısı ve işlevindeki değişiklikler
• Bilinç bulanıklığı, konfüzyon
• Hafıza kaybı
• Uyku problemleri
• Şiddet içeren davranış
• Paranoya (başkalarına aşırı ve mantıksız güvensizlik)
• Halüsinasyonlar (olmasalar da gerçek gibi görünen duyumlar ve görüntüler)

Tüm bunlara ek olarak, sürekli metamfetamin kullanımı, beynin dopamin sisteminde, azalan koordinasyon ve bozulmuş sözlü öğrenme ile ilişkili değişikliklere neden olur. Uzun dönemde metamfetamin kullanan kişiler üzerinde yapılan çalışmalarda, beynin duygu ve bellekle ilgili alanlarını da etkilediği gösterilmiştir. Bu durum, metamfetamin kullananlarda görülen duygusal ve bilişsel sorunların çoğunu açıklayabilir.

Beyin değişikliklerinin bazıları, maddeyi bir yıl veya daha uzun süre bıraktıktan sonra geri dönebilse de, diğer değişiklikler uzun bir süre sonra bile düzelmeyebilir. Başka bir çalışma, bir zamanlar metamfetamin kullanan kişilerin ölüm riskinin arttığını göstermiştir. Parkinson hastalığının gelişmesi tetiklemektedir.

Bir kişi metamfetamin üzerinde aşırı doz alabilir mi?

Evet, kişi metamfetamini aşırı doz alabilir. Çok fazla madde kullandığında; ciddi, zararlı semptomlar veya ölümle sonuçlanan toksik reaksiyona neden olan aşırı doz alımı yaygındır. Tüm aşırı dozda uyuşturucu ölümlerinin yaklaşık yüzde 15’i metamfetamine bağlıdır.  Bu ölümlerin yüzde 50’sinin aynı zamanda bir opioid madde içerdiği gösterilmiştir. Opioidlerden ise en fazla fentanil ile kullanılmaktadır. Sonuç olarak ucuz olarak elde edilen, sentetik opioidlerin bağımlılara madde temin eden kişiler tarafından bağımlının haberi olmadan sokak metamfetaminine eklendiğini düşündürmektedir.

İşte çoğu durumda maddeye fiziksel olarak bağımlı olan kişi bilmeden aldığı maddelerin farklı kombinasyonlarından dolayı ölümle karşı karşıya geldiği başka bir trajik durum yaşayabilir.

Metamfetamin doz aşımı nasıl tedavi edilebilir?

Metamfetamin doz aşımına bağlı sıklıkla inme, kalp krizi veya diğer organ sorunlarına yol açar. Klinik tablo, doz ve kullanım süresine bağlı olarak “hafif ajitasyon”dan “multiorgan yetmezliği”ne kadar uzanır.

Bu hücresel süreçler acilde gözlenen: ajitasyon/psikoz, hipertansif kriz, aritmi, hipertermi, nöbet, inme, rabdomiyoliz ve çoklu organ yetmezliği tablolarının biyolojik temelini oluşturur. Oksidatif stres ve mitokondriyal disfonksiyonun geri dönüşsüz nöronal hasara ilerlemesi, kronik kullanıcıda kognitif bozulma ve Parkinsonizm riskini artıran kalıcı hasara zemin hazırlar.

Metamfetamin toksisitesinde tedavi: Acil serviste temel yaklaşım

1. İlk Yaklaşım ve Destek Tedavisi

ABC yaklaşımı:

Havayolu:

Şiddetli ajitasyon, bilinç değişikliği veya ciddi hipertermi varsa erken entübasyon.

Solunum: Yüksek akım O₂, solunum sayısı ve ETCO₂ takibi.

Dolaşım:

2 geniş damar yolu, EKG, kan basıncı, ritim monitörizasyonu, geniş spektrum tetkik (elektrolit, CK, böbrek fonksiyonu, troponin, laktat, kan gazı).

IV sıvı:

İzotonik kristaloid (0.9% NaCl veya Ringer laktat) ile hipovolemi, rabdomiyoliz ve böbrek hasarını önleme.

• Ajitasyon, Sempatomimetik Fırtına ve Psikoz Tedavisi

Birinci basamak: Yüksek doz titrasyonlu benzodiazepin

Midazolam IV/IM/IN veya diazepam/lorazepam IV.

Hedef: Ajitasyonun kontrolü, sempatik deşarjın ve dolayısıyla taşikardi/hipertansiyon ve hiperterminin azalması.

Yetersizse: Antipsikotik eklenebilir (haloperidol, olanzapin, droperidol; QT ve hipotansiyon takibiyle).

Fiziksel restriksiyon, yalnızca hayatı tehdit eden durumda, sedatifle kombine ve kısa süreli.

• Hipertermi ve Rabdomiyoliz Yönetimi

Giysi çıkarma, buharlaştırmalı soğutma, buz paketleri, soğuk IV sıvı.

Vakalarda 40 °C ve üzeri + kas rijiditesi varsa: Yüksek doz benzodiazepin, gerekirse nöromüsküler blokaj + entübasyon.

Parasetamol gibi antipiretikler etkisizdir.

Rabdomiyoliz:

Agresif IV sıvı; idrar çıkışı ≥1–2 mL/kg/s.

Hiperkalemi, asidoz ve AKI gelişirse nefroloji/diyaliz.

•  Kardiyovasküler Komplikasyonlar

Hipertansiyon/taşikardi:

Önce sedasyon + sıvı.

Persistan hipertansif kriz için kısa etkili titrasyonlu vazodilatörler (örn. nitroprussid, nitrogliserin ± alfa‑bloker); saf beta‑blokerlerden (özellikle seçici) kaçınma eğilimi.

Göğüs ağrısı / iskemi: Standart AKS protokolü (ASA, nitrat, heparin, kardiyoloji).

Aritmiler: ACLS algoritmaları; özellikle K⁺, Mg²⁺, asidozun düzeltilmesi.

Özet Tablo: Acilde Ana Tedavi Hedefleri

Figure 1 Metamfetamin toksisitesinde başlıca tedavi hedefleri

• Nörolojik Komplikasyonlar

Nöbet: Benzodiazepin ilk basamak; devamında levetirasetam/fenitoin.

İnme şüphesi: Hızlı görüntüleme (BT ± BT anjiyo), nöroloji; reperfüzyon kararları standart inme protokollerine göre.

• Yatış, İzlem ve Uzun Dönem

Orta/ağır toksisite bulguları varsa (hipertermi, rabdomiyoliz, AKI, EKG değişikliği, nöbet, inme, ciddi psikoz) yatış.

Stabil, hafif olgular psikiyatri/madde bağımlılığı birimlerine yönlendirilerek taburcu edilebilir.

SONUÇ

Metamfetamin (METH) zehirlenmesi, multisistemik tutulum gösteren ve acil tıp pratiğinde yönetimi zorlayıcı olan dinamik bir toksikolojik acildir. Yapılan güncel retrospektif çalışmalar, kanda metamfetamin saptanan vakalarda mortalitenin sıklıkla kardiyovasküler kollaps, yaygın visseral konjesyon ve kardiyak hipertrofi ile korele olduğunu ortaya koymaktadır. Klinik spektrumda, “plugging” olarak bilinen istemli rektal uygulama, yüksek mukozal vaskülarite ve emilim hızı nedeniyle intravenöz kullanımı taklit eden ani ve şiddetli sistemik toksisite tablolarına yol açabilmektedir. Ayrıca, karaciğer fonksiyonları normal seyretmesine ve hiperamonyemi görülmemesine rağmen gelişen METH ilişkili akut ensefalopati vakaları, ilacın kan-beyin bariyeri üzerindeki doğrudan nörotoksik etkisini ve tanısal süreçteki zorlukları kanıtlamaktadır. Klinik şüphenin düşük olduğu atipik semptomlu başvurularda dahi laboratuvar doğrulamasının yapılması, tanının netleştirilmesi ve uygun resüsitasyon stratejilerinin belirlenmesi açısından hayati bir araçtır.

Literatürdeki ekstrem vakalar ve polidrog kullanımı incelendiğinde, metamfetaminin alkol veya diğer uyarıcı maddelerle kombinasyonu, otopsi serilerinde saptanan mortalite oranlarını ve adli toksikolojik bulguların karmaşıklığını artırmaktadır. Özellikle kullanıcılar arasında, opioid ilişkili doz aşımı risklerini yönetmek amacıyla metamfetaminin bir “strateji” olarak kullanılması (örn. aşırı sedasyonu baskılamak için METH kullanımı), paradoksal olarak polidrog toksisitesini ve fatal seyreden kardiyorespiratuar olayları tetikleyebilmektedir. Paket sızıntısı kaynaklı “body stuffer” fenomeninde aniden gelişen dirençli status epileptikus ve 41°C üzerindeki malign hipertermi tabloları ise en yüksek mortalite riskini taşımaktadır. Bu bağlamda bildirilen vakalar, polisten kaçarken yutulan paketlerin gastrointestinal sistemde rüptüre olması sonucu gelişen masif intoksikasyonların, adli tıp ve acil tıp disiplinleri için en ölümcül senaryolardan biri olduğunu vurgulamaktadır. Bu durumlarda benzodiazepinlere ek olarak acil nöromüsküler blokaj, entübasyon ve agresif soğutma protokolleri zorunludur.

Klinik tabloyu ağırlaştıran diğer spektrumlar arasında; koroner risk faktörü olmayan gençlerde gelişen akut miyokard enfarktüsleri, bazal ganglion yerleşimli intraserebral hemorajiler ve gebelerde kontrolsüz vazokonstrüksiyona bağlı gelişen ablasyo plasenta yer almaktadır. Kronik maruziyette ise ejeksiyon fraksiyonunun %20’lere kadar gerilediği “Meth-heart” kardiyomiyopatisi, rabdomiyolize sekonder akut tübüler nekroz ve dopaminerjik nöron hasarı sonucu gelişen kalıcı parkinsonizm benzeri tablolar, bu zehirlenmenin kalıcı morbidite yükünü oluşturmaktadır.

‘’Metamfetaminin bağımlılık yapıcı etkisi oldukça yüksektir.’’

Metamfetamin almayan bağımlı; endişeli, tükenmiş bir görünüm, ağır depresyon, psikoz, yoğun uyuşturucu isteği olarak kendini gösterir.

Metamfetamin bağımlılığı nasıl tedavi edilir?

Metamfetamin bağımlılığını tedavi etmek için onaylanmış herhangi bir ilaç bulunmamaktadır. İyi haber şu ki, metamfetamin kötüye kullanımı önlenebilir ve ilaca bağımlılık davranışsal terapilerle tedavi edilebilir. Şimdiye kadar metamfetamin bağımlılığı için en etkili tedaviler, davranışsal terapilerdir.

Hastaların ilaç kullanımını tetikleyebilecek durumları tanımasına, bunlardan kaçınmasına ve bunlarla baş etmesine yardımcı olan bilişsel-davranışçı terapiler en etkili yöntemlerdir. Hastaları ilaçsız kalmaya teşvik etmek için ödüller kullanan motivasyonel teşvik terapileri başarılıdır.

İnsanlar, uzun süreli metamfetamin kullanımdan kaynaklanan çok sayıda tıbbi ve kişisel sorunu ele alan etkili tedavilere hazır ve istekli ise bağımlılıktan kurtulabilir. 

KAYNAKLAR

1. Naoi, M., Wu, Y., Maruyama, W., & Shamoto‐Nagai, M. (2025). Phytochemicals Modulate Biosynthesis and Function of Serotonin, Dopamine, and Norepinephrine for Treatment of Monoamine Neurotransmission-Related Psychiatric Diseases. International Journal of Molecular Sciences, 26. https://doi.org/10.3390/ijms26072916.
2. Paulus, M., & Stewart, J. (2020). Neurobiology, Clinical Presentation, and Treatment of Methamphetamine Use Disorder: A Review.. JAMA psychiatry. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2020.0246.
3. Tobolski, J., Sawyer, D., Song, S., & Afari, M. (2022). Cardiovascular disease associated with methamphetamine use: a review. Heart Failure Reviews, 27, 2059 – 2065. https://doi.org/10.1007/s10741-022-10261-7.
4. Karakukcu, C., Ciraci, M. Z., Kocer, D., Zararsiz, G. E., Reyhancan, M., & Altintop, I. (2018). Regional drug abuse prevalence depending on laboratory based urine illicit drug screening results/Laboratuvar verilerine dayali idrarda yasa disi madde analiz sonuclarina gore bolgesel madde kullanim yayginliginin belirlenmesi. Anadolu Psikiyatri Dergisi, 19(2), 169-177.
5. Nalçacı, S., Oruç, M., Şamdancı, E., & Güven, S. (2025). Otopsisi Yapılan ve Kanda Alkol, Uyutucu Uyuşturucu ve Uyarıcı Madde Tespit Edilen Vakaların Retrospektif Olarak İncelenmesi. Adli Tıp Dergisi, 39(2), 147-158.
6. Ferrer, C. R., Muñiz, I. G., Guerrero, M. Á., Ferrando, J. P., Estean, M. Á. L., León, G. T., … & Martín, B. B. (2020). Amphetamine and methamphetamine poisonings attended in hospital emergency departments: clinical features and the usefulness of laboratory confirmation. Emergencias, 32, 26-32.
7. Farag A, Nordt SP, Perese J. Methamphetamine Poisoning After “Plugging” Intentional Recreational Rectal Use. J Emerg Med. 2024 May;66(5):e597-e600. doi: 10.1016/j.jemermed.2024.01.004. Epub 2024 Jan 8. PMID: 38556372.
8. Rabbany JM, Fitzgerald K, Bowman J, Dong F, Neeki MM. Methamphetamine-induced encephalopathy in the absence of hyperammonemia. BMC Psychiatry. 2023 Apr 20;23(1):276. doi: 10.1186/s12888-023-04764-2. PMID: 37081388; PMCID: PMC10120267.

Giriş

Acil serviste bilinç değişikliği ile başvuran hastalar, klinisyenin en sık ve aynı zamanda en zorlandığı hasta gruplarından birini oluşturur. Özellikle ani gelişen koma, dalgalı bilinç düzeyi ve eşlik eden ajitasyon tablolarında ayırıcı tanı geniştir ve zaman baskısı altında doğru klinik karar verilmesi hayati önem taşır. Bu bağlamda gama-hidroksibütirat (GHB) zehirlenmesi, son yıllarda eğlence amaçlı madde kullanımının artışıyla birlikte acil servislerde giderek daha sık karşılaşılan bir klinik tablo haline gelmiştir.

GHB, santral sinir sistemi üzerinde güçlü depresan etkileri olan, dar terapötik aralığa sahip bir maddedir. Klinik etkileri, hafif sedasyondan derin komaya kadar geniş bir spektrumda seyredebilir ve bilinç düzeyi sıklıkla kısa süreler içinde dalgalanma gösterebilir. Bu özellikleri nedeniyle GHB zehirlenmesi, hem etanol intoksikasyonu hem de diğer santral sinir sistemi depresanlarıyla karışabilen, tanısı güç bir klinik durumdur. Ayrıca GHB’nin kısa yarı ömrü ve hızlı metabolizması, laboratuvar doğrulamasını klinik pratikte daha da zorlaştırmaktadır.

Bu çalışmanın temel çıkış noktası, “Klinik olarak GHB zehirlenmesi düşündüğümüz hastaların gerçekten kaçı GHB almış?” sorusudur. Klinik tanının doğruluğunu, kan örneklerinde yapılan toksikolojik analizlerle karşılaştırarak değerlendiren bu çalışma, acil servis pratiği açısından son derece öğretici veriler sunmaktadır.

Çalışmanın Amacı ve Klinik Önemi

Bu prospektif gözlemsel çalışmanın temel amacı, GHB zehirlenmesi ön tanısıyla hastaneye yatırılan hastalarda klinik tanının doğruluğunu laboratuvar bulguları ile karşılaştırmaktır. İkincil olarak ise, bu hastaların gerçekten hastane ve yoğun bakım tedavisine ihtiyaç duyup duymadığını değerlendirmek hedeflenmiştir.

