Toksikoloji Çalışma Grubu https://tatd.org.tr/toksikoloji TATDTOKS Sat, 18 Nov 2023 14:04:17 +0000 tr hourly 1 https://wordpress.org/?v=6.4.1 TOKSİKOLOJİDE LİPİD KULLANIMI VE GÜNCEL BİLGİLER https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/11/20/toksikolojide-lipid-kullanimi-ve-guncel-bilgiler/ https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/11/20/toksikolojide-lipid-kullanimi-ve-guncel-bilgiler/#respond Mon, 20 Nov 2023 07:00:00 +0000 https://tatd.org.tr/toksikoloji/?p=3662

GİRİŞ

İntravenöz lipit emülsiyon (ILE) tedavisi, dolaşımdaki toksik maddelerin biyoyararlanım ve toksisitesini azaltmak için lipit emülsiyonlarının intravenöz infüzyon yoluyla kullanılmasını tanımlar. Lipit emülsiyonu yağ, emülsifier, tonisite değiştirici madde ve sudan oluşurken ve bileşiminde yaklaşık %80 su, %20 soya fasulyesi yağı, %2 gliserin ve %1 yumurta sarısı fosfolipidi bulunmaktadır. ILE’nin üretilme amacı öncelikli olarak yetişkinler, çocuklar ve yeni doğanlar için parenteral beslemedir. Bunun dışında ILE propofol ve amfoterisin B’de olduğu gibi ilaç taşıyıcısı olarak da kullanılmaktadır. ILE, lipofilik toksinleri absorbe etme yeteneklerine bağlı olarak lokal anesteziklerin sistemik toksisitesinin tedavisinde de antidot olarak kullanılabilmektedir. Lipofilik ilaçlarla zehirlenmelerin tedavisinde belirgin klinik düzelme, uygulamasının nispeten kolay olması, düşük maliyet, söz konusu lipit emülsiyonlarının etiket dışı kullanımının artmasına neden olmuş ve zehirlenmelerin tedavisinde kullanılabilmesinin yolunu açmıştır (1). Bu yazıda ILE’nin etki mekanizmaları, intoksikasyonlarda kullanım endikasyonları, en çok kullanılan mevcut ticari formülasyonları, dozaj rejimi önerisi ile yan etkileri hakkında bilgi verilmesi amaçlanmaktadır. Toksikolojide ILE kullanımına ilişkin kaynaklar yetersizdir, büyük ölçüde vaka raporları ve hayvan deneyleriyle sınırlıdır ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

TANIM ve TARİHÇE

İntravenöz lipid emülsiyonlarının zehirlenmelerde kullanımı, 1997 yılında bupivakain uygulanan bir hastada ventriküler aritmi gelişmesi üzerine başlanmıştır. Lokal anesteziğe bağlı arrest olan deney hayvanlarında; intravenöz lipid emülsiyonu sonrasında kalp atımının geri döndüğünün gözlemlenmesi, 2006 yılında bupivakaine bağlı arrest gelişen bir hastanın ILE kullanımı ile kurtarıldığının bildirilmesi (2); lokal anesteziklerin sistemik toksisitesinde (LAST) standart tedavinin bir parçası olan bu uygulamanın lipofilik diğer ilaçlara bağlı hayatı tehdit eden durumlarda da kullanılmaya başlanmasının önünü açmıştır.

Amlodipin, verapamil, metoprolol, propranolol , bupivakain, difenhidramin, trisiklik antidepresanlar, organofosfatlar, bupropion , karvedilol,  ketiapin  ve flekainid gibi günümüzde sık kullanılan ve klinik toksikolojide karşımıza çıkabilecek lipofilik ilaçlarda ILE uygulamasının etkinliğinin, hangi dozlarda kullanılabileceğinin, bu olgularda başarılı geri dönüşler olsa da; başarısız olunan vakaların da olabileceğinin ve bu sürecin hala belirsizliğini koruduğunu bilmek gerekiyor.

ILE esas olarak %20 izotonik konsantrasyonda kullanılır. Lipit solüsyonları arasında en sık kullanımı bildirilen ve yağ içeriği %100 soya fasulyesi olan Intralipid® solüsyonudur (Fresenius Kabi, Uppsala, İsveç). Her ne kadar Intralipid® resusitasyon sürecinde kullanılan, belgelenmiş en yaygın ticari preparat olsa da, farklı içeriklere sahip bir çok farklı ILE bulunmaktadır. Türkiye’deki hastanelerde kullanıldığını bildiğimiz, muadilleri de olan, % 80 zeytinyağı ve %20 soya fasulyesi yağı içeren Lipofundin ®[(Clinoleic) Baxter, Deerfield, IL, ABD] bir başka lipit solüsyonudur.  Bunlar gibi benzer içeriklere sahip farklı lipit emülsiyonlarının çeşitli vaka raporlarında kullanıldığı bildirilmiştir. Her klinisyenin kendi çalıştığı hastanedeki lipit solüsyonlarını ve içeriğini bilmesinin, bu tarz vakalarda kullanım açısından kolaylık sağlayabileceğini düşünmekteyiz.

ILE ETKİ MEKANİZMASI

Lipid emülsiyonlarının toksikolojideki etki mekanizmaları üzerine kurulu teorilerden birkaçı;(3)

Temizleyici etki (taşıyıcı): ILE tarafından sağlanan ve temizleyici etki olarak kabul edilen teoridir. Buna göre emülsifiye yağ damlacıkları plazmada lipid kompartmanı oluşturur. Lokal anestezikler ve lipofilik diğer ilaçlar; kalp, böbrek ve beyin gibi yüksek kan akımı nedeniyle yüksek konsantrasyonda bulunabileceği bölgelerden bu kompartmana çekilerek uzaklaşırlar.

Bağlayıcı etki: Lipid damlacıkları; propofol gibi lipitte-çözünebilir ilaçların verilmesi için ilaç taşıyıcıları olarak kullanılmıştır ve bağlanma özellikleri ile ilaç alıcısı gibi çalışırlar. Böylece ilacın bağlanması için ek bir kompartman oluştururlar.

Kalsiyum kanal aktivasyonu teorisi: Uzun zincirli yağ asitlerinin, sitozolik kalsiyumu artırarak; kardiyak miyositlerde voltaj bağımlı kalsiyum kanallarını aktive ettiği görülmüştür. Bu nedenle özellikle kalsiyum kanal blokörleri ile zehirlenmelerde daha etkili olabileceği düşünülmektedir.

Kardiyovasküler etkiler: ILE ve artan serbest yağ asitleri nitrik oksit sinyallemesi veya adrenerjik duyarlılığı modifiye ederek vazokonstrüksiyonu uyarır. Kalp üzerine çalışmalarda da direkt inotropik etkisi olduğu gösterilmiştir.

KANITA DAYALI KULLANIMI

Günümüze kadar İLE çok sayıda zehirlenmede hayat kurtarıcı tedavi olarak kullanılmıştır. Bunun sonucu olarak 2015 AHA İleri Yaşam Desteği kılavuzunda kurtarıcı tedavi olarak yerini almıştır. Kılavuza göre;

Lokal anestezik sistemik toksisiteli (LAST) hastalara ve özellikle bupivakain toksisitesinden dolayı nörotoksisite veya kardiyak arrest gelişen hastalara İLE’yi standart resüsitasyon tedavisi ile birlikte uygulamak mantıklı olabilir (Class IIb, LOE C-EO).

Diğer ilaç zehirlenmelerinde standart resüsitatif önlemlere yanıtsız hastalarda İLE uygulamak mantıklı olabilir (Class IIb, LOE C-EO).