Bu soru, özellikle acil servis triyajı açısından kritik öneme sahiptir. Çünkü GHB zehirlenmesi düşünülen hastalar genellikle: yoğun bakım yatışı, entübasyon, yakın monitörizasyon gibi ileri düzey kaynaklar gerektirebilecek şekilde yönetilmektedir. Ancak klinik tanı hatalıysa, hem hasta hem de sağlık sistemi açısından gereksiz müdahaleler söz konusu olabilir.

Yöntemsel Yaklaşım (Kısa İnceleme)

Çalışma Norveç’in Oslo kentinde, iki büyük hastanede yürütülmüş prospektif gözlemsel bir çalışmadır.
≥16 yaş olup, klinik olarak GHB zehirlenmesi tanısı alan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Klinik tanı; hastayı değerlendiren hekimin klinik bulgulara, hasta veya yakınlarının beyanına, ambulans ekibinin gözlemlerine ve olay yerinden elde edilen bilgilere dayanarak konulmuştur.

Tüm hastalardan başvuru sırasında kan örnekleri alınmış ve yüksek duyarlılığa sahip sıvı kromatografisi–tandem kütle spektrometrisi yöntemiyle GHB ve diğer maddeler analiz edilmiştir.

Klinik kararın, laboratuvar sonucu bilinmeden verilmesi buradaki en önemli noktalardan biridir. Bu durum çalışmayı gerçek yaşam pratiğine oldukça yakın kılmaktadır.

Hasta Profili ve Klinik Bulgular

Çalışmaya toplam 87 hasta dahil edilmiştir (Tablo 1). Hastaların:

• Ortanca yaşı 35 yıl civarındadır,
• Yaklaşık %59’u erkektir.

Bu demografik yapı, eğlence amaçlı madde kullanımına bağlı zehirlenmelerin tipik hasta profilini yansıtmaktadır.

Hastaların başvuru anındaki Glasgow Koma Skoru (GKS) dikkat çekici derecede düşüktür:

• Tüm hastalar için ortanca GKS: 6
• GHB pozitif hastaların yarısından fazlası, GKS 3 ile başvurmuştur.

Bu bulgu, GHB’nin ciddi santral sinir sistemi depresyonu yapabildiğini ve klinik olarak dramatik tablolarla karşımıza çıkabildiğini göstermektedir.

Tablo 1: Klinik olarak gama-hidroksibütirat (GHB) zehirlenmesi tanısı alan, gama-hidroksibütirat açısından pozitif veya negatif saptanan hastalarda demografik veriler, klinik bulgular, uygulanan tedaviler ve tespit edilen diğer ilaçlar.

Klinik Tanı ile Laboratuvar Doğrulamasının Karşılaştırılması

Çalışmanın en çarpıcı bulgusu şudur: klinik olarak GHB zehirlenmesi düşünülen hastaların yalnızca %69’unda kan örneğinde GHB saptanmıştır.

Bu durum, acil serviste GHB zehirlenmesinin klinik olarak aşırı tanı konulan bir tablo olabileceğini düşündürmektedir. Öte yandan, gamma-hidroksibütiratın kanda kısa eliminasyon yarı ömrüne sahip olması nedeniyle bazı gerçek vakaların saptanamamış olması da mümkündür. Bu durum, klinik tanının özgüllüğünün olduğundan düşük hesaplanmasına yol açmış olabilir.

Bununla birlikte GHB pozitif hastalarda:

• GKS daha düşüktür,
• GHB düzeyi ile GKS arasında ters korelasyon vardır (şekil 1),
• Yüksek GHB düzeyleri, daha derin koma ile ilişkilidir.

Bu bulgular, gerçek GHB zehirlenmesinde klinik tablonun daha ağır seyrettiğini desteklemektedir.

Şekil 1: Serum gama-hidroksibütirat konsantrasyonları ile Glasgow Koma Skoru arasındaki ilişki (rs = −0,45; P < 0,001).

Eş Zamanlı Madde Kullanımı: Tanıyı Bulandıran Ana Faktör

Çalışmada hastaların %87.3’ünde birden fazla madde saptanmıştır. GHB pozitif hastaların ise %96.7’sinde ek maddeler mevcuttur (Tablo 2).

En sık saptanan maddeler:

• Amfetaminler,
• Benzodiazepinler,
• Kokain,
• Etanol.

Özellikle benzodiazepin ve etanol, GHB negatif hastalarda daha sık görülmüştür. Bu durum, klinik olarak GHB’yi taklit eden tabloların önemli bir kısmının aslında diğer santral sinir sistemi depresanlarına bağlı olabileceğini düşündürmektedir.

Klinik pratikte sık karşılaştığımız şu durumu teyit eder niteliktedir:

“Koma + dalgalı bilinç + madde öyküsü = otomatik GHB tanısı”

Bu refleksin her zaman doğru olmayabileceği bu çalışmayla net biçimde ortaya konmuştur.

Tablo 2: Gama-hidroksibütirat zehirlenmesitanısı konulan hastalarda tespit edilen ilaçlar (n = 87).

Yoğun Bakım ve Hastane Yatışı Gereksinimi

GHB pozitif hastaların yaklaşık yarısı yoğun bakım ünitesine yatırılmıştır.
Ancak daha önemlisi şudur:

GHB pozitif hastaların %83.9’u, retrospektif kriterlere göre gerçekten hastane tedavisine ihtiyaç duymaktadır (Tablo 3).

Bu bulgu, klinik tanı her zaman doğru olmasa bile, triyaj kararlarının genel olarak güvenli olduğunu göstermektedir. Yani klinisyenler, yanlış tanı koymuş olsalar bile, yüksek riskli hastaları genellikle doğru şekilde üst basamak bakıma yönlendirmiştir.

Bu durum, acil servis ve ambulans triyaj sistemlerinin hassas ama güvenli çalıştığını düşündürmektedir.

Tablo 3: Klinik olarak gama-hidroksibütirat zehirlenmesi tanısı konulan, hastanede tedavi gereksinimi olan veya olmayan hastaların demografik özellikleri, klinik gözlemleri, tedavileri ve tespit edilen diğer ilaçlar.

Çalışmanın Güçlü Yönleri ve Sınırlılıkları

Güçlü yönler:

• Prospektif tasarım,
• Gerçek yaşam pratiğine uygun klinik karar süreci,
• Gelişmiş toksikolojik analiz yöntemleri.

Sınırlılıklar:

• Klinik tanı, hekimler arasında değişkenlik gösterebilir,
• GHB’nin kısa yarı ömrü nedeniyle bazı gerçek vakalar laboratuvarda negatif çıkmış olabilir,
• Klinik olarak GHB düşünülmeyen ancak gerçekte GHB alan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir (yalancı negatifler).

Sonuç ve Klinik Mesajlar

Bu çalışma bize birkaç net mesaj vermektedir:

1. Klinik olarak düşünülen her GHB zehirlenmesi gerçekten GHB değildir.
2. Polisubstans kullanımı, klinik tabloyu ciddi şekilde maskelemekte ve tanıyı zorlaştırmaktadır.
3. Derin koma ve düşük GKS, gerçek GHB zehirlenmesi ile daha güçlü ilişkilidir.
4. Klinik tanı mükemmel olmasa da, triyaj ve hastane yatışı kararları genellikle güvenlidir.
5. Gelecekte, GHB zehirlenmesi için daha spesifik klinik kriterlere ihtiyaç vardır.

Kaynak

1. Didrik Skjelland, Benedicte M. Jørgenrud, Karsten Gundersen, Mari Asphjell Bjørnaas, Mette Brekke, Vivian M. Dalaker, Håvard Furuhaugen & Odd Martin Vallersnes (2025) Gamma-hydroxybutyrate poisoning: clinical diagnosis versus laboratory findings, Clinical Toxicology, 63:4, 253-260, DOI: 10.1080/15563650.2025.2463700

Giriş

   Ketamin, 1960’lı yıllarda fensiklidin türevi bir disosiyatif anestezik olarak geliştirilmiş, özellikle kısa etkili ve kardiyovasküler olarak stabil bir ajan olması nedeniyle acil servislerde, pediatrik girişimlerde ve travma hastalarında analjezik-sedatif amaçla kullanılmaya başlanmıştır. Günümüzde ketamin; anestezi, akut ve kronik ağrı yönetimi, refrakter status epileptikus ve dirençli depresyon tedavisinde tıbbi kullanım alanı bulan değerli bir ilaçtır. Ancak son yıllarda ketaminin disosiyatif, halüsinojenik ve öforik etkileri nedeniyle eğlence amaçlı disosiyatif ajan olarak kötüye kullanımı giderek artmıştır. Ayrıca, kimyasal yapısı ketamine benzeyen çok sayıda sentetik türev (ör. 3-MeO-PCP, MXE, O-PCE) yasa dışı çevrim içi platformlarda “research chemical” veya “legal high” adı altında satışa sunulmaktadır. Bu bileşiklerin farmakolojik etkileri ketaminden daha güçlü ve uzun süreli olup, toksikolojik profilleri öngörülemezdir.^1,2,3

   Klinisyenler açısından ketamin ve sentetik türevlerinin kötüye kullanımına bağlı acil başvuruların tanınması, yönetimi ve uzun dönem etkilerinin fark edilmesi, erken müdahale ve önleme stratejilerinin geliştirilmesi açısından önem taşımaktadır.

Epidemiyoloji

   Ketaminin kötüye kullanımı, 2000’li yılların başından itibaren küresel ölçekte artış göstermiş ve özellikle genç erişkin popülasyonda eğlence amaçlı kullanılan disosiyatif ajanlar arasında önemli bir yer edinmiştir. Kötüye kullanımda ketamin, genellikle “Special K”, “Kit Kat”, “Super Acid”, “Yeşil” gibi sokak isimleriyle anılır. Avrupa Uyuşturucu ve Uyuşturucu Bağımlılığı İzleme Merkezi (EMCDDA) verilerine göre ketamin, son beş yılda en hızlı artış gösteren yeni psikoaktif maddelerden biridir. EMCDDA’nın 2024 Avrupa Uyuşturucu Raporu’na göre, 15–34 yaş arası bireylerde “son bir yıl içinde ketamin kullanımı oranı” %0,8 ile %3,2 arasında değişmektedir. İngiltere, Hollanda ve Belçika’da bu oran en yüksek düzeydedir.^4,5

   Türkiye’de ketamin kullanımı uzun süre sınırlı kalmış olsa da, son yıllarda yasa dışı çevrim içi ticaretin artışıyla “research chemical” adı altında satılan sentetik türevlerin (ör. MXE, 3-MeO-PCP, O-PCE) kullanımında belirgin artış gözlenmektedir. Emniyet Genel Müdürlüğü Narkotik Suçlarla Mücadele Daire Başkanlığı’nın 2023 raporu, ketaminin en sık ele geçirilen ilk 10 psikoaktif madde arasında yer aldığını bildirmiştir.⁵ Ülkemizdeki kullanıcı profili çoğunlukla 18–35 yaş arası genç erişkin erkeklerden oluşmakta, kullanım biçimi ise en sık intranazal (snorting) yol olarak bildirilmektedir. Bu olgularda çoğu zaman çoklu madde kullanımı (özellikle amfetamin, ekstazi, benzodiazepin) eşlik etmektedir.

   Sonuç olarak, ketamin ve sentetik türevlerinin kötüye kullanımı hem küresel hem de ulusal ölçekte yükselen bir eğilim göstermekte; özellikle genç erişkin popülasyon, acil servislerde bu toksidromun başlıca hedef grubunu oluşturmaktadır.

Farmakoloji ve Sentetik Türevler

   Ketamin, N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonisti olarak glutamat aracılı eksitatör sinaptik iletimi inhibe eder. Bu mekanizma, hastada çevresel farkındalığın bozulduğu “disosiyatif” bir durum gelişmesine neden olur. Bu etki terapötik dozlarda analjezi ve anestezi sağlar; ancak kötüye kullanımda “bedenden ayrılma” deneyimine ve halüsinasyonlara yol açar.^1,6 Ketamin aynı zamanda dopamin, serotonin ve opioid sistemleriyle de etkileşir. Bu nörotransmitter sistemlerinin eş zamanlı etkilenmesi, kullanıcıda öfori, enerji artışı, halüsinasyon ve duygusal kopukluk gibi psikotropik etkilerin ortaya çıkmasına neden olur.  Özellikle dopamin salınımındaki artış, ketaminin bağımlılık potansiyelinin temel mekanizması olarak kabul edilir.⁶

   Son yıllarda yasa dışı laboratuvarlarda ketaminin kimyasal iskeletinde küçük değişiklikler yapılarak çok sayıda sentetik dissosiyatif analog üretilmiştir. Bu bileşikler genellikle çevrim içi ortamlarda “research chemical” veya “legal high” adıyla satılmaktadır. Bu bileşikler yüksek NMDA reseptör afiniteleri nedeniyle klasik ketaminden çok daha güçlü psikotropik etkilere sahiptir. Özellikle 3-MeO-PCP ve O-PCE gibi ajanlar, uzun süren deliryum, psikotik ataklar ve ağır ajitasyona neden olur. Ayrıca dopaminerjik etkileri nedeniyle bağımlılık riskleri de belirgindir.^2,3

Klinik Özellikler

   Ketamin ve sentetik türevlerinin toksik etkileri, doza, alım yoluna, eş zamanlı madde kullanımına ve bireysel duyarlılıklara bağlı olarak geniş bir klinik spektrumda değişebilir. Kötüye kullanım genellikle nazal (snorting) veya oral yolla gerçekleşir; intravenöz kullanım daha azdır. İntranazal uygulamada pik plazma düzeyine 5–15 dakika içinde ulaşılır ve etkiler 30–60 dakika sürer. Sentetik bileşiklerin etki süresi daha uzundur. Klinik tablo genellikle akut disosiyatif sendrom, ajitasyon / deliryum ve otonomik aktivasyon ile karakterizedir. Uzun süreli kullanımda ise klinik daha ciddi ve geri dönüşümsüz komplikasyonlarla ilişkilendirilmiştir.

1. Akut Toksisite Bulguları

Ketaminin akut toksisitesi, genellikle yüksek doz alımı veya diğer santral sinir sistemi depresanlarıyla birlikte kullanım sonrasında ortaya çıkar.

• MSS etkileri: öfori, halüsinasyon, depersonalizasyon, disosiyatif “out-of-body” deneyimler, ajitasyon, saldırganlık, anksiyete, konfüzyon, yönelim bozukluğu ve geçici amnezi görülebilir. Muayene esnasında nistagmus (özellikle vertikal), ataksi, dizartri, kas rijiditesi, distoni ve nadiren tremor saptanabilir.^7,8,9,10
• Kardiyovasküler sistem etkileri: Sempatik aktivasyon sonucu taşikardi ve hipertansiyon en sık gözlenen bulgulardır. Yüksek dozda ise kardiyak depresyon ve hipotansiyon gelişebilir.^8,9,10
• Solunum sistemi etkileri: Ketamin tek başına genellikle solunum depresyonuna yol açmaz; ancak alkol, opioid veya benzodiazepinlerle birlikte alındığında hipoventilasyon görülebilir.¹¹
• Gastrointestinal sistem etkileri: Bulantı, kusma, hipersalivasyon ve karın ağrısı sık gözlenir .⁹
• Rabdomiyoliz: Ajitasyon, kas hiperaktivitesi veya uzun süreli immobilizasyon sonucu CK ve miyoglobin düzeylerinde artış olabilir.^10,11,12
• Serotonin Sendromu: Ketaminin serotonin reseptörleriyle etkileşimi sebebiyle, özellikle eş zamanlı olarak başka serotoninerjik ajanlar kullanan hastalarda serotonin sendromu (SS) vakaları bildirilmiştir. SS, genellikle huzursuzluk, taşikardi ve titreme gibi artmış otonomik aktiviteyi gösteren bir dizi semptomla ve klonus ve hipertermi gibi belirgin özelliklerle kendini gösterir. ¹³

2. Kronik Toksisite Bulguları

Kronik ketamin kullanımı uzun dönemde hem nörolojik hem de organ düzeyinde kalıcı hasarlara yol açabilir.