Toksikolojide ILE’nin tedavi algoritmalarında kesin olarak yer aldığı en önemli endikasyon LAST tedavisidir (4). Buna göre lokal anestezik verilmesi sonrasında gelişen ve sistemik toksisite bulguları olan kardiyovasküler (progresif hipotansiyon, bradikardi/asistoli, ventriküler aritmiler) ya da nörolojik (ajitasyon, konfüzyon, koma) semptomların görülmesi durumunda İLE tedavisine başlanması önerilmektedir. LAST tedavisinde ILE etkili olabilir ancak eldeki çalışmaların kanıt değerleri sınırlıdır. Tedavide kullanılan vazopressörlerden daha etkili olup olmadığının ve ilk tedavide hangisinin olması gerektiğinin kanıtları yetersizdir (5).

ILE’nin lokal anestezik dışı zehirlenmelerde kullanımı konusundaki çalışmaların kanıt değerleri sınırlı olduğu, yüksek kaliteli çalışmaların olmadığı, bu nedenle LAST dışı zehirlenmelerde ilk tedavide ILE’nin yerinin olmadığı; hemodinamisi stabil olmayan hastalarda düşünülebileceği ancak standart tedavi olarak kullanılmaması gerektiği bildirilmiştir. 

Uluslararası Lipid Emülsiyon Çalışma grubu, İLE’nin kanıta dayalı kullanımına dair değerlendirmelerinde farklı ilaç grupları için kesin öneriler yapmasa da önerilerinden bazıları şu şekildedir (6):

Amitriptilin ve diğer TCA

Otörler kardiyak arrest hastalar için kullanımına nötr görüş bildirdiler.

Hayatı tehdit eden durumlarda; Amitriptilin zehirlenmesinde, diğer tedavilere yanıtsızsa kullanılabilir (2D*) ancak ilk seçenek tedavi değildir.

Hayatı tehdit etmeyen durumlarda ilk seçenek tedavi değil (1D) ve tedavinin de parçası değildir.

Bupropion zehirlenmesi

Otörler kardiyak arrest hastalar için kullanımına nötr görüş bildirdiler.

Hayatı tehdit eden durumlarda; diğer tedavilere yanıtsızsa kullanılabilir (2D) ancak ilk seçenek tedavi değildir.

Hayatı tehdit etmeyen durumlarda ilk seçenek tedavi değil (1D) ve tedavinin parçası değildir.

Beta Reseptör Antagonistleri ile zehirlenme

Tüm beta blokerlerin toksikolojisine bağlı kardiyak arrest olan hastalar için otörler nötr görüş bildirdiler.

Hayatı tehdit eden durumlarda; lipofilik toksikasyonlarda NÖTRAL görüş bildirdiler. Ancak ilk seçenek tedavi olmadığını bildirdiler (2D).

Hayatı tehdit etmeyen durumlarda ilk seçenek tedavi değildir.

Lipofilik olmayan beta blokerlerde ne ilk seçenek ilaç ne de tedavi modalitelerinden birisidir.

Kalsiyum Kanal Blokerleri ile zehirlenme

Tüm kalsiyum kanal blokerlerin toksikolojisine bağlı kardiyak arrest olan hastalar için otörler nötr görüş bildirdiler.

Hayatı tehdit eden durumlarda; lipofilik ise NÖTRAL görüş bildirdiler. Ancak ilk seçenek tedavi olmadığını bildirdiler (2D)

Hayatı tehdit etmeyen durumlarda ilk seçenek tedavi değil

*Not: 2D = Level 2, LOE D

Sonuç olarak eldeki çalışmalarla, olgu sunumlarında çok etkili olduğu bildirilen durumlarda bile, kesin öneriler yapılamamıştır. Mevcut çalışmalar ve derlemeler ışığında hayatı tehdit etmeyen hiçbir durumda standart tedavi olarak önerilmemektedir. Bupivakain intoksikasyonu, ILE’nin önerilebileceği ve standart tedavinin parçası olan tek lokal anesteziktir. Lokal anestezikler dışında hayatı tehdit eden durumlarda ise ilk seçenek tedavi olarak önerilmiyor.