• Üriner sistem etkileri: Uzun süreli ketamin veya türev kullanımı, karakteristik olarak “ketamin kaynaklı ülseratif sistit” ile ilişkilidir. Semptomlar arasında dizüri, sıkışma hissi, hematüri, sık idrara çıkma ve suprapubik ağrı yer alır. Kronik kullanıcıların yaklaşık %25–30’unda alt üriner sistem semptomları görülmektedir. Ketamin metabolitlerinin mesane mukozasını doğrudan bozduğu ve mikrovasküler hasara yol açarak kronik inflamasyon ve fibrozise neden olduğu düşünülmektedir.^13,14,15
• Hepatobiliyer sistem etkileri: Ketamin, safra kanalı düz kas hücrelerindeki N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerini uyararak kronik inflamasyon ve fibrozise yol açabilir. Uzun süreli kullanım sonucu intrahepatik ve ekstrahepatik safra yollarında darlıklar ve kolanjit tablosu görülebilmektedir.¹⁶
• Nörolojik sistem etkileri: Kronik kullanım sonrası bilişsel yavaşlama, dikkat eksikliği ve kalıcı dissosiyatif semptomlar bildirilmektedir.¹⁷

   Sentetik türevler (özellikle 3-MeO-PCP, O-PCE, MXE) klasik ketamine göre daha uzun etki sürelerine ve ağır psikotik ataklara yol açabilir. Etkileri 8–12 saat, bazı vakalarda 24 saate kadar sürebilir. Kardiyak etkiler belirgindir; taşiaritmi, QT uzaması ve hipertansif krizler görülebilir.¹⁸ Bu ajanlar çoğu rutin idrar toksikoloji panelinde saptanamaz, bu nedenle klinik tanı öykü ve fizik muayene bulgularına dayanır.¹⁹

Tedavi ve Yönetim

   Ketamin ve sentetik türevlerine bağlı akut toksisite olgularında kullanılan spesifik bir antidot yoktur, tedavi temel olarak destekleyici yaklaşımlara dayanır. Acil serviste yönetim, hava yolu güvenliği, ajitasyon kontrolü, sıvı-elektrolit dengesi ve komplikasyonların önlenmesi esasına göre planlanmalıdır.^20,21,22

1. İlk Değerlendirme

• ABC yaklaşımı: Hastalar genellikle ajite, dezoryante veya halüsinasyonlar içindedir. Öncelikli hedef hava yolunun güvenceye alınmasıdır. İzole ketamin intoksikasyonunda solunum depresyonu nadirdir, ancak alkol veya opioid kombinasyonlarında oksijen desteği ve gerekirse pozitif basınçlı ventilasyon veya entübasyon gerekebilir.

• Vital bulgular: Taşikardi, hipertansiyon ve taşipne sık görülür. Hipotansiyon nadirdir ancak karma intoksikasyonlarda (alkol, benzodiazepin, opioid) gelişebilir.
• Glukoz ve EKG: Hipoglisemi dışlanmalı, aritmi varlığı ve QT uzaması açısından EKG değerlendirmesi yapılmalıdır .
• Laboratuvar: kan gazı, elektrolitler, üre-kreatinin, kardiyak enzimler, CK, AST/ALT, idrarda miyoglobin düzeyi ve gerekirse toksikolojik tarama yapılmalıdır.
• Ketamin, özellikle büyük miktarlarda veya diğer ilaçlarla birlikte oral yoldan kullanılmışsa, gastrointestinal dekontaminasyon için aktif kömür kullanılabilir. Alım sonrası ilk 1 saat için başvuran hastalarda 1g/kg den uygulanabilir.²³

2. Destek Tedavisi

 2.1. Ajitasyon ve Deliryum Yönetimi

• Benzodiazepinler (ilk tercih): Midazolam 2–5 mg IV veya Diazepam 5–10 mg IV uygulanabilir. Benzodiazepinler ajitasyon, kas aktivitesi ve sempatik hiperaktiviteyi azaltır.
• Antipsikotikler: Aşırı ajitasyon durumlarında düşük doz haloperidol (2–5 mg IV/IM) veya olanzapin (5–10 mg PO/IM) kullanılabilir, ancak QT uzaması açısından dikkatli olunmalıdır.^24,25
• Hastalara mutlaka gerekmedikçe fiziksel kısıtlama uygulanmamalıdır, kas hasarı ve randomiyoliz riskini arttırabilir.

 2.2. Kardiyovasküler  Sistem Yönetimi

• Ketamin, sempatik sinir sistemini uyararak katekolamin salınımına ve sonuç olarak taşikardi ve hipertansiyona yol açar. Semptomlar genellikler kendini sınırlayıcıdır ve çoğunlukla sedasyon sonrası kendiliğinden düzelir. Şiddetli ve semptomatik olgularda kardiyoselektif β₁-bloker ajanlar (esmolol ve metoprolol) ve/veya nitroprussid veya nitrogliserin infüzyonu kullanılabilir. Dengelenmemiş alfa reseptör uyarısı mekanizmasıylavazokonstriksiyonu şiddetlendirebileceğinden nonselektif beta blokerler kullanılmamalıdır. Refrakter/şiddetli α-aracılı vazokonstriksiyon şüphesinde (dirençli hipertansiyon/soğuk ekstremiteler) fentolamin 1–5 mg IV olarak kullanılabilir.^26,27
• Yüksek dozlarda kullanım miyokardiyal oksijen tüketimi artmasına, bu da predispozan faktörlere sahip hastalarda iskemi veya aritmiye yol açabilir. Hastalar mutlaka monitörize takip edilmelidir.
• Kronik kullanıcılarda β-reseptör duyarlılığı azalır; uzun süreli kullanımlarda sempatik rezervin tükenmesiyle hipotansiyon görülebilir.²⁴
• Sentetik türevlerde (3-MeO-PCP, O-PCE) NMDA blokajına ek olarak dopaminerjik taşkınlık nedeniyle hipertansif kriz ve QT uzaması bildirilmiştir.²⁷

 2.3. Sıvı ve Elektrolit Yönetimi

   Hipertermi, rabdomiyoliz veya dehidratasyon varlığında izotonik kristaloidlerle yeterli hidrasyon sağlanmalıdır (idrar çıkışı ≥1 mL/kg/s hedeflenir).²⁴ Rabdomiyoliz gelişen hastalar agresif sıvı tedavisine ilave olarak idrar alkalizasyonu ve diüretik tedavi açısından değerlendirilmelidir. Elektrolit düzeyleri takip edilmelidir.

3. Kronik Komplikasyonların Yönetimi

   Kronik ketamin veya türev kullanımı sonrası gelişen ketamin sistitinde erken dönemde ketaminin tamamen kesilmesi en etkili yaklaşımdır. Analjezik tedavi (parasetamol, NSAID) verilebilir. Semptomatik rahatlama için antimuskarinik ajanlar (ör. oksibutinin) kullanılabilir. Şiddetli olgularda intravezikal hiyalüronik asit veya kortikosteroid enjeksiyonları uygulanabilir. İleri evrelerde mesane kapasitesi azalmışsa cerrahi rekonstrüksiyon (augmentasyon sistoplasti) gerekebilir.^28,29

   Uzun süreli kullanımda kolestatik hepatit veya kolanjiyopati gelişebilir.Ketaminin tamamen kesilmesi genellikle karaciğer fonksiyon testlerinde düzelme sağlar.Kalıcı striktür varsa ERCP ile stentleme veya cerrahi düzeltme gerekebilir.¹⁶

İzlem ve Taburculuk Kriterleri

• Hafif vakalarda vital stabilite ve mental durumun normale dönmesi sonrası 6–8 saat gözlem yeterlidir.
• Sentetik türev (ör. 3-MeO-PCP, O-PCE) şüphesi varsa etkiler 24 saate kadar devam edebileceği için daha uzun izlem gerekir.
• Alkol, amfetamin, kokain, benzodiazepin veya opioid eş kullanımı mevcutsa uzamış toksisite ve solunum depresyonu riski nedeniyle izlem süresi 24 saate kadar uzatılmalıdır.^30,31

Sonuç

   Ketamin ve sentetik türevlerinin kötüye kullanımı, özellikle genç erişkin popülasyonda giderek artan bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. Klinik spektrum, hafif disosiyatif semptomlardan ağır ajitasyon, deliryum, rabdomiyoliz ve çoklu organ disfonksiyonuna kadar uzanır. Kronik kullanımda görülen ketamin sistiti ve hepatobiliyer toksisite, bu ajanların uzun dönem zararlı etkilerinin en tipik örnekleridir.

   Spesifik bir antidotu bulunmayan ketamin intoksikasyonunda tedavi, erken tanı, semptomatik destek ve komplikasyonların önlenmesi üzerine odaklanmalıdır. Akut olgularda benzodiazepinlerle ajitasyon kontrolü, sıvı desteği ve hava yolu güvenliği temel yaklaşımlardır. Sentetik türevlerde (örneğin 3-MeO-PCP, O-PCE, MXE) uzun etki süresi ve laboratuvarda saptanamama gibi özellikler nedeniyle klinik şüphe büyük önem taşır.

   Ketaminin tıbbi kullanımındaki faydaları ile kötüye kullanım riskleri arasındaki dengeyi korumak, hem sağlık çalışanlarının farkındalığını artırmak hem de erken müdahaleyi mümkün kılmak açısından kritik öneme sahiptir.

KAYNAKLAR

1. Domino EF, Chodoff P, Corssen G. Pharmacologic effects of CI-581, a new dissociative anesthetic, in man. Clin Pharmacol Ther. 1965;6(3):279–291.

2. Morgan CJ, Curran HV. Ketamine use: a review. Addiction. 2012;107(1):27–38.

3. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA). Methoxetamine: Technical Report. Lisbon: EMCDDA; 2022.

4. EMCDDA. European Drug Report 2024: Trends and Developments. Luxembourg: Publications Office of the European Union; 2024.

5. T.C. İçişleri Bakanlığı Emniyet Genel Müdürlüğü, Narkotik Suçlarla Mücadele Daire Başkanlığı. Türkiye Uyuşturucu Raporu 2023. Ankara; 2023.

6.  Orhurhu VJ, Vashisht R, Claus LE, Cohen SP. Ketamine Toxicity. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan–.

7. Brennan E. The Paradox of Ketamine and the Clinical Manifestations of Acute and Chronic Toxicity. EMRA Resident. 2022 [cited 2025 Oct 14].

8. Medscape. PCP and Ketamine Toxicity: Treatment & Management. Updated 2024.

9.  Dundee JW, Wyant GM. Ketamine: Its Pharmacology and Therapeutic Uses. London: Butterworths; 1970.

10. Chan WM, Mak TW, Wong OF, et al. Ketamine overdose: experience of a tertiary referral centre in Hong Kong. Hong Kong Med J. 2010;16(1):6–10.

11. Gable RS. Comparison of acute lethal toxicity of commonly abused psychoactive substances. Addiction. 2004;99(6):686–696.

12.  Liao Y, Tang J, Ma M, et al. Frontal white matter abnormalities following chronic ketamine use: a diffusion tensor imaging study. Brain. 2010;133(7):2115–2122.

13. Rosenbaum SB, Gupta V, Palacios JL. Serotonin Syndrome. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024.

14. Melli G, Chaudhry V, Cornblath DR. Rhabdomyolysis. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023.

15.  Wei Y, Wang L, Lin W, et al. Ketamine-associated urinary tract dysfunction: an update. BMC Urol. 2022;22(1):90.

16.  Lui KL, Lee WK, Li MKK. Ketamine-induced cholangiopathy. Hong Kong Med J. 2014;20(1):78.e1–2.

17. Morgan CJ, Muetzelfeldt L, Curran HV. Consequences of chronic ketamine self-administration upon neurocognitive function and psychological wellbeing: a 1-year longitudinal study. Addiction. 2010;105(1):121–133.

18. World Health Organization. Critical Review Report: 3-Methoxyphencyclidine (3-MeO-PCP). Geneva: WHO Expert Committee on Drug Dependence; 2021.

19. EMCDDA. New Psychoactive Substances: 25 Years of Monitoring. Lisbon: EMCDDA; 2023.

20.  Wood DM, Greene SL, Dargan PI. Five-year trends in self-reported ketamine use in the UK. Drug Alcohol Rev. 2011;30(6):633–637.

21. Curran HV, Morgan CJ. Cognitive, dissociative and psychotogenic effects of ketamine in recreational users on the night of drug use and 3 days later. Addiction. 2000;95(4):575–590.

22.  Schep LJ, Slaughter RJ, Watts M, Mackenzie E, Gee P. The clinical toxicology of ketamine. Clin Toxicol (Phila). 2023 Jun;61(6):415-428.

23.  Medscape. PCP and Ketamine Toxicity: Treatment & Management. Updated 2024.

24.  Wood DM, Dargan PI. The clinical toxicology of ketamine: a review. Clin Toxicol (Phila). 2012;50(8):754–770.

25. Kishi T, Matsunaga S, Iwata N. Antipsychotics for delusional disorder in adults: a systematic review. Int J Neuropsychopharmacol. 2019;22(1):45–56.

26. EMCDDA. Methoxetamine: Technical Report. Lisbon: EMCDDA; 2022.

27.  WHO Expert Committee on Drug Dependence. Critical Review Report: O-PCE (2-Oxo-PCE). Geneva; 2022.

28.  Yeung LY, Rudd JA, Lam WP, et al. Mice are more sensitive than rats to the urinary toxicity of ketamine. Toxicol Appl Pharmacol. 2010;245(3):373–379.

29.  Chu PSK, Ma WK, Wong SCW, et al. The destruction of the lower urinary tract by ketamine abuse: a new syndrome? BJU Int. 2008;102(11):1616–1622.

30.  Schifano F. Misuse and abuse of dissociative and hallucinogenic drugs. Front Psychiatry. 2021;12:710855.

31.  EMCDDA. Report on the risk assessment of methoxetamine. Lisbon: EMCDDA; 2023.

Bitkisel zehirlenmeler, özellikle çocuklarda yaygın olarak görülen bir halk sağlığı sorunudur. Amerikan Zehir Kontrol Merkezleri Derneği yıllık gelen 50.000 (%8) telefon çağrısının bitkilerle temas eden çocuklar nedeniyle olduğunu raporlamıştır ^1,2. Zehirlenmelere neden olan bitkiler çoğunlukla ev bitkileri, bahçe bitkileri ve geleneksel tıpta kullanılan bitkisel ürünlerdir.

1. Epidemiyoloji

Bitkisel zehirlenmeler tüm dünya genelinde yaygın olarak görülmektedir. Özellikle çocukluk çağında görülen bu vakalar genellikle ev içinde bulunan bitkilerle temasa bağlı olarak gelişmektedir. Ergenlik ve yetişkinlik döneminde ise, çoğunlukla bitkisel ilaçların bilinçsiz kullanımı ya da kasten alım sonucu zehirlenmeler ortaya çıkabilmektedir ³. Bitkisel ürünlerin internet üzerinden “bitkisel-doğal tedavi” adı altında kolaylıkla pazarlanması ve temin edilmesi, son yıllarda bu tür vakaların artışına neden olmuştur. Ölümcül vakalar çoğunlukla kendine zarar verme veya halusinojenik etkisi nedeniyle bitkileri kullanan adölesan ve erişkinlerde görülmektedir ³.

Ülkemizde en son Ulusal Zehir Danışma (UZEM) raporuna göre 2020 yılında 187.528 zehirlenme vakasının 1600 (%0,85)’ünün bitkilere bağlı oluştuğu bildirilmiştir. Bu zehirlenmelerin 503 (%0,27)’ü kır ve bahçe bitkilerine bağlı olur iken, 327 (%0,17)’si salon (ev) bitkilerine bağlı oluşmuştur. 0-5 yaş grubu özelinde ise 49.656 zehirlenme vakasının 778 (%1,57)’i bitkilere bağlı meydana gelmiştir. Bunların 235 (%0,47)’i kır ve bahçe bitkileri ve 279 (%0,56)’u salon (ev) bitkilerine maruziyet sonucu gelişmiştir ⁴.

2. Patofizyoloji

Bitkisel toksinler, içerdikleri alkaloidler, glikozitler ve proteolitik enzimler nedeniyle toksik etkiye sahiptir. Örneğin, Atropa belladonna gibi bitkiler antikolinerjik etkiler gösterirken, Digitalis purpurea kardiyak glikozitleri nedeniyle kardiyotoksisiteye neden olmaktadır. Zehirlenmeler sırasında hastalarda gastrointestinal semptomlar, merkezi sinir sistemi bozuklukları ve kardiyovasküler etkiler görülebilmektedir ^3,5.

3. Sınıflandırma

Hastalar çoğu zaman maruz kalınan bitkinin bölgeye özgü isimlendirmesi kullanılmaktadır ve bu durum hem tanı hem de takip süreçlerinde zorluklara neden olmaktadır. Bitki zehirlenmeleri için mevcut ders kitabı sınıflandırma şemaları, hızlı sınıflandırma sisteminden daha karmaşık, daha kafa karıştırıcı ve daha hantal olup, bitki kaynaklı toksisitelere değil, bitki kimyasallarına veya bunların farmakolojik etkilerine dayanıyordu. Son dönemde ölümcül bitki zehirlenmelerinin sınıflanmasında klasik sınıflandırma yöntemleri yerine Diaz tarafından daha hızlı bir toksidromik sınıflandırma sistemi önerilmiştir ³.

4. Klinik Bulgular ve Tanı

Bitkisel zehirlenmelerin klinik bulguları ve ciddiyeti maruz kalınan bitkinin türüne, miktarına ve hastanın fizyolojik durumuna bağlı olarak değişebilmektedir ⁵. Yaygın görülen klinik tablolar:

• Gastrointestinal bulgular: Bulantı, kusma, karın ağrısı, ishal.
• Sinir sistemi bulguları: Halüsinasyon, konvülsiyon, bilinç değişiklikleri.
• Kardiyovasküler bulgular: Bradikardi, hipertansiyon, hipotansiyon.
• Hepatotoksisite ve Nefrotoksisite: Karaciğer enzimlerinde yükselme, sarılık, böbrek yetmezliği.

Tanı koymada ise hastanın öyküsü, fizik muayene bulguları ve laboratuvar testleri büyük önem taşımaktadır. İdrar ve kan analizleri, zehirlenmeye neden olan bitkisel maddelerin tespitinde yardımcı olabilir. Ancak laboratuvar testleri zehirlenmeye neden olan bitkinin net olarak tanınmasında yetersiz kalabilmektedir. Laboratuvar testleri tanıdan daha çok sistemik veya izole organ hasarının tespitinde ve takibinde yardımcı olmaktadır. Zehirlenmeye neden olan bitkinin net tespit edilmesinde ve olası etkilerin öngörülmesinde bitki parçalarının saklanması daha faydalı olmaktadır. Ancak bitkinin fiziksel özelliklerine bakarak tanımlanmasında sağlık personelleri de kimi zaman yetersiz kalabilmektedir.

5. Tedavi Yaklaşımı

Bitkisel zehirlenmelerde temel tedavi prensipleri:

• Havayolu, solunum ve dolaşımın desteklenmesi: Yaşam tehdit eden durumlarda ilk öncelik solunum ve dolaşım stabilizasyonudur.
• Dekontaminasyon: Erken dönemde başvuran aktif kömür, mide yıkaması gibi metodlarla toksinlerin emilimini azaltma yöntemleri uygulanabilir.
• Destekleyici tedavi: Semptomatik tedavi ile hastanın genel durumu stabilize edilir. Kardiyotoksik etkiler için antiaritmik ajanlar kullanılabilir.
• Antidot tedavisi: Birkaç özel durum dışında çoğu bitki zehirlenmesinde bilinen antidot tedavisi mevcut değildir.

Bitki zehirlenmelerinin neden olduğu sistemik toksisiteler, toksisite mekanizması, toksidromlar ve tedavileri Tablo 1’de özetlenmiştir.

6. Korunma Yolları

Bitkisel zehirlenmeleri önlemek için bireylerin bilinçlendirilmesi önemlidir. Çocukların erişimine açık bitkilerin tespit edilmesi ve bu bitkilerin uzaklaştırılması gerekmektedir. Ayrıca, geleneksel tıp uygulamalarında bilinçsizce bitkisel ürün kullanımının önlenmesi için eczacı ve hekimler tarafından rehberlik edilmelidir. Bitkisel ürünlerin yanlış etiketlenmesi ve içeriklerinin tam olarak belirtilmemesi, ciddi zehirlenme risklerini artırmaktadır.

7. Sonuç

Bitkisel zehirlenmeler, yaygın ancak genellikle önlenebilir halk sağlığı sorunlarından biridir. Hızlı tanı ve doğru tedavi yaklaşımı hayati önem taşımaktadır. Bu nedenle sağlık profesyonellerinin ve toplumun farkındalığının artırılması gerekmektedir.

Fatal toksisiteye neden olabilen bitkiler*

*Diaz JH. Poisoning by herbs and plants: rapid toxidromic classification and diagnosis. Wilderness Environ Med. 2016;27(1):136-152.

Kaynaklar

1.         Watson WA, Litovitz TL, Klein-Schwartz W, et al. 2003 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med. 2004;22:335–404.

2.         Mowry JB, Spyker DA, Cantilena LR, Bailey JE, Ford M. 2012 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 30th Annual Report. Clin Toxicol (Phila). 2013;5:949–1229.

3.         Diaz JH. Poisoning by herbs and plants: rapid toxidromic classification and diagnosis. Wilderness Environ Med. 2016;27(1):136–152.

4.         Koç İ. Ulusal Zehir Danışma Merkezi (UZEM) Raporları 2014–2020 Yılları. T.C. Sağlık Bakanlığı, Ankara, 2021.

5.         Çıkırıklar Hİ, Aslan Ş. Bitkisel Zehirlenmeler. Turkiye Klinikleri Emergency Medicine-Special Topics. 2018;4(2):113–119.

Hava kirliliği, atmosferin doğal yapısını bozan kimyasal, fiziksel ya da biyolojik etkenlerin iç veya dış ortam havasını kirletmesiyle oluşur. Dünya Sağlık Örgütü’ne (DSÖ) göre hava kirliliğine neden olan başlıca kirleticiler; kükürt dioksit (SO₂), azot dioksit (NO₂), karbonmonoksit (CO), ozon (O₃) ve partikül maddelerdir (PM_2.5, PM₁₀). Bu kirleticilerin atmosferdeki konsantrasyon düzeyleri, hava kalitesi indeksleriyle (Air Quality Index – AQI) izlenir (Tablo 1). Hem DSÖ hem de Amerikan Çevre Koruma Ajansı (EPA) tarafından belirlenen eşik değerler doğrultusunda, hava kalitesi sınıflandırılır ve buna göre halk sağlığına yönelik uyarılar yapılır.

DSÖ verilerine göre, küresel nüfusun %99’u, önerilen sınırların üzerinde kirleticiler içeren havayı solumakta; en yüksek maruziyet ise düşük ve orta gelirli ülkelerde görülmektedir. 2019 yılında dünya genelinde yaklaşık 6,7 milyon ölümün iç (indoor pollution) ve dış (outdoor pollution) ortam hava kirliliğiyle ilişkili olduğu bildirilmiştir. Türkiye’de de Çevre, Şehircilik ve İklim Değişikliği Bakanlığı, Ulusal Hava Kalitesi İzleme Ağı-Sürekli İzlem Merkezi (SİM) aracılığıyla hava kalitesine ilişkin verilere kamu erişimini sağlamaktadır. Sabit ve gezici istasyonlardan elde edilen bu veriler, AQI’ ye göre iyi, orta, hassas, sağlıksız, kötü ve tehlikeli şeklinde sınıflandırılarak paylaşılmakta ve saatlik olarak güncellenmektedir. Bazı istasyonlar, SO₂, NO₂, CO, O₃, PM_2.5 ve PM₁₀ gibi kirleticilerin düzeylerini de ayrıca raporlamaktadır.

Modern toplumlarda hava kirliliği, sessiz ama ısrarlı bir halk sağlığı tehdidi olmaya devam etmektedir. Genellikle çevre sağlığı veya pulmonoloji başlığı altında ele alınsa da, hava kirliliği aslında toksikolojinin doğrudan ilgi alanıdır. Soluduğumuz havadaki partiküller ve gaz formundaki kirleticiler, biyolojik sistemler üzerinde hem akut hem de kronik toksik etkilere yol açmaktadır. Özellikle acil servislerde sık karşılaşılan klinik tabloların (örneğin KOAH atakları, akut miyokard infarktüsü, inme, CO zehirlenmeleri) atmosferik kirleticilerle ilişkili olabileceği gün geçtikçe daha fazla kabul görmektedir.

Bu yazıda, hava kirliliğini toksikolojik bir ajan olarak ele alarak, başlıca kirleticilerin insan sağlığı üzerindeki etkilerini; sistemik yansımalarını ve özellikle acil sağlık hizmetleri açısından neden kritik öneme sahip olduklarını inceleyeceğiz. Ayrıca hava kirliliğini azaltmaya yönelik politikaların halk sağlığına etkilerini de tartışacağız. Hava kirliliğini azaltmaya yönelik politikalar hem iklim hem de sağlık açısından kazan-kazan stratejisi sunar. Hava kirliliğine bağlı hastalık yükünü azaltır ve iklim değişikliğinin kısa ve uzun vadede hafifletilmesine katkıda bulunur.

HAVA KİRLETİCİLERİ

Hava Kalitesi İndeksi (Air Quality Index-AQI): Soluduğunuz Havaya Puanınız Kaç?

Soluduğumuz havanın ne kadar temiz ya da kirli olduğunu sadece gözlemleyerek anlamak çoğu zaman mümkün değildir. İşte bu noktada, bilimsel verileri herkesin anlayabileceği tek bir sayıya dönüştüren Hava Kalitesi İndeksi (Air Quality Index – AQI) devreye giriyor. AQI, havadaki kirleticilerin insan sağlığı üzerindeki potansiyel etkilerini yansıtan standart bir ölçüm sistemidir. Adeta havanın “karnesi” gibidir.

Amerikan Çevre Koruma Ajansı (EPA) tarafından geliştirilen bu indeks, altı temel kirletici maddenin (CO, SO2, O3, NO2, PM₁₀ ve PM _2.5) atmosferik konsantrasyonlarının belirli algoritmalarla hesaplanmasıyla elde edilir.  AQI ve diğer hava kirleticilerin düzeylerine göre hava kalitesi sınıflandırılması Tablo 1’ de gösterilmiştir. AQI skoruna göre hava kalitesi şu şekilde sınıflandırılabilir: iyi (0–50), orta (51–100), hassas (101–150), sağlıksız (151–200), çok kötü (201–300) ve tehlikeli (301–500) HKİ işte bu 5 zararlı gazın havadaki oranlarına göre hesaplanmaktadır.

Her bir kirletici için ayrı ayrı hesaplanan skorlar arasında en yüksek olanı o günkü genel AQI değeri olarak kabul edilir. Bu yöntem, özellikle duyarlı gruplar için (yaşlılar, çocuklar, kalp veya akciğer hastalığı olan bireyler) maruziyet riskini en iyi yansıtan yaklaşımı sunar.

Günümüzde birçok ülkede ve şehirde AQI verileri saatlik olarak güncellenmekte ve mobil uygulamalar ya da dijital platformlar üzerinden halkla paylaşılmaktadır. Türkiye’de de Ulusal Hava Kalitesi İzleme Ağı bu verileri şeffaf biçimde kamuya sunmaktadır (Web-sitesi birkaç aydır güncellemede).

Özellikle PM _2.5, PM ₁₀ ve Ozon düzeylerinin arttığı dönemlerde AQI hızlı şekilde yükselebilir. Bu nedenle, hava kalitesi sadece çevre sağlığı değil, bireysel sağlık kararları açısından da önemli bir göstergedir. AQI’nin “orta”dan “sağlıksız”a kaydığı günlerde, egzersiz saatlerini planlamak, dış ortam aktivitelerini sınırlamak veya solunum yolu hastalığı olan bireyleri uyarmak hayati önem taşıyabilir.

Partikül Madde (PM): Toksikolojik Yükü En Ağır Kirletici

Partikül madde (PM), atmosferde askıda bulunan katı parçacıklar ve sıvı damlacıklarının genel adıdır. Çapları 0.001–100 µm arasında değişen bu partiküller, kaynaklarına ve boyutlarına göre farklı sağlık etkileri oluşturabilir. Toz, is, duman gibi bazı partiküller çıplak gözle görülebilirken, PM_2.5 gibi ince partiküller yalnızca elektron mikroskobu ile tespit edilebilecek kadar küçüktür. Bu boyut küçüklüğü, partiküllerin derin solunum yollarına ve hatta dolaşım sistemine ulaşmalarını mümkün kılar. PM, insan sağlığı üzerindeki etkileri ve ekosistemler ve altyapılar gibi çevresel sorunlara katkıları nedeniyle en önemli atmosferik kirleticilerden biri olarak kabul edilir.2021 yılı verilerine göre, PM kaynaklı hava kirliliği, dünya genelindeki engelliliğe göre ayarlanmış yaşam yılı (DALY) kayıplarının %8’inden sorumludur.

Partiküllerin penetrasyon kapasitesi büyük ölçüde çaplarına bağlıdır: PM₁₀, üst solunum yolları ve akciğerlerde birikirken; PM_2.5 alveolleri geçerek dolaşıma ulaşabilir ve sistemik toksisiteye neden olabilir. İnce partiküller (özellikle PM_2.5), kısa vadede nazofarenjit, bronşit ve astım ataklarını tetiklerken; uzun vadede kardiyovasküler hastalıklar, inme, diyabet, prematür mortalite ve hatta perinatal ölümlerle ilişkilendirilmiştir. Bazı çalışmalar, PM_2.5 düzeyindeki her 10 µg/m³ artışın kardiyovasküler mortaliteyi yaklaşık %1 oranında artırdığını göstermiştir. Kronik hastalığı olan bireyler –örneğin KOAH, diyabet, hipertansiyon veya koroner arter hastalığı olanlar– bu toksik etkilere karşı daha duyarlı kabul edilmektedir.

Toksikolojik düzeyde, solunumla alındığında partikül maddeler öncelikle lokal inflamatuvar yanıtı tetikler. Solunum epiteline temas eden partiküller, okside olmuş düşük yoğunluklu lipoprotein (ox-LDL) ve interlökin-6 gibi proinflamatuvar mediatörlerin salınımına neden olur. Bu mediatörler, dolaşıma geçerek sistemik inflamasyona ve vasküler endotelde disfonksiyona yol açabilir. Aynı zamanda partikül maddeler serbest radikal üretimini artırarak oksidatif stres düzeyini yükseltir; bu da hücresel hasar, aterosklerotik plak destabilizasyonu, vazokonstrüksiyon, hipertansiyon ve tromboz gibi olayları tetikleyebilir.

Literatürde, komorbiditelerin hava kirliliğine karşı bireyleri daha duyarlı hale getirdiğine dair çalışmalar bulunmaktadır. Hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet veya koroner kalp hastalığı olan AMI hastalarının PM_2.5′ ten daha fazla etkilenme eğiliminde olduğu öne sürülmüştür [24, 25]. Bu konuda kliniğimizde (Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Adana Şehir Eğitim ve Araştırma Hastanesi) yürüttüğümüz prospektif bir çalışma da dikkat çekici sonuçlar ortaya koymuştur. ST elevasyonlu miyokard infarktüsü (STEMI) tanısıyla acil servise başvuran 1413 hastanın değerlendirildiği bu çalışmada, hastaların başvuru anındaki hava kalitesi parametreleri ile klinik özellikleri arasındaki ilişki incelendi.

Elde ettiğimiz bulgular çarpıcıydı: Hastaların tamamında başvuru anındaki hava kalitesi indeksi (AQI) değerleri (Medyan: 53, IQR: 37–55) ve PM2.5 düzeyleri (Medyan: 18 µg/m³, IQR: 11–27) Amerikan Çevre Koruma Ajansı (EPA) tarafından tanımlanan sınır değerlerin üzerindeydi. Bir başka dikkat çekici bulgu ise, koroner arter hastalığı (KAH) öyküsü olan bireylerin ve kadın hastaların STEMI geliştirdiği günlerde maruz kaldıkları PM10 düzeylerinin, diğer hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı biçimde daha düşük olmasıydı. Bu, altta yatan kalp hastalığı olan kişilerin ve kadınların daha düşük seviyelerdeki partikül maddeye dahi duyarlı olabileceğine işaret ediyor.