DOZ ve UYGULAMA

Tedavide kullanılan ve daha önce de bahsedilen ILE, %20 lipid solüsyonlarıdır ve lipid solüsyonları arasında en sık kullanımı bildirilen İntralipid® solüsyonudur. Benzer şekilde Lipofundin’in (Clineloic®) de aynı endikasyonda başarılı olarak uygulandığını bildiren olgu sunumları bulunmaktadır.

Klasik Dozu;

1,5 mL/kg IV bolus (1dk’da) ilk uygulamadır (Kardiyovasküler kollaps durumunda bolus doz her 5 dk’da bir 3 kere tekrarlanabilir.)

Sonrasında 0,25 mL/kg/dakika 30-60 dakika infüzyon önerilmektedir. Hastanın durumuna göre kalıcı hemodinamik stabilite için infüzyon oranı ikiye katlanabilir.

Maksimum doz 10-12 mL/kg.

ILE uygulaması sonrasında hasta takibinde hedef kan trigliserit düzeyinin yaklaşık 1000 mg/dL (%1) olacak şekilde takibinin yapılabileceği önerilmiştir (7).

LAST tedavisinde önerilen periferal venöz yolun kullanılmasıdır. İintraosseöz yolun da kullanılabileceği bildirilmiştir. Ancak periferal uygulamada venöz tromboz riski olduğundan ve bu hastalara öncelikle yüksek doz insülin+dekstroz tedavisi vermek gerekebildiğinden; santral kateterin mantıklı olacağı düşünülebilir.

OLASI KOMPLİKASYONLAR VE TAKİP

İLE tedavisi ile kan içeriğinin değişmesi çeşitli komplikasyonlara neden olmaktadır. Yüksek dozda kullanımı sonrasında hemodiyaliz filtrelerinin tıkanabildiği olgular bildirilmiştir. Bu nedenle özellikle hemodiyaliz/hemoperfüzyon gerekebilecek hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Bunun dışında, artan kan lipid içeriği nedeniyle görülen laboratuvar test hataları; en sık görülen komplikasyondur. Bu nedenle İLE sonrasında hastadan tetkik istendiğinde laboratuvar bilgilendirilmelidir. Spektrofotometrik analiz kullanılıyor ise yöntemin değiştirilmesi ve dilüsyon/santrifügasyon yöntemi kullanılması önerilmektedir. İLE sonrası birkaç hastada yüksek serum lipaz seviyesi ile kendini gösterebilen pankreatit geliştiği bildirilmiştir. Ancak bu hastaların çoğunda klinik olarak pankreatit tablosu gelişmemiştir. Benzer şekilde İLE sonrası akciğerde yağ birikimleri, bronkospazm ve ARDS olguları bildirilmiştir. İLE’nin periferal venden verilebileceği belirtilse de, derin ven trombozunun gelişebildiği görülmüştür (8).

ÖZET

Sonuç olarak İLE tedavisi tamamen masum bir uygulama değildir. ILE tedavisi hiçbir toksin için hiçbir klinik durumda İlk basamak tedavi değildir. Hasta öncelikle ilk bakıda ABC ile stabilize edilmeli, hastanın aldığı ilacın toksik etkisine bağlı primer tedavisi verilmelidir.

Her tedavi gibi, özellikle çok sayıda bilinmeyenin olduğu bu tedavide de, komplikasyonlar görülebilir. Zehirlenmelerde ILE uygulaması, ilk seçenek tedavi olarak değil, diğer tedavilere yanıtsız olgularda kurtarıcı tedavi olarak düşünülmelidir.