Yaşlı bireylerde gözlenen etkiler de dikkat çekiciydi. Yetmiş beş yaş üzeri hastalarda başvuru anındaki PM2.5 düzeyleri (Medyan: 20.5 µg/m³, IQR: 13–29), 75 yaş altı gruba göre anlamlı şekilde daha yüksekti (p=0.022). Bu bulgu, yaşlıların solunan kirli havaya karşı fizyolojik olarak daha savunmasız olabileceğini düşündürüyor.

Bu çalışmanın sonuçları, hava kirliliği ile kardiyovasküler olaylar arasındaki ilişkiye dair klinik düzeyde güçlü kanıtlar sunarken; yaşlılar, kadınlar ve KAH öyküsü olan bireylerin daha düşük düzeydeki kirletici maruziyetlerinde dahi daha yüksek risk altında olabileceğini gösteriyor. Bu nedenle, hava kalitesi kötü olduğunda bu riskli gruplar için erken uyarı sistemlerinin geliştirilmesi ve farkındalık çalışmalarının artırılması, kardiyovasküler olayların önlenmesi açısından kritik önem taşımaktadır.

Ozon (O₃): Güneşli Günlerin Görünmez Tehdidi

Ozon, yüksek voltajlı elektrik deşarjı sırasında oksijen moleküllerinin parçalanmasıyla oluşan reaktif bir gazdır. Atmosferin üst tabakalarında ultraviyole ışınımını engelleyen koruyucu bir rolü varken, yer seviyesindeki ozon insan sağlığı için toksiktir. Solunum yoluyla alınan ozon, cildin üst tabakaları, gözyaşı kanalları ve özellikle akciğer dokusunda hasara yol açar. Araştırmalar, ozonun epidermal keratinositlerde DNA hasarını artırdığını ve bu yolla hem morfolojik hem de fonksiyonel bozulmalara neden olabileceğini göstermektedir. Yüksek sıcaklık ve güneşli havalarda ozon seviyesi arttığından, özellikle astım ve KOAH gibi solunum hastalıkları olan bireyler için risk daha da büyür.

Azot Dioksit (NO₂): Trafikten Gelen Toksik Yük

Azot dioksit, başta otomobil egzozları olmak üzere fosil yakıtların yanmasıyla açığa çıkan önemli bir trafik kaynaklı kirleticidir. Solunduğunda bronşlarda irritasyona, öksürük, wheezing, dispne ve ciddi olgularda pulmoner ödeme yol açabilir. Özellikle 0.2 ppm’nin üzerindeki yoğunluklar, bronkospazm riskini artırmaktadır. NO₂ maruziyeti aynı zamanda bağışıklık sistemini de etkiler; CD8+ T hücreleri ve doğal öldürücü (Natural Killer-NK) hücreleri gibi immün sistemin önemli bileşenlerinde fonksiyon bozukluklarına yol açabilir. Kronik maruziyet, çocuklarda astım gelişimiyle, erişkinlerde ise kronik akciğer hastalığının ilerlemesiyle ilişkilendirilmiştir.

Sülfür Dioksit (SO₂): Sanayileşmenin Yakıcı Soluğu

Sülfür dioksit, çoğunlukla fosil yakıtların yakılmasıyla ya da endüstriyel üretim süreçlerinde ortaya çıkan keskin kokulu bir gazdır. Yıllık maruziyet için belirlenen sınır değeri 0.03 ppm’dir. SO₂, özellikle solunum yolları mukozasında tahrişe neden olur; nefes darlığı, bronşit, mukus üretiminde artış ve wheezinge yol açabilir. Ayrıca lakrimasyon, ürtiker, korneal opasite gibi oftalmolojik etkiler ve önceden mevcut kardiyovasküler hastalıklarda kötüleşmeye neden olabilir. Hassas bireylerde bu etkiler çok daha düşük seviyelerde bile ortaya çıkabilir.

Karbon Monoksit (CO): Sessiz Katil

Karbon monoksit (CO), renksiz, kokusuz ve tatsız bir gazdır; bu nedenle “sessiz katil” olarak anılması tesadüf değildir. Kirlenmemiş açık hava ortamlarında CO düzeyi genellikle 0.02–1.0 ppm aralığındadır. Ancak büyük şehirlerde, özellikle kış aylarında sıcaklık inversiyonları ya da yazın durağan hava kütleleri gibi atmosferik durgunluk dönemlerinde bu seviyeler on katına kadar çıkabilir. Bu artışlar çoğu zaman çıplak gözle ya da burunla algılanamaz; ama sonuçları ciddi olabilir.

Son yıllarda yapılan çalışmalar, sadece meteorolojik (sıcaklık, nem, rüzgar hızı) faktörlerin değil; aynı zamanda hava kirleticilerinin (PM_2.5, PM₁₀, CO, SO_2, NO_2, ve O₃)de hastane-dışı kariyak arrest vakaları veya CO zehirlenme vakaları ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu veriler doğrultusunda, hava kirliliği ve meteoroloji verilerini entegre eden tahmin modelleri geliştirilmiştir. Bu modeller, CO zehirlenmesi riskinin hangi koşullarda arttığını öngörerek olası vakaları önceden belirleyebilme potansiyeline sahiptir. Özellikle yüksek riskli günlerde halkı uyarmak açısından bu modellerin etkinliği giderek artmaktadır.

Bu konuda Gaziantep Üniversitesi ve kliniğimizin (SBÜ Adana Şehir Eğitim ve Araştırma Hastanesi) ortaklaşa yürüttüğü çok merkezli prospektif bir çalışma, önemli bulgular ortaya koymuştur. İki farklı şehirdeki acil servislere başvuran karbon monoksit zehirlenmesi vakaları analiz edilerek, dış ortam hava kirliliği ile klinik sonuçlar arasındaki ilişki incelendi. Literatürden farklı olarak bu çalışmada hava kalitesi indeksinin (AQI), yalnızca zehirlenme olasılığını değil; aynı zamanda hastane yatışı ve miyokardiyal etkilenme gibi klinik sonuçları öngörmede de bağımsız bir belirteç olduğu gösterildi.

Bu bulgu, karbon monoksit maruziyetine bağlı gelişen ciddi tabloların erken dönemde tespit edilmesine yardımcı olabilir. Örneğin, hava durumu yayınlarında AQI değerlerinin halka açık şekilde sunulması, halkın CO zehirlenmesine karşı daha bilinçli olmasını sağlayabilir. Yine benzer şekilde, fırtına öncesi ya da hava inversiyonu dönemlerinde toplu taşıma araçları, haber bültenleri ve dijital platformlar aracılığıyla yapılacak önleyici uyarılar, olası zehirlenmelerin önüne geçebilir. Elbette önleme kadar, zehirlenme gerçekleştikten sonraki süreçte de zamanla yarış söz konusudur. Bu nedenle toplum genelinde CO üretimini azaltma yollarına dair eğitimlerin özellikle okullarda verilmesi, hem hava kirliliğiyle mücadelede hem de bu sessiz tehlikenin uzun vadeli kontrolünde etkili bir adım olacaktır. Zehirlenme meydana geldiğinde ise hızlı tanı, doğru değerlendirme ve uygun tedavi ile mortalite riski belirgin şekilde azaltılabilir.

Deprem ve Hava Kirliliği: Sessiz Tehlike Deprem Sonrasında da Sürüyor

6 Şubat 2023’te gerçekleşen ve “Asrın Felaketi” olarak adlandırılan Kahramanmaraş merkezli deprem, Türkiye tarihinin en büyük ve en yıkıcı sarsıntılarından biri oldu. Depremler sadece anlık can kaybı ve fiziksel yıkımla değil; sonrasında ortaya çıkan çevresel ve halk sağlığı sorunlarıyla da derin izler bırakır. Bu bağlamda, deprem sonrası ortaya çıkan hava kirliliği, göz ardı edilmemesi gereken önemli bir halk sağlığı tehdididir.

Deprem anında yıkılan binalardan serbest kalan asbest, kurşun gibi tehlikeli maddeler, hava, toprak ve su kaynaklarını hızla kirletir. Ardından enkaz kaldırma ve taşınma süreçlerinde açığa çıkan toz ve duman, ağır makinelerden yayılan egzoz gazları, hava kalitesini daha da düşürür. Uygun olmayan atık yönetimi ve yasadışı dökümler de çevresel kirliliği artıran diğer faktörler arasında yer alır.

SBÜ Adana Şehir Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nin ana merkez olduğu, Kahramanmaraş ve çevresindeki 8 ilde (Kahramanmaraş, Hatay, Adana, Adıyaman, Kilis, Gaziantep, Malatya, Osmaniye) yürütülen çok merkezli retrospektif çalışmamızda, depremin birinci yılında bu illerde acil servislere başvuran karbon monoksit zehirlenmesi vakaları ile hava kirliliği arasındaki ilişkiyi inceledik. Sonuçlar, deprem sonrası hava kirliliğinde anlamlı bir artış olduğunu gösterdi. Deprem merkez üssü Kahramanmaraş ve en çok etkilenen illerden Hatay’da, yıllık ortalama Hava Kalitesi İndeksi (AQI) ve PM_2.5 değerleri, ABD Çevre Koruma Ajansı’nın (EPA) belirlediği sınırların üstündeydi. Bir önceki yıl ile karşılaştırıldığında, hem Kahramanmaraş’ta hem de Hatay’da AQI’ nin istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yükseldiği saptandı. Özellikle Kahramanmaraş’ta AQI ve PM₁₀ değerleri kritik eşiklerin üzerine çıktı; Hatay ise en yüksek CO seviyeleri ve yüksek PM₁₀ konsantrasyonları ile dikkat çekti.

Deprem gibi büyük afetler, sadece anlık yıkım değil, aynı zamanda uzun vadeli çevresel sağlık krizlerini de tetikler. Uzun süreli hava kirliliğine maruz kalmak, özellikle kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörlerini artırabilir. Bu nedenle, afet sonrası hava kalitesi izleme sistemlerinin geliştirilmesi ve çevresel etkilerin sürekli değerlendirilmesi, halk sağlığını korumak açısından kritik öneme sahiptir.

Sonuç olarak; her gün farkında olmadan ciğerlerimize çektiğimiz hava, aslında karmaşık bir kimyasal kokteyl olabilir. Bazen görmediğimiz şeyler daha tehlikeli olabilir. Hava kirliliği, sessizce ve yavaş yavaş bedenimize işleyen toksik bir risk. Bu yazıda, bu görünmeyen tehdidin moleküler düzeyde nasıl zarar verdiğini ve hangi hasta gruplarını daha çok etkilediğini konuştuk. Ama bu sadece bir bilimsel gerçeklik değil; aynı zamanda kişisel ve toplumsal bir sorumluluk. Toksikoloji, sadece zehirleri tanımak değil; zararı önceden görmek, uyarı sistemlerini geliştirmek ve insan sağlığını koruyacak çözümler üretmekle ilgilidir. Belki de en etkili çözüm, farkında olmakla başlar. Çünkü hava kirliliğini azaltmak, sadece bacalardan çıkan dumanı azaltmakla değil, bilgiyle, bilinçle ve birlikte hareket etmekle mümkündür.

Tablo 1. Hava kalitesi parametrelerinin EPA’ ya göre cut-off değerleri

KAYNAKLAR

1. WHO. Air Pollution. WHO. https://www.who.int/data/gho/data/themes/air-pollution
2. Türkiye Cumhuriyeti Çevre, Şehircilik ve İklim Değişikliği Bakanlığı, Ulusal Hava Kalitesi İzleme Ağı, Sürekli İzleme Merkezi. https://sim.csb.gov.tr/ https://www.mgm.gov.tr/tahmin/il-ve-ilceler.aspx?il=Adana.
3. EPA hava kirliliği kriterleri. https://www.epa.gov/criteria-air-pollutants/naaqs-table
4. Sabak M, Gulen M, Satar S, Yildirim C, Yildiz AF, Zengin S. The Prognostic Effect of Air Pollution in Patients Presenting to the Emergency Department with Carbon Monoxide Poisoning. Disaster Med Public Health Prep. 2024 Sep 18;18:e126. doi: 10.1017/dmp.2024.135.
5. Demirel I, Gulen M, Satar S, Acehan S, Balta A, Oguz P. STEMI and Air Pollution: Relationship Between Hourly Air Pollution and Cardiovascular Risk Factors. Journal of Cardiovascular Medicine (2025-Ahead of Print)
6. Farrow, A., Miller, K. A., & Myllyvirta, L. (2020). Toxic air: The price of fossil fuels. Greenpeace Southeast Asia. Retrieved March 19, 2023, from https://www. green peace. org/ south easta sia/ publi cation/ 3603/toxic- air- the- price- of- fossil- fuels- full- report/
7. EPA. (2022). Particulate matter (PM) pollution. EPA. https:// www. epa. gov/ pm- pollu tion/ parti culate- matterpm-basics. Accessed 29 Mar 2023.
8. Kara Y, Şevik SEY, Toros H. Comprehensive analysis of air pollution and the influence of meteorological factors: a case study of adiyaman province. Environ Monit Assess. 2024 May 9;196(6):525. doi: 10.1007/s10661-024-12649-4.
9. GBD 2021 Risk Factors Collaborators. Global burden and strength of evidence for 88 risk factors in 204 countries and 811 subnational locations, 1990-2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet. 2024 May 18;403(10440):2162-2203. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00933-4. Erratum in: Lancet. 2024 Jul 20;404(10449):244. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01458-2.
10. Claeys MJ, Rajagopalan S, Nawrot TS, Brook RD (2016) Climate and environmental triggers of acute myocardial infarction. Eur Heart J 38(13):955–960
11. Bind MA, Baccarelli A, Zanobetti A, Tarantini L, Suh H, et al. Air pollution and markers of coagulation, inflammation, and endothelial function: associations and epigene-environment interactions in an elderly cohort. Epidemiology. 2012 Mar;23(2):332-40. doi: 10.1097/EDE.0b013e31824523f0.
12. Li J, Liu C, Cheng Y, Guo S, Sun Q, et al.  Association between ambient particulate matter air pollution and ST-elevation myocardial infarction: A case-crossover study in a Chinese city. Chemosphere. 2019 Mar;219:724-729. doi: 10.1016/j.chemosphere.2018.12.094.
13. Bhaskaran K, Armstrong B, Hajat S, Haines A, Wilkinson P, Smeeth L. Heat and risk of myocardial infarction: hourly level case-crossover analysis of MINAP database. BMJ. 2012 Dec 13;345:e8050. doi: 10.1136/bmj.e8050.
14. Bezirtzoglou E, Alexopoulos A. Ozone history and ecosystems: a goliath from impacts to advance industrial benefits and interests, to environmental and therapeutical strategies. In: Ozone Depletion, Chemistry and Impacts. (2009). p. 135–45.
15. WHO. Health Risks of Ozone From Long-Range Transboundary Air Pollution. http://www.euro.who.int/data/assets/pdf_file/0005/78647/E91843.pdf
16. Hatch GE, Slade R, Harris LP, McDonnell WF, Devlin RB, Koren HS, et al. Ozone dose and effect in humans and rats. A comparison using oxygen- 18 labeling and bronchoalveolar lavage. Am J Respir Crit Care Med. (1994) 150:676–83. doi: 10.1164/ajrccm.150.3.8087337.
17. McCarthy JT, Pelle E, Dong K, Brahmbhatt K, Yarosh D, Pernodet N. Effects of ozone in normal human epidermal keratinocytes. Exp Dermatol. (2013) 22:360–1. doi: 10.1111/exd.12125 ) (24 Lippmann M. Health effects of ozone. A critical review. JAPCA. (1989) 39:672–95. doi: 10.1080/08940630.1989.10466554.
18. Richmont-Bryant J, Owen RC, Graham S, Snyder M, McDow S, Oakes M, et al. Estimation of on-road NO2 concentrations, NO2/NOX ratios, and related roadway gradients from near-road monitoring data. Air Qual Atm Health. (2017) 10:611–25. doi: 10.1007/s11869-016-0455-7.
19. Hesterberg TW, Bunn WB, McClellan RO, Hamade AK, Long CM, Valberg PA. Critical review of the human data on short-term nitrogen dioxide (NO2) exposures: evidence for NO2 no-effect levels. Crit Rev Toxicol. (2009) 39:743–81. doi: 10.3109/10408440903294945.
20. Chen T-M, Gokhale J, Shofer S, Kuschner WG. Outdoor air pollution: nitrogen dioxide, sulfur dioxide, and carbon monoxide health effects. Am J Med Sci. (2007) 333:249–56. doi: 10.1097/MAJ.0b013e31803b900f.
21. US EPA. Table of Historical SO2 NAAQS, Sulfur US EPA. Available online at: https://www3.epa.gov/ttn/naaqs/standards/so2/s_so2_history.html (accessed on October 5, 2019)).
22. National ambient air quality objectives for carbon monoxide: desirable, acceptable and tolerable levels. Ottawa: Environment Canada and Health Canada. 1994. Available: http://publications.gc.ca/Collection/En42-17-8-1994 E.pdf.
23. Campbell ME, Benson BA, Muir MA. Urban air quality and human health: a Toronto perspective. Can J Public Health. 1995;86:351–7.
24. Lin CM, Liao CM. Temperature-dependent association between mortality rate and carbon monoxide level in a subtropical city: Kaohsiung, Taiwan. Int J Environ Health Res. 2009;19(3):163-174. doi:10.1080/09603120802460384.
25. Dennekamp M, Akram M, Abramson MJ, et al. Outdoor air pollution as a trigger for out-of-hospital cardiac arrests. Epidemiology. 2010;21(4):494-500. doi:10.1097/EDE.0b013e3181e093db.
26. Ruan HL, Deng WS, Wang Y, et al. Carbon monoxide poisoning: a prediction model using meteorological factors and air pollutant. BMC Proc. 2021;15(Suppl 1):1. Published 2021 Mar 2. doi:10.1186/s12919-021-00206-7.
27. Gijsenbergh FP, Vispoel M, Poppe H, Delooz HH. Weather influence on the prevalence of carbon monoxide intoxications. Acta Clin Belg Suppl. 1990;13: 96–7.
28. Hampson NB, Piantadosi CA, Thom SR, Weaver LK. Practice recommendations in the diagnosis, management, and prevention of carbon monoxide poisoning. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186:1095–101.). 
29. Onbası D. (2024) Earthquake and air pollution. Health in Extraordinary Situations: Earthquake. Editor: Ogenler O, Yapici G, Okuyaz S, Bolaç F. Afyonkarahisar, Yaz Publications, E_ISBN 978-625-6642-22-5.
30. Zanoletti A, Bontempi E. The impacts of earthquakes on air pollution and strategies for mitigation: a case study of Turkey. Environ Sci Pollut Res Int. 2024,Apr;31(16):24662-24672. doi: 10.1007/s11356-024-32592-8.
31. Gulen M, Satar S, Sabak M, Acehan S, Yavuz E, Bozkurt M, Gurbuz M, Polat M, Gedik MS, Akbaş I, Aytekin T, Koca AN, Nogay S, Esen CI.  Karbon Monoksit Zehirlenmesi ile Hava Kirliliği Arasındaki İlişki: 6 Şubat Depreminden Etkilenen İllerde İlk Yılın Sonunda Yapılan Çok Merkezli Çalışma. 20.Türkiye Acil Tıp Kongresi (TATKON), Sözlü Bildiri, 14-17 Kasım 2024-Antalya.
32. Hsu SC, Huang YT, Huang JC, Tu JY, Engling G, Lin CY, Lin FJ, Huang CH. Evaluating real-time air-quality data as earthquake indicator. Sci Total Environ. 2010,May 1;408(11):2299-304. doi: 10.1016/j.scitotenv.2010.02.023.
33. Bayram H, Rastgeldi Dogan T, Şahin ÜA, Akdis CA. Environmental and health hazards by massive earthquakes. Allergy. 2023,Aug;78(8):2081-2084. doi: 10.1111/all.15736.
34. Uprety A, Ozaki A, Higuchi A, Leppold C, Tanimoto T. The 2015 Nepal earthquake and worsening air pollution in Kathmandu. Lancet Planet Health. 2019,Jan;3(1):e8-e9. doi: 10.1016/S2542-5196(18)30247-X.

            A. Uyuşturucu Kullanımına Dair İstatistikler:

1. Türkiye’deki uyuşturucu madde kullanımı:

– Ulusal Zehir Danışma Merkezi (UZEM) verilerine göre, hastane ve acil servis kaynaklı uyuşturucu zehirlenmeleri 2018 yılında %2,84 (6.182 vaka) iken 2020’de yine %2,85 olarak kaydedilmiştir (dağınık veriler derlenerek sağlandı) (Şekil 1a ve 1b).

– UZEM verilerinde 0-5 yaş grubunda dahi bilinmeyen bağımlılık yapıcı kimyasallara maruziyet oranı %2,67 olarak tespit edilmiştir.

– Türkiye’deki Bağımlılık tedavi merkezlerinde 2023 yılında uyuşturucu bağımlılığı tedavisi gören 350 bin kişinin %2,1’i “kokain ve diğer stimulanlara bağımlılık” tanısı almış ve %0,7’si ekstazi (MDMA) kullanıcısı olarak kaydedilmiştir.

– Ulusal Uyuşturucu Raporu 2024: 2023 yılında Ekstazi şüpheli olay (kriminal olaylar, yakalanma, taşıma vs) sayısında 2022 yılana göre %37,2 oranında artış gerçekleştiği belirtilmektedir. Kök molekül olan metamfetamin ise 2022’ye göre 2023’de %60 yakalanma miktarında artış olsa da yakalanan olay sayısında %15 düşüş olduğu (daha iyi saklandıkları anlamına gelebilir) raporlanmıştır. Bu düşüşte, “yenilenen uyarıcılar” olarak: (NPS – New Psychoactive Substance), Birleşmiş Milletler Uyuşturucu Kontrol Sözleşmeleri kapsamında kontrole tabi olmayan ve kannabinoidler, katinonlar, triptaminler gibi çok farklı gruplarda sınıflandırılan uyuşturucu maddelerin payı vardır. Ülkemizin TUBİM (Türkiye Ulusal Uyuşturucu ve Uyuşturucu Bağımlılığını İzleme Merkezi) aracılığıyla üyesi olduğu EUDA Erken Uyarı Sisteminde 2024 yılı itibarıyla gözlediği NPS sayısı toplamda 971 olduğu belirtilmektedir. Bu maddelerin kaynağı ise daha çok Arap ülkeleri ve Yemen’dir.

2.Avrupada ve Küresel Uyuşturucu Kullanımı:

– 2015 yılında dünya nüfusunun %5’inin en az bir kez uyuşturucu madde kullandığı tespit edilmişti.

– WDR 2024 raporuna göre, 2022 itibariyle 288 milyon kişinin uyuşturucu kullandığı belirlenmiş     olup, bu oran dünya nüfusunun %5,6’sına denk gelmektedir. Uyuşturucu türlerine göre kullanımdaki dağılım:

  – Eroin: 60 milyon kullanıcı

  – Amfetamin ve benzeri uyarıcı maddelerin kullanımı: 30 milyon

  – Kokain: 23 milyon

  – MDMA (Ekstazi): 20 milyon kullanıcı olarak WDR raporlarında yer almaktadır.

  – Ömür boyu en az bir defa madde kullanım oranı %4,3 olarak belirlenmiştir.

            B. MDMA (Ekstazi) Kullanımı

Esrar piyasada hala en çok (4/5 oranında) kullanımı olan uyuşturucu olsa da MDMA ve NPS’ler hızla piyasada yer almaktadır. MDMA merkezi sinir sistemini uyarıcısı (3,4-metilendioksi-metamfetamin) olup halk arasında en çok “ekstazi” olarak bilinen sentetik bir maddedir. Avrupa ve Türkiye’de kullanım oranları hızlı bir artış göstermektedir: EUDA 2024 raporlamasında (Şekil 2),

– 15-34 yaş arası nüfusun %2,2’lik bir kesimi (2,2 milyon kişi) MDMA kullandığı,

– 15-24 yaş arası nüfusun %2,3’lük bir kesimi (1,1 milyon kişi) MDMA kullandığı.

– 15-64 yaş arası nüfusun ise %1’i son bir yılda MDMA kullandığı raporlara girmiştir.

– Bu verilerin kaynağı, Avrupa’nın Norveç dahil birçok şehrinde atık su analizleri yapılarak, MDMA metabolitlerinin taranmasıyla gösterilen artışlar olarak kanıtlanmıştır.

– MDMA kullanıcılarının %75’i erkek cinsiyette olduğu, genellikle alkol ve diğer uyarıcılarla birlikte kullanıldığı tespit edilmiştir.

– 2022 yılında Türkiye’de sadece adli kuvvetlerce yakalanan MDMA; 5 milyon tablet olarak raporlanmıştır (Ulusal Uyuşturucu Raporu 2024).

– EUDA 2024 raporuna göre MDMA kaynağı başlıca Hollanda veya çevresinde yoğunlaşmaktadır (laboratuar ve hammadde kullanım sayıları fazla). MDMA tablet ve toz ürünlerindeki saflık ve miktarındaki azalmaya rağmen (140-167 mg MDMA ve ortalama saflığı %46- %100), etki gücünde tarihsel bir artış gözlenmektedir. Tartarik asit, metamfetaminin güçlü ve en çok aranan formunu üretimede kullanılmaktadır (“kristal meth” için kullanılan d-metamfetamin). Tüm psikoaktif tağşiş maddelerinin %44’ünde sentetik katinonlar, ayrıca kafein, pembe kokain yani ketamin, tusibi lakabıyla 2CB maddesi ve diğer halüsinojen maddeler de dahil 226 çeşit madde içerebilen tabletler yer almaktadır (Şekil 3,4). Toz ve tabletlerin yanında yenilebilir (şeker, jelatin, lolipop) ve daha yeni MDMA ürünlerinin, özellikle Belçika ve Çekya gibi bazı ülkelerde satışa sunulduğu bildirilmektedir. Türkiye’de de “jelibon” diye anılan ve ön plana çıkan MDMA ürünleri acil servis başvurularındaki hikayelerde tespit edilmiştir.

            C. Sağlık Riskleri ve Ölümler

Sağlık Bakanlığı, Halk Sağlığı Genel Müdürlüğü 2024’deki kayıtlarında, maddeye özgün tedavi dağılımı içinde ekstazi %0.7, kokain %4, kannabinoid % 30 ama en çok metamfetamin %37.1 ile uyarıcı madde bağımlılığı raporlanmaktadır. 2023’de tedavi gören 350bin bağımlının “Kafein ve Diğer Stimulanlar Bağımlılığı” tanısı: ayaktan 7.329 (%2,1), yatarak ise 582 (%0.16) olgu tespit edildi. 2022 yılında Türkiye’de uyuşturucuya bağlı 246 ölüm kayıtlara geçmiştir ve bunların 46’sı (%18,7) MDMA etken olarak belirlenmiştir (Şekil 1a,1b, 2). Avrupa’da (28 ülke) MDMA kaynaklı ölümler, tüm uyuşturucuya bağlı ölümler içinde %5 oranındayken, Türkiye’de bu oranın %20’ye yakın olması endişe vericidir. Sağlık sorunları açısından MDMA, daha çok ölüm ve akut zehirlenme belirtileri ile raporlansa da bağımlılık tedavilerinde bildirimine az rastlanmaktadır.

            D. Sonuç ve Değerlendirme

1. Uyuşturucu madde kullanımı, özellikle MDMA gibi uyarıcı maddeler konusunda artan ölüm oranlarıyla ciddiyetini korumaktadır: Türkiye’de MDMA kullanımı ve ölüm oranları Avrupa’dakinden çok daha yüksektir, bu da bölgesel önem taşımaktadır.

2. EMCDDA (EUDA) ve UNODC gibi kurumsal yapılar, Erken Uyarı Sistemleri ile piyasadaki yeni trendleri izleyen merkezi yapılanmalar ile vakalardan alınan verileri (özellikle acil servis bazlı olarak) değerlendirmektedir. Türkiye uyuşturucuyla mücadele programı kapsamında 2006’da başlatılan anlaşma uyuşturucu kullanımına ilişkin veriler daha çok kriminal olaylara ve bağımlılık tedavi merkezlerine dayanmaktadır. Birkaç yıl tek merkezli olarak İzmir gibi büyük bir şehirdeki hastane acil servisi bazlı verileri üzerinden de bu kurumlara bilgilendirilme sağlansa  da, Türkiye’den acil servis bazlı düzenli veri akışı olmadığı görülmektedir. Dolayısıyla Türkiye’deki gerçek kullanıcı sayısı EUDA raporlarındakine göre az görünmektedir.

3. Sağlık Bakanlığı ve UZEM, uyuşturucu tedavi merkezleri ve hastane acil servisleri bağımlılarla mücadelede görev alan sağlık ekibinin içinde yer almakta ve uyuşturucu madde çeşitliliğinin artması kadar, kullanıcı kitlesinin 7’den 70’e geniş yaş gruplarında olması nedeniyle, oldukça sık olarak bu vakalara hizmet vermektedir.

4. Ruhsatlı veya yasa dışı iki ya da daha fazla psikoaktif maddenin aynı anda veya arka arkaya kullanıldığı, hatta kullanıcıların satın almak istedikleri maddenin yanında, karışım hâlinde ya da onun yerine kullanılmak üzere, alıcının beklediği uyuşturucudan farklı bir ya da daha fazla uyuşturucu içeren maddelerin satılabildiği raporlarda yer almıştır. Bu durum bilinmeyen madde içeriği ve dozu nedeniyle söz konusu sağlık risklerini daha da artırmaktadır. MDMA için enjekte edilen formu şimdilik pek bulunmasa da laboratuarların yakın gelecekte yeni bir çeşidini geliştirebileceği varsayımı mümkündür. Acil serviste bu maddelere bağlı komplike vakaları ve ölümleri daha yüksek oranda göreceğimizin farkında olmalıyız.

Kaynaklar

https://www.euda.europa.eu/publications/european-drug-report/2024/mdma_tr

https://www.euda.europa.eu/publications/european-drug-report/2024/mdma_en#edr24-mdma-figure-5.1

https://www.euda.europa.eu/publications/european-drug-report/2024/drug-situation-in-europe-up-to-2024_tr

https://www.euda.europa.eu/publications/european-drug-report/2024/new-psychoactive-substances_tr#level-3-section1

https://hsgm.saglik.gov.tr/depo/Yayinlarimiz/Raporlar/Ulusal_Zehir_Danisma_Merkezi_UZEM_Raporlari_2014-2020_Yillarr.pdf

https://www.unodc.org/documents/data-and-analysis/WDR_2024/WDR24_Key_findings_and_conclusions.pdf

https://www.ajol.info/index.php/njcp/article/view/166488

Giriş

Kolşisin, Colchicum autumnale ve Gloriosa superba bitkilerinden elde edilen, uzun süredir gut ve çeşitli immünolojik hastalıkların tedavisinde kullanılan doğal bir alkaloiddir. Antiinflamatuar özellikleri nedeniyle Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF), Behçet hastalığı, osteoartrit ve bazı spondiloartropatiler gibi otoinflamatuar hastalıkların yönetiminde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bununla birlikte, kolşisinin terapötik aralığının dar olması ve eliminasyon yarı ömrünün uzun olması, doz aşımı durumlarında ciddi toksisiteye ve mortaliteye yol açabilmektedir. Kolşisin zehirlenmesi sık görülmese de yüksek mortalitesi nedeniyle önemlidir.

Son yıllarda yapılan çalışmalar, kolşisinin COVID-19 hastalarında mortaliteyi ve hastane yatış süresini azaltabileceğini öne sürse de güvenli doz aralığında kalınmadığında zehirlenmelere neden olabilmektedir. Kolşisin zehirlenmesi genellikle istem dışı aşırı doz alımı, yanlış reçetelendirme veya intihar girişimleri sonucunda ortaya çıkar. Akut zehirlenme vakaları; gastrointestinal semptomlar, şok, çoklu organ yetmezliği ve miyelosupresyon gibi ağır klinik tablolarla seyredebilir.