KAYNAKLAR

  1. Bahçıvan E, Oğuz H. Zehirlenmelerde İntravenöz Lipit Emülsiyonu Tedavisi. Dicle Üniversitesi Veteriner Fakültesi Dergisi (Review). 2019:70-7
  2. Weinberg G, VadeBoncouer T, Ramaraju G, Garcia-Amaro M, Cwik M. Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose-response to bupivacaine-induced asystole in rats. Anesthesiology. 1998;88(4):1071-1075.
  3. Fettiplace MR, Weinberg G. The Mechanisms Underlying Lipid Resuscitation Therapy. R. 2018;43(2):138-149.
  4. Neal J, Mulroy M, Weinberg G, American S. American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine checklist for managing local anesthetic systemic toxicity: 2012 version. Reg Anesth Pain Med. 2012;37(1):16-18.
  5. Hoegberg L, Bania T, Lavergne V, et al. Systematic review of the effect of intravenous lipid emulsion therapy for local anesthetic toxicity. Clin Toxicol (Phila). 2016;54(3):167-193.
  6. Gosselin S, Hoegberg L, Hoffman R, et al. Evidence-based recommendations on the use of intravenous lipid emulsion therapy in poisoning. Clin Toxicol (Phila). 2016;54(10):899-923.
  7. Fettiplace MR, Akpa BS, Rubinstein I, Weinberg G. Confusion About Infusion: Rational Volume Limits for Intravenous Lipid Emulsion During Treatment of Oral Overdoses. A. 2015;66(2):185-188.
  8. Bayram B. Zehirlenmelerde intravenöz lipid emülsiyonları. Acilci.net. https://acilci.net/zehirlenmelerde-intravenoz-lipid-emulsiyonlari/ Erişim tarihi: 21.09.2023
]]>
https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/11/20/toksikolojide-lipid-kullanimi-ve-guncel-bilgiler/feed/ 0
Klorokin, Hidroksiklorokin ve Kinin Zehirlenmeleri https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/10/06/klorokin-hidroksiklorokin-ve-kinin-zehirlenmeleri/ https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/10/06/klorokin-hidroksiklorokin-ve-kinin-zehirlenmeleri/#respond Fri, 06 Oct 2023 07:00:00 +0000 https://tatd.org.tr/toksikoloji/?p=3655

Her ne kadar klorokin, hidroksiklorokin veya kinin ile zehirlenme nispeten nadir olsa da COVID-19 pandemisinde artmış kullanımları bu tür zehirlenmelerin yönetimine ilişkin endişeleri artırmıştır. Bu ilaçlarla zehirlenme vakalarında ekstrakorporeal tedavilerin etkisini ve endikasyonlarını araştırmak için Extracorporeal Treatments in Poisoning (EXTRIP) çalışma grubu, ilgili literatürü tarayarak bir sistematik derleme ve öneriler yayınladı (1). Bu yazımızda bu çalışma eşliğinde klorokin, hidroksiklorokin ve kinin zehirlenmelerinden bahsedeceğiz.

Giriş

Klorokin, hidroksiklorokin ve kinin, sıtma ve bağ dokusu hastalıkları da dahil olmak üzere çok çeşitli tıbbi durumlarda kullanılmaktadır ve özellikle COVID-19 pandemisinin başlangıç dönemlerinde yaygın olarak kullanılmıştır. Fakat buna bağlı olarak klorokin ve hidroksiklorokin reçetelerinin genişletilmesi ve farmasötik olmayan klorokinlerin halk tarafından kullanılması ciddi toksisite ve ölümle sonuçlanmıştır. Bazı çalışmalara göre, ekstrakorporeal tedavilerin bu ilaçların eliminasyonunu artırabileceğini öne sürmektedir. Bunun üzerine EXTRIP grubu bu konuda detaylı inceleme yaparak sistematik bir derleme yayınlamıştır. Bu sistematik derlemede 3 in vitro deney, 2 hayvan çalışması, 11 farmakokinetik çalışma ve 28 vaka raporu/vaka serisi olmak üzere toplam 44 makale incelenmiştir.

Klinik Farmakoloji ve Farmakokinetik

1600’lü yılların sonlarına doğru Güney Amerika’nın Andean bölgelerine özgü Cinchona ağaç kabuğunun, sıtmaya karşı etkili bir tedavi yöntemi olduğu fark edildi. 1800’lü yıllara gelindiğinde ekstraksiyon işlemlerinin gelişmesiyle kinin sülfat yaygın olarak bulunabilir hale geldi. Kinin, klorokin ve türevi hidroksiklorokin gibi daha etkili sentetik antimalaryallerin sırasıyla 1949 ve 1955’te FDA (Food and Drug Administration) tarafından onaylandığı 1920’lere kadar sıtma tedavisinin temel tedavisi olarak kaldı. Bu ilaçların, anti-inflamatuar, anti-enfektif, immünomodülatör ve antineoplastik aktivitede bir farmakolojik etkileri vardır. Klorokin ve kinin, komplikasyonsuz sıtmayı önlemek ve tedavi etmek için hala popüler terapötik maddelerdir; hidroksiklorokin ise esas olarak SLE, romatoid artrit ve Sjögren sendromu gibi bağ dokusu hastalıklarını tedavi etmek için kullanılır. FDA’nın 2006’da güvenlik endişeleriyle ilgili bir uyarısına rağmen, bacak kramplarının tedavisinde kinin yaygın olarak kullanılmaya devam etmektedir. COVID-19 pandemisiyle, antiviral aktivitelerinden ötürü, bu ilaçlar hem basında hem de tıp dergilerinde potansiyel COVID-19 tedavileri olarak büyük ilgi görmüştür.

Klorokin, hidroksiklorokin ve kinin esas olarak tablet olarak mevcuttur, ancak bazı ülkelerde enjekte edilebilir formları da mevcuttur. Fizikokimyasal ve farmakokinetik özellikleri Tablo 1’de özetlenmiştir.

Tablo 1: Klorokin, hidroksiklorokin ve kininin fizikokimyasal ve farmakokinetik özellikleri

ÖzellikKlorokinHidroksiklorokinKinin
Moleküler ağırlık, dalton320336324
pKa10.19.679.05
Biyoyararlanım80-10067-7476-88
Dağılım Hacmi, L/kg120-150 (p, k)>50 (p, k)1.5-3.0 (p)
Protein bağlanması, %50-7540-7080-95
Eliminasyon t1/2, saat200-400 (p), 40-100 (k)200-800 (p), 1000-1400 (k)8-14 (p)
Toplam endojen klerens, ml/dakika600-1000 (p), 140 (k)200-600 (p), 100 (k)120-150 (p)
Renal klerens, %40-5015-2020
Terapötik konsantrasyon, mg/L0.3-1.0 (k)0.3-1.0 (k)5-10 (p)
k: kan; p: plazma; t1/2:yarı ömür.

Klorokin

Klorokin, 320 Da’lık bir moleküler kütleye sahiptir ve neredeyse tam oral biyoyararlanımla enteral uygulamadan sonra hızla emilir. Plazma proteinlerine orta derecede bağlanır, bu nedenle hipoalbuminemi, bağlanma etkileşimleri ve protein bağlanma derecesini değiştiren supraterapötik konsantrasyonlar gibi fizyolojik değişikliklerin toksikolojik etkileri olduğu bildirilmemiştir. Klorokin, büyük bir dağılım hacmine (>100 L/kg) sahiptir. Klorokin’in yaklaşık yarısı idrarla değişmeden atılır, ancak geri kalanı sitokrom P450 (CYP) enzimleri 2C8 ve 3A4 tarafından birincil metabolit desetilklorokin’e metabolize edilir. Klorokin’in toplam endojen klerensi yüksektir ve terminal eliminasyon yarı ömrü normalde 10 günden fazladır (Tablo 1). Böbrek yetmezliği olan hastalarda bu yarı ömür uzamaktadır.

Hidroksiklorokin

Hidroksiklorokinin moleküler kütlesi 336 Da’dır. Oral dozdan sonra hızlı bir şekilde emilir ve pik plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi 2-6 saattir. Hidroksiklorokin, plazma proteinlerine orta derecede bağlanır ve son derece büyük bir görünür dağılım hacmine sahiptir. İlaç, ağırlıklı olarak CYP3A4 tarafından ve daha az oranda CYP2C8 tarafından desetilhidroksiklorokin’e metabolize edilir ve hidroksiklorokin’in yalnızca %20’si değişmeden idrarla atılır. Klorokine benzer şekilde, hidroksiklorokinin yüksek endojen klerensi ve uzun bir terminal yarı ömrü vardır (Tablo 1).

Kinin

Kinin molekül kütlesi 324 Da’dır. Oral uygulamadan sonra kinin hızla emilir ve 1,5-2,8 saatte pik plazma konsantrasyonuna ulaşır. Kapsamlı protein bağlanması ve 1-2,5 L/kg’lık görünür dağılım hacmi sergiler; inflamasyon, aktif sıtma ve böbrek yetmezliği protein bağlanmasını artırır ve dağılım hacmini azaltır. Kinin ağırlıklı olarak (%80) karaciğerde CYP3A4 tarafından metabolize edilerek ana metabolit 3-hidroksikinini oluşturur, geri kalanı ise değişmeden idrarla atılır. Kinin toplam endojen klerensi 120 ila 150 ml/dk arasında değişir ve böbrek yetmezliği olan hastalarda yaklaşık %50 azalır (Tablo 1).

Toksisiteye Genel Bakış

Klasik olarak cinchonism olarak adlandırılan kinin toksisitesinde kulak çınlaması, sağırlık, bulantı, kusma ve görme bozuklukları görülür. Görme semptomları diplopiden körlüğe kadar değişir ve zehirlenen hastaların %20-40’ında görüldüğü bildirilmektedir. Klorokin ve hidroksiklorokin, kayda değer farklılıklarla benzer toksik etkiler gösterir; bu zehirlenmelerde görme ve işitsel bozukluklar daha nadir görülürken, zihinsel durum değişikliği daha belirgindir ve ajite deliryum, bilinç değişikliği, nöbetler ve komayı içerir. Hücre içi potasyum değişimlerinden dolayı hızlı ve derin hipokalemi meydana gelir. Yüksek konsantrasyonlarda her üç ilaç da kardiyak sodyum ve potasyum kanalları üzerindeki doğrudan etkilerinin bir sonucu olarak yaşamı tehdit eden kardiyovasküler toksisiteye neden olur. Bu kalp kanalı blokajı, elektrokardiyogramda hem QRS kompleksinin hem de QT aralıklarının uzamasına ve hipotansiyona neden olur. COVİD-19 nedeniyle klorokin ve hidroksiklorokin reçete edilen hastalarda QT aralığı uzaması bildirilmektedir. Yapılan randomize, kontrollü bir COVID-19 klorokin çalışmasında, 10 gün boyunca 12 g reçete edilen hastaların %25’inde ve 5 gün boyunca 2,7 g reçete edilen hastaların %11’inde, ventriküler disritmiler ve artmış mortalitenin eşlik ettiği yeni gelişen QT uzaması (QTc >500 ms) saptanmıştır ve bu nedenlerle çalışma erken sonlandırılmıştır (2). Benzer şekilde, COVID-19 için hidroksiklorokin ve azitromisin reçete edilen hastaların %10’undan fazlasında QT uzaması rapor edilmiştir (3).

Akut doz aşımının ardından kardiyovasküler kollapsa kadar geçen süre tipik olarak kısadır (<3 saat). Negatif inotropi ve kronotropiye ek olarak, ventriküler disritmiler (monomorfik ve polimorfik ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon) şiddetli zehirlenmelerde yaygındır.

Toksisite riski, bireyler arasında önemli farklılıklar gösterse de esas olarak alınan dozla ilişkilidir. Her üç ilacın da ortalama yetişkinlerde <2 g’lık akut alımları genellikle iyi huyludur. >2 g’lık akut alımları takiben kardiyovasküler ve nörolojik bozukluklar beklenir. >5 g’dan fazla akut alım olan, tedavi edilmemiş yetişkin hastalarda hayatı tehdit eden toksisite ve mortalite rapor edilmiştir.

Bu ilaçların yüksek konsantrasyonları toksisiteyi öngörse de sonuçlar klinik karar almayı etkileyecek kadar hızlı bir şekilde nadiren elde edilebilir. 2,5 mg/L’nin altındaki kan klorokin konsantrasyonu toksisiteye yol açmazken, 2,5 ila 5 mg/L arasındaki konsantrasyonlar hafif nörolojik bozukluk ve aritmilerle ilişkilidir. 5 mg/L’nin üzerindeki kan klorokin konsantrasyonları ciddi kardiyovasküler zehirlenme ve yaşamı tehdit eden disritmilerle ilişkilidir. Tedaviye hızlı erişim sağlandığında ve kandaki klorokin konsantrasyonu <10 mg/L olduğunda ölüm olasılığı düşüktür. Ölüm olasılığı 10 mg/L’nin üzerinde hızlı bir şekilde artar, fakat 30 mg/L’nin üzerindeki dozlarda bile birkaç hayatta kalma vaka raporları mevcuttur. Hidroksiklorokinin konsantrasyon-cevap ilişkisine dair çok az toksikolojik veri vardır, ancak kandaki >2 mg/L hidroksiklorokin konsantrasyonları supraterapötik olarak kabul edilir. Kanda ve plazma konsantrasyonlarının 20 mg/L’nin üzerinde olması yaşamı tehdit eden zehirlenme olarak tanımlanır. Kinin için, <10 mg/L plazma konsantrasyonu iyi tolere edilir ve genellikle sadece kulak çınlaması gibi minimal semptomlara neden olur. Plazma konsantrasyonları 10 ila 15 mg/L arasında olduğunda, görsel semptomlar genellikle görülür ve 15 mg/L’nin üzerinde, kardiyak disritmiler rapor edilmiştir. Aktif sıtmada kinin proteinine bağlanma artar, bu da serbest fraksiyonunu azaltır, bu nedenle yüksek parazitemili hastalarda 20 mg/L plazma kinin seviyesine kadar hiçbir semptom göstermediği bildirilmektedir.

Bu ilaçların aşırı dozda alınmasından dolayı mortalite ve morbidite günümüzde yüksek olmaya devam etmektedir. Klorokin için genel mortalite oranı yaklaşık %5 ila %8 olmakla birlikte, yüksek miktardaki alım sonrasında uygun tedaviyle bile mortalite %10’ları aşmaktadır. Alınan dozun yanı sıra, klorokin mortalitesinin klinik belirleyicileri arasında QRS kompleksi süresinin >120 ms olması, sistolik basıncın <80 mm Hg olması ve hipokaleminin şiddeti yer alır.

Bu ilaçlardan herhangi birinin aşırı dozu tıbbi bir acil durumdur. Kinin, klorokin ve hidroksiklorokin zehirlenmesinde standart bakım, yaşamı tehdit eden ve hemodinamik dengesizliği olan maruziyetler için erken endotrakeal entübasyonu, hipokaleminin düzeltilmesini ve QRS kompleksinin ve QT süresinin dikkatli incelenmesini içerek kardiyak monitorizasyonu içerir. QRS süresi >120 ms olan hastalara sodyum kanalı blokajının tedavi edilmesi için sodyum bikarbonat bolusları önerilir. Ancak klorokin ve hidroksiklorokin zehirlenmelerinde, alkalizasyonun hipokalemiyi şiddetlendirip QT aralığını uzatabilmesi nedeniyle elektrolit durumunun, özellikle de potasyumun dikkatle izlenmesi gerekir. Hipotansiyon, epinefrin (adrenalin) infüzyonları ile ve nöbetler benzodiazepinlerle tedavi edilir. Aktif kömür, alım geçmişine ve klinik duruma bağlı olarak yüksek toksisite riski taşıyan hastalara sıklıkla uygulanır. Son yirmi yılda, ağır klorokin ve hidroksiklorokin zehirlenmelerinde ekstrakorporeal membran oksijenasyonu