Mevcut literatür incelendiğinde, kolşisin zehirlenmesi için spesifik bir antidot bulunmadığı gibi, standart bir tedavi protokolü de belirlenmiş değildir. Hastaların prognozu, erken tanı ve etkin destekleyici tedavinin sağlanmasına bağlıdır. Bu derlemede, akut kolşisin zehirlenmesi vakalarının klinik yönetimiyle ilgili güncel bilgileri sistematik bir şekilde sunulması amaçlamaktadır.

Farmakolojik Özellikler

Kolşisin, küçük molekül yapısına sahip bir alkaloid olup moleküler ağırlığı 399 Da’dır. En önemli farmakolojik etkisi, nötrofillerin aktivitesini baskılayarak antiinflamatuar etki göstermesidir. Bunun yanı sıra, hücre içi mikrotübül yapılarının işlevini bozarak mitozu engeller ve bu mekanizma hücresel homeostazın korunmasını sekteye uğratarak hücre hasarına yol açabilir.

Kolşisin, oral alımdan kısa bir süre sonra hızla emilir ve geniş bir doku dağılımı gösterir. Özellikle kemik iliği, böbrek, kalp, karaciğer, bağırsak mukozası ve beyin dokusunda yüksek oranda birikir. Metabolizması esas olarak karaciğer hücrelerinde (hepatositlerde) gerçekleşir ve CYP3A4 izoenzimi tarafından 2- ve 3-demetilkolşisine dönüştürülerek metabolize edilir. Daha sonra kolşisin ve metabolitleri safra yoluyla atılır.

Kolşisin, önemli ölçüde enterohepatik dolaşıma girer, bu da vücutta kalma süresini uzatarak toksisite riskini artırabilir. Terapötik dozda dağılım hacmi (Vd) 7-10 L/kg iken, doz aşımı vakalarında 21 L/kg’a kadar ulaşabilir. Bu durum, ilacın neredeyse tüm dokulara yayılabileceğini göstermektedir. Kolşisin, terapötik dozda albumine %10-50 oranında bağlanır. Eliminasyonu ağırlıklı olarak karaciğer üzerinden olup, böbrekler yalnızca toplam kolşisin klerensinin %10-20’sinden sorumludur.

Kolşisinin eliminasyon yarı ömrü sağlıklı bireylerde 9,3 ila 30 saat arasında değişmektedir. Günlük düzenli kolşisin kullanımı sonrasında, plazma seviyeleri birkaç gün içinde denge durumuna (steady-state) ulaşır. Bu durum, uzun eliminasyon yarı ömrü ile uyumludur ve toksisite riskinin birikici olabileceğini gösterir.

Kolşisinin metabolizmasında CYP3A4 enzimi ve P-glikoprotein (P-gp) adlı bir hücresel pompa sistemi kritik rol oynar. P-glikoprotein, enterositlerden ilaçları dışarı atarak gastrointestinal emilimi engeller. Hem CYP3A4 hem de P-glikoprotein, kolşisinin vücuttaki seviyesini belirleyen en önemli faktörlerdir. Dolayısıyla, bu sistemleri inhibe eden veya indükleyen ilaçlar kolşisinin etkinliğini veya toksisitesini etkileyebilir.

Aşağıdaki ilaçlar, CYP3A4 ve P-glikoprotein yoluyla kolşisin toksisitesini etkileyebilecek ajanlar Tablo 1’de gösterilmiştir.

Kolşisin ile birlikte bu ilaçların kullanılması gerektiğinde, doz ayarlaması yapılmalı ve toksisite belirtileri yakından izlenmelidir.

Kolşisin Toksisitesi

Kolşisin, dar terapötik aralığı ve uzun eliminasyon yarı ömrü nedeniyle aşırı doz alımında ciddi toksisiteye yol açabilir. Terapötik doz aralığı 1,2–2,4 mg/gün arasında olup, 2,4 mg/gün’ü aşan alımlar genellikle aşırı doz olarak kabul edilir. Literatürde, 0,5–0,8 mg/kg gibi yüksek dozların ölümcül olabileceği bildirilmiştir. Bununla birlikte, insanlar için kesin bir toksik ve letal doz sınırı net olarak belirlenememiştir.

Kolşisin, hücre içi mikrotübül yapılarında tübülin polimerizasyonunu inhibe ederek mitotik süreci ve hücresel taşıma sistemlerini bozar. Bu etki, özellikle aktif hücre bölünmesi gösteren organlarda belirgin toksisiteye neden olur. Gastrointestinal sistem, kemik iliği ve saç folikülleri gibi hızlı hücre yenilenmesine sahip dokular en çok etkilenen yapılardır.

Aşırı kolşisin alımı, çoklu organ yetmezliği ve hücre bölünmesini engelleyerek doku hasarına neden olabilir. Literatürde, akut kolşisin zehirlenmesine bağlı mortalite oranının %14,3 ile %25,6 arasında değiştiği bildirilmektedir. Özellikle, metabolik asidoz ve çoklu organ yetmezliği gelişen hastalarda mortalite oranı %100’e yakındır.

Klinik Bulgular

Literatürde tanımlandığı üzere, akut kolşisin zehirlenmesi sıklıkla ardışık ve birbirin içine geçmiş üç evrede gelişir:

Evre I (İlk 24 saat): Gastrointestinal mukozal hasar belirgindir ve aşağıdaki semptomlarla kendini gösterir:

• Şiddetli karın ağrısı
• Bulantı ve kusma
• İshal
• Gastrointestinal kanama

Evre II (1-7 gün): Metabolik asidoz, şok, miyelosupresyon ve çoklu organ yetmezliği gelişebilir. Bu dönemde en sık gözlenen komplikasyonlar şunlardır:

• Oligürik böbrek yetmezliği
• Karaciğer yetmezliği
• Solunum yetmezliği

Evre III (7-21 gün): Kemik iliği baskılanmasının düzelmesiyle birlikte organ disfonksiyonlarının geri dönebileceği dönemdir. Ancak hastaların büyük bir kısmı bu evreye ulaşamadan hayatını kaybetmektedir.

Ayrıca derlemede 2001 Ocak ayı ile 2021 Aralık ayı arasında PubMed ve Web of Science’ı içerecek şekilde vaka raporlarını incelemiştir. İncelemede 20 adet kolşisin zehirlenmesi vakasına erişilmiştir.

Buvakaların incelenmesi sonucunda, kolşisin zehirlenmesi geçiren hastaların;

%70’inde gastrointestinal semptomlar ,

%70’inde metabolik,

%75’inde akut böbrek hasarı,

%80’inde akut solunum yetmezliği,

%60’ında hepatotoksisite,

%80’inde akut miyokardiyal hasar,

%50’sinde miyelosupresyon (anemi, lökopeni, trombositopeni) gözlenmiştir.

Akut kolşisin zehirlenmesine bağlı mortalite oranı %50 olarak bildirilmiştir. Vakalarla ilgili ayrıntılı bilgiler için makaleye göz atabilirsiniz.

Tedavi ve Yönetim Stratejileri

Akut kolşisin zehirlenmesi yüksek mortalite oranına sahip olduğu için erken tanı ve hızlı müdahale hayati önem taşır. Kolşisin için spesifik bir antidot bulunmamakta olup, tedavi temel olarak toksin emiliminin önlenmesi, kan temizleme yöntemleri ve destekleyici tedavilere odaklanmaktadır.

1. Kolşisin Emiliminin Önlenmesi

Kolşisin oral alımdan sonra hızlıca emildiğinden, zehirlenme vakalarında mide dekontaminasyonu mümkün olan en kısa sürede yapılmalıdır.

Gastrik lavaj: Kolşisin alımından sonraki ilk 1-2 saat içinde uygulanması önerilmektedir. Özellikle yüksek doz alımlarda etkinliği daha fazladır.

Aktif kömür: Kolşisinin mide-bağırsak sisteminde tutulmasını sağlamak amacıyla uygulanabilir. 5 gram aktif kömür, yaklaşık 10 mg kolşisini bağlayabilir ve toksisiteyi azaltabilir.

Kolşisin, enterohepatik dolaşıma girdiği için tekrarlayan aktif kömür dozları önerilebilir. Bu uygulama, kolşisinin gastrointestinal kanaldan tekrar emilimini önleyerek eliminasyonunu hızlandırabilir.

2. Sıvı Tedavisi

Kolşisin zehirlenmesi, özellikle gastrointestinal kayıplara bağlı dehidratasyon ve elektrolit dengesizliklerine yol açtığı için erken ve agresif sıvı replasmanı gerektirir. Sıvı replasmanı renal fonksiyonları iyileştirerek kolşisisin böbrekten atılımını da arttırmak için önemlidir.

İntravenöz sıvı tedavisi: Hipovolemiye bağlı böbrek yetmezliğini önlemek ve hemodinamik stabiliteyi sağlamak için önemlidir. Dengeli solüsyonlar (Ringerli laktat, Plasma-Lyte) veya salin sık kullanılan sıvılardır. Dengeli solüsyonların kritik hastalarda sıvı elektrolit dengesinde daha faydalı olacağını öngördüren çalışmalar mevcuttur.

Genellikle 2-3 L kristaloidler kritik hastalarda hızlıca replase edilmelidir. Hızlı sıvı yüklemesi pulmoner ödem riskini artırabileceğinden, hastalar yakından izlenmelidir.

3. İntravenöz Lipid Emülsiyon (IVLE) Kullanımı

Kolşisin, lipofilik bir bileşik olduğu için teorik olarak intravenöz lipid emülsiyon tedavisiyle dolaşımdan uzaklaştırılabilir. IVLE’nin temel prensibi, lipofilik toksinleri bağlayarak plazma konsantrasyonunu azaltması ve toksik etkilerini hafifletmesidir. Hayvan çalışmalarında, IVLE’nin kolşisin eliminasyonunu artırabileceği gösterilse de insan ile ilgili çalışma yoktur. Bu konuda efikasite üzerine ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

4. Diürez

Kolşisin eliminasyonu esas olarak karaciğerden gerçekleşse de, böbrekler toplam atılımın yaklaşık %20’sinden sorumludur. Bir retrospektif çalışmalarda diürezin uygulanabileceği belirtilse de yeterli veri bulunmamaktadır. İleri çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

5. Kandan eliminasyon yöntemleri

Kolşisin jejunum ve ileumdan hızlıca emilerek 0,5 ile 1,5 saat arasında plazma pik seviyesine ulaşır. Geniş dağılım hacmi ve orta derecede plazma protein bağlanması nedeniyle klasik hemodiyaliz ile etkin şekilde temizlenemez. Ancak bazı kan temizleme teknikleri potansiyel faydalar sağlayabilir:

a) Plazma Değişimi (Plasma Exchange, PE)

Plazma değişimi, toksik metabolitleri uzaklaştırmak ve koagülopatiyi düzeltmek için uygulanabilir. Erken dönemde başlandığında, çoklu organ yetmezliği gelişen hastalarda faydalı olabileceği düşünülmektedir. Ancak, plazmadan uzaklaştırılan kolşisinin dokulardan tekrar kana geçmesi nedeniyle etkinliği sınırlıdır.

b) Sürekli Venovenöz Hemodiyafiltrasyon (CVVHDF)

CVVHDF, elektrolit ve asit-baz dengesi bozulmuş hastalarda destekleyici bir tedavi olarak önerilmektedir.

Böbrek yetmezliği gelişen ve sıvı yükü olan hastalarda faydalı olabilir.

6. Ekstrakorporeal Yaşam Desteği (ECLS/ECMO)

Şok, kardiyojenik disfonksiyon veya refrakter hipoksemi gelişen hastalarda ECMO önerilebilir. ECMO, çoklu organ yetmezliği gelişen hastalarda oksijenizasyonu artırarak hayatta kalma oranlarını yükseltebilir.

7. Hematopoetik Destek ve Transfüzyon

Kolşisin kaynaklı miyelosupresyon, ciddi sepsise ve kanama komplikasyonlarına yol açabilir.

Lökopeni gelişen hastalara granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) verilebilir.

Trombosit sayısı <20 × 10⁹/L olan hastalara trombosit transfüzyonu önerilir.

Hb <6 g/dL ise eritrosit süspansiyonu transfüzyonu yapılmalıdır.

Plazma fibrinojen konsantrasyonu 1,5 g/L’nin altına düşmesi halide replase edilmelidir.

Koagülopati ve dissemine intravasküler koagülasyon (DIC) gelişen hastalarda, taze donmuş plazma ve fibrinojen replasmanı uygulanabilir.

8. Antimikrobiyal Tedavi

Kolşisin zehirlenmesi sonrasında lökopeni geliştiği için sekonder enfeksiyon riski artar.

Profilaktik antibiyotik kullanımı önerilmese de sepsis şüphesi veya pozitif kültür varlığında ampirik antibiyotik tedavisi başlanmalıdır. Kültür sonuçlarının çıkması günler aldığı için klinik ve laboratuvar (C-reaktif protein ve prokalsitonin seviyeleri) de değerlendirmenin bir parçası olmalıdır.

Mantar enfeksiyonu gelişme riski bulunan hastalarda antifungal tedavi düşünülebilir.

9. N-Asetilsistein (NAC) ve Oksidatif Hasarın Önlenmesi

Kolşisin, oksidatif stres yoluyla hücre hasarına neden olur. N-Asetilsistein (NAC), hücresel hasarı önleyici etkileri nedeniyle kullanılabilir.

10. Potansiyel Antidotlar

Günümüzde kolşisin zehirlenmesi için onaylanmış bir antidot bulunmamaktadır, ancak bazı deneysel yaklaşımlar umut vadetmektedir:

Kolşisin-spesifik antikor fragmanları (Fab): Kolşisine yüksek afinite ile bağlanarak eliminasyonunu artırabilir.

Engineered lipocalin (Lcn2): Kolşisini bağlayarak toksisitesini azaltabilecek yeni bir yaklaşım olarak öne sürülmektedir.

Bu ajanların etkinliği henüz klinik çalışmalarda yeterince kanıtlanmamıştır.

Sonuç ve Özet

Özetle, yüksek mortalite oranına sahip olan kolşisin zehirlenmesi nadir görülen ancak hayatı tehdit eden bir durumdur. Kolşisin doz aşımı olan hastalar, öncelikle gastrointestinal bozukluklarla başvurabilir ve bunu çoklu organ yetmezliği, miyelosupresyon, şok ve asit-baz dengesi bozuklukları takip edebilir.

Erken dönemde gastrik lavaj ve çoklu doz aktif kömür uygulaması, kolşisinin gastrointestinal sistemden uzaklaştırılması için tekrar edilebilir ve kullanılabilir. Sıvı desteği, böbrekler aracılığıyla kolşisinin eliminasyonunu teşvik edebilir. Erken dönemde plazma değişimi (PE) ile sürekli venovenöz hemodiyafiltrasyonun (CVVHDF) kombinasyonu, prognozu iyileştirebilir.

Ekstrakorporeal yaşam desteği (ECMO) ölümcül kolşisin zehirlenmesi vakalarında önemli bir destekleyici tedavi olarak önerilebilir.

G-CSF, nötropeni ve trombositopeninin şiddetini azaltabilir ve süresini kısaltabilir. N-asetilsistein (NAC), kolşisin kaynaklı oksidatif stresin neden olduğu hücresel hasarı iyileştirebilir.

Kolşisin-spesifik antikor fragmanları (Fab) ve engineered lipcalin (Lcn2), kolşisinin toksik etkilerini tersine çevirebilecek potansiyel antidotlar olabilir.

Burada belirtilen yöntemlerin etkinliğini doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Kaynaklar

1. Wu J, Liu Z. Progress in the management of acute colchicine poisoning in adults. Intern Emerg Med. 2022 Oct;17(7):2069-2081. doi: 10.1007/s11739-022-03079-6. Epub 2022 Aug 26. PMID: 36028733; PMCID: PMC9417090.

Giriş

İlaçlar, kimyasal maddeler ve çevresel toksinlere maruziyet ve bu maddelerin maruziyetlerinden sonrası geri çekilmesi nöbete neden olabilir. Toksin kaynaklı nöbet insidansı belirsizdir ancak sık olduğu tahmin edilmektedir. Toksinler temel olarak merkezi sinir sistemi (MSS) uyarıcı yollarını uyararak, MSS inhibitör yollarını inhibe ederek, uzun süreli SSS depresanlarının geri çekilmesi mekanizmaları ile nöbete sebep olurlar. Birçok ilaç ve toksin nöbete sebep olabilir. Bunlar tablo 1’de İngilizce başharflerinin kısaltmasıyla “PLASTIC” olarak gösterilmiştir. Bu yazının amacının dışında olmakla birlikte bazı ilaç kaynaklı metabolik bozukluklar da (karbon monoksit ve hipoksi, insülin ve hipoglisemi gibi) nöbete sebep olabilir.

Tablo 1 PLASTIC mnemonic

Uyarıcılar

Uyarıcılar beyindeki eksitasyon-inhibisyon mekanizmalarını bozarlar ve ajite bir deliryum ortaya çıkarırlar. Birçok uyarıcı dopamin, serotonin (5-HT), norepinefrin (NE) ve epinefrin salınımını artıran ve aynı zamanda sinaptik boşluktan bu maddelerin geri alımlarını engelleyerek bu maddelerin hücre dışı konsantrasyonlarını artıran sempatomimetik maddelerdir. Bu sendrom anksiyete, deliryum, terleme, hipertansiyon, taşikardi, hiper refleksi, midriyazis, paranoya, piloereksiyon ve nöbet ile karakterizedir. Status epilepticus, sempatomimetik sendromun ciddi bir komplikasyonudur.

            Kokain, dopamin taşıyıcıyı engelleyerek sinapslarda dopamin, 5-HT ve NE artışına sebep olur ve sodyum kanal blokajı yapar. Genelde görülen toksidrom kliniğinde hipertansiyon görülmekle birlikte sodyum kanal blokajından dolayı hipotansiyon, QRS uzaması, yaşamı tehdit edici aritmi görülebilir. Nöbet, metabolik asidoz, hipertermi görülebilir. Tedavide b-bloker ilaçlar yerine benzodiazepinler tercih edilmelidir.

            Amfetaminler, presinaptik veziküllerden monoamin salınımını artırır, monoamin oksidazı (MAO) ve dopamin geri alım taşıyıcısını engelleyerek dopamin düzeyini artırır. Artan 5-HT ve dopamin aktivitesine bağlı psikojenik semptomlar görülebilir. Hipertermi, midriyazis, kasılma, rijidite, ajitasyon-deliryum bulgularını içeren seratonin sendromu gözlenebilir.

            Sentetik katinonlar veya banyo tuzları, sıklıkla nöbet ile sonuçlanabilen bir suistimal maddesi olarak karşımıza çıkmaktadır. Nöbetlerin NE, 5-HT ve dopamin aktivitesinin artmasından kaynaklandığı düşünülmektedir.

            Benzilpiperazin (BZP), triflorometilfenilpiperazin (TFMPP) ve 3,4-metilendioksi-metamfetamin (MDMA) nöbete yol açtığı bildirilen psikositimülan ilaçlar arasındadır. BZP dopamin ve NE artırırken, TFMPP 5-HT agonist aktiviteye sahiptir. MDMA hem 5-HT salınımını artırır hem de geri alımını inhibe ederek etki gösterir. MDMA’nın ayrıca hipokampusta glutamik asit dekarboksilazı azalttığı, hipokampüs içinde nöbete yol açabilecek hücre dışı glutamat artışına neden olduğu ve GABAerjik nöronal hücre ölümüyle sonuçlandığı gösterilmiştir. MDMA için toksidrom kliniğinde hipertansiyon, hipertermi, taşikardi ve hepatotoksisite görülebilir. Seratonerjik sendrom, uygunsuz ADH sendromu görülebilir. Benzodiazepinlerle yapılacak nöbet tedavisine ek olarak serumda sodyum takibi ve hiponatremi durumunda elektrolitlerin düzeltilmesi gerekmektedir.

            Bupropion ve venlafaksin, toksin kaynaklı nöbetlerin sırasıyla %23’ünü ve %6’sını oluştururlar. Bupropion, presinaptik dopamin ve NE geri alın taşıyıcılarını inhibe eder, dopamin, NE ve 5-HT veziküllerin salınımını artırır. Bu durum taşikardi, titreme, ajitasyona yol açar ancak nöbet SSS toksisitesi belirtileri olmadan da görülebilir ve 24 saat sonra bile ortaya çıkabilir. Aynı zamanda kardiyak gap kavşak blokajına bağlı QTc aralığında uzama, QRS genişlemesi, Torsade de Pointes görülebilir. Venlafaksin ise 5-HT ve NE geri alımını inhibe eder. QRS genişlemesi ve QTc aralığında uzama görülebilir.

            Sentetik kanabinoidler, SSS’de tam kanabinoid reseptör-1 (CB₁R) agonizmi yoluyla psikoaktif etki gösterirler. Doğrudan sempatomimetik olmamakla birlikte uyarıcı bir sendrom oluşturabilirler. Nöbetler dışında anksiyete, psikoz, ajitasyon ve taşikardi görülebilir.

            Fensiklidin (PCP), N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistidir ve limbik sistemdeki reseptörlere yüksek afinite ile bağlanır. Aynı zamanda dopamin, NE ve 5-HT geri alım inhibitörüdür. Genellikle ajitasyon, nöbet, psikoz ve bilinç değişikliği ile giden toksidrom görülür. Tedavide benzodiazepinler kullanılır. Kardiyak etkilenim için QRS ve QTc mesafelerinin izlenmesi, aritmi ve kardiyak iskemi açısından takip gerekir. Aritmilerin birincil tedavisi için sodyum bikarbonat önerilir. Magnezyum replasmanı gerekebilir.

Kolinerjik Ajanlar

Asetilkolin (Ach) agonistleri, nikotinik veya muskarinik reseptörleri bağlayarak aktivitelerini artırmak suretiyle doğrudan uyarırlar. Alternatif olarak, bazı ajanlar asetilkolines- terazı inhibe ederek intrasinaptik parçalanmasını önleyerek sinir terminalinde asetilkolin miktarının artmasına neden olur. Farklı çalışmalar, muskarinik veya nikotinik reseptörlerin her ikisinin de beynin bölgesine bağlı olarak (nikotinik reseptörler tarafından bazal ön beyin veya muskarinik tarafından zona incerta) nöbetlerden sorumlu olabileceğini göstermiştir

Pilokarpin, sarin ve VX in vivo olarak muskarinik reseptör etkisini artırarak nöbetlere ve status epileptikusa yol açtığı gözlenmiştir. Tedavilerinde atropin, pralidoksim yanısıra nöbetlerin tedavisinde benzodiazepinler kullanılır.

GABA Antagonistleri

            GABA-A reseptörü bir klor iyon kanalıdır. GABA-erjik nöronlarda post-sinaptik GABA-A reseptörleri ve presinaptik GABA-B reseptörleri bulunur. GABA-A reseptörüne bağlandığında, GABA hücre içine klor iyonu akışına neden olarak hiperpolarizasyona yol açar ve böylece aksiyon potansiyellerini inhibe eder. GABA-A agonistleri (yani benzodiazepinler ve barbitüratlar) serebral aktiviteyi azaltır ve bu ilaçlardan kaynaklanan toksisite koma ile sonuçlanır. Yoksunluk durumları status epileptikusun yanı sıra nöbetleri de hızlandırabilir. GABA-B reseptörleri ikinci haberci sistemlerine sahiptir; presinaptik GABA-B’nin bağlanması GABA salınımının önlenmesiyle sonuçlanır. Postsinaptik GABA-B reseptör aktivasyonu, GABA-A’dan daha yavaş ve daha uzun bir inhibisyona neden olur. GABA-B aktivitesi kas gevşemesi, bilişsel işlevde azalma, ağrı, bronşiyoler gevşeme, bulantı, bağırsak peristaltizminde azalma ve baş dönmesi ile sonuçlanır.

            Nöbete sebep olduğu bilinen yaygın olarak kullanılan bir analjezik, kısmi mu-opioid agonisti tramadoldür. Nöbet mekanizmaları tam olarak aydınlatılmamış olsa da, GABA-A antagonizminin, 5-HT inhibisyonunun ve NE geri alımının azalmasından kaynaklanmaktadır. Baklofen ise bilinen bir GABA-B reseptör antagonistidir ve zehirlenmenin yanı sıra yoksunlukla nöbete neden olur.

            Toksin kaynaklı nöbetlerde ana mekanizmalardan birisi, GABA sentezi için gereken glutamatın, glutamik asit dekarboksilaz yoluyla GABA’ya dönüştürülmesi gerekmekte ve bu reaksiyon için piridoksin (B6 vitamini) koenzim olarak kullanılmaktadır. Piridoksin eksikliği aşırı glutamat aktivitesine ve GABA tüketilmesine neden olabilir. Ortaya çıkan GABA eksikliği, GABA-A kanallarının açılmasını engeller, yani reseptör işlevi için GABA’nın kendisi gereklidir. Dolayısıyla, benzodiazepinler piridoksin eksikliği durumunda nöbet tedavisinde tek başlarına başarılı olamayacaklardır. İzoniazid (INH), piridoksin fosfokinaz inhibitörüdür, bu da aktif B6’nın tükenmesine neden olur, bu nedenle glutamattan GABA sentezi devam edemez. INH’dan kaynaklı nöbetleri tedavi etmek için benzodiazepinler ve piridoksine ihtiyaç vardır.

Penisilin, sefalosporinler (özellikle sefepim), karbapenemler ve florokinolonların hepsi GABA-A reseptörüne bağlanır ve inhibe eder, bu da Cl akışının azalmasına neden olarak konvülsif aktivitenin inhibe edilmesine değil teşvik edilmesine izin verir. Penisilin ve aztreonam da kanala bağlanarak klorür akışını engelleyerek GABA tonusunun azalmasına neden olabilir. Penisilinin ayrıca konvülsiyon üretmek için GABA-A reseptörü üzerindeki benzodiazepin bölgesine doğrudan bağlandığı varsayılmıştır.

Literatürde GABA agonistlerinden akut yoksunluğun nöbetle sonuçlandığı gösterilmiş ve sedatif yoksunluğu toksin kaynaklı nöbet nedeni olarak artmıştır. Benzodiazepinler, etanol, barbitüratlar ve baklofen gibi GABA agonistlerinin kronik kullanımı beyinde GABA reseptör yoğunluğunun azalmasına neden olur. Daha sonra, ilacın aniden kesilmesi, inhibitör etkiyi desteklemek için daha az GABA tonu ile göreceli olarak karşı çıkılmamış uyarıcı etkiden kaynaklanan nöbetle sonuçlanır. Flumazenil ilacı GABA reseptöründe kısmi bir agonisttir. Bazen aşırı dozda geri döndürücü ajan olarak kullanılan bir ilaçtır, ancak reseptörlere rekabetçi bir şekilde bağlanarak, genel GABA tonusunu azaltarak ve böylece nöbete neden olarak akut GABA yoksunluğunu hızlandırdığı bilinmektedir.

Trisiklik antidepresanlar (TCA) toksin ilişkili nöbetlerin üçüncü önde gelen nedenidir. GABA-A antagonizmi ile nöbeti tetiklerler. SSRI’lar ve seçici serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörleri dahil olmak üzere diğer antidepresanların nöbete neden olduğu gösterilmiştir. Venlafaksin 5-HT ve NE’yi artırarak tek başına veya diğer serotonerjik alanlarla nöbet aktivitesine neden olur.

Glutamat Agonistleri

Glutamat agonistleri nöbet aktivitesini tetiklemek için 3 alt grup reseptörü bağlar: (1) NMDA, (2) AMPA ve (3) kainit. Aksiyon potansiyellerini daha da sürdürmek ve hiperaktiviteyi artırmak için Na akışını ve sinir hücrelerinden K çıkışını teşvik ederler. Glutamat taşıyıcı inhibisyonu da sinaptik yarıkta aşırı glutamat ile sonuçlanır ve nöbete neden olan uyarımları artırır. Kabuklu deniz hayvanları tarafından tüketilen alglerin ürettiği domoik asit insanlar tarafından da oral yolla alınabilir. Nöbetler glutaminerjik AMPA reseptör aktivasyonundan kaynaklanır. Büyük kırmızı şapkalı ve beyaz benekli Amanita muscaria mantarları halüsinojenik etkileri nedeniyle bilinçli veya bilinçsiz olarak tüketilmektedir. İbotenik asit ve muscimol mantarın kapaklarında bulunan toksinlerdir. İbotenik asit SSS uyarımına neden olurken, muscimol SSS depresyonunu teşvik eder. İbotenik asit, SSS’deki glutamik asit reseptörlerinde uyarıcı etkilere yol açar ve bu da nöbete neden olmaktan sorumludur.

Histamin Antagonistleri

Histamin, GABA, glutamat, DA, 5-HT ve ACh yolaklarında rol oynayan çeşitli hücre içi yolakları teşvik etmek için G proteinine bağlı reseptörlerine bağlanarak nöbeti inhibe edebilir. Nöbetler, histamin reseptöründeki antagonizmden kaynaklanan eksitotoksisiteden kaynaklanır. Difenhidramin belki de nöbete neden olan en yaygın antihistaminiktir. Nöbetlerin tedavisi benzodiazepinleri içerir, ancak genel olarak nöbetler genellikle kendi kendini sınırlar ve daha fazla antihistaminikten kaçınılması teşvik edilir.

Adenozin Antagonistleri

Hücre içi adenozin, hücresel enerji için adenozin-difosfatın (ADP) adenozin-trifosfata dönüştürülmesinde kullanılır; baz bileşik, adenozinden adenozin monofosfatın formüle edilmesine yardımcı olmak için adenozin kinaz tarafından aracılık edilir. Adenozinin nöbet aktivitesiyle ilişkisini hücresel düzeyde özetlediği için bunu anlamak faydalıdır. Adenozin kinazın aşırı aktivitesi ile adenozin alımı, düşük sinaptik adenozin seviyelerine yol açar ve bu da nöbet aktivitesi riskinin artmasına neden olur. Tekrarlayan nöbetler veya status epileptikus olasılığının yüksek olması muhtemelen adenozinin endojen anti-nöbet etkilerindeki rolünden kaynaklanmaktadır. Teofilin, prevalansı azalmakla birlikte, adenozin antagonizminin yaygın bir örneğidir.

Kafein de dahil olmak üzere diğer metilksantinler, benzer bir mekanizmayla toksisitede nöbete neden olmak için adenozin yolları üzerinden etki eder. Diğer uyarıcılar veya teofilin ile karşılaştırıldığında, kafein kaynaklı nöbet insan çalışmaları arasında literatürde daha az yer almaktadır, ancak hayvan modellerinde tanımlanmıştır. Birlikte, bazılarının kafein kullanımı sırasında altta yatan epilepsisi olan hastalarda nöbet eşiğinin düştüğünü bildirdiği unutulmamalıdır. Toksisitede adenozin antagonisti aracılı nöbetlerin tedavisi öncelikle suç teşkil eden ajanın kesilmesini ve nöbetin kesilmesi için benzodiazepinlerle destekleyici tedaviyi içerir. Uzamış nöbetler veya status epileptikus için mekanik ventilasyon başlatıldıktan sonra barbitüratlar veya propofol gerekebilir. Daha iyi eliminasyon için hemodiyaliz endike olabilir.

Eve gidecek notlar

• Benzodiazepinler, toksin kaynaklı nöbetlerin akut tedavisinde ilk basamak tedavidir.
• Toksinlerin sistemik etkilerini belirlemek ve tedavi etmek için elektrolit, böbrek ve karaciğer fonksiyon testlerinin yanı sıra elektrokardiyogram da gereklidir.
• Toksinlerin erken teşhisi zordur. Hastanın uygun bakım ve tedavisini sağlamak için ayrıntılı, öykü, muayene ve klinik toksidromlara dikkat etmek gereklidir.

1. Phillips HN, Tormoehlen L. Toxin-Induced Seizures. Neurol Clin. 2020;38(4):867-879. doi:10.1016/j.ncl.2020.07.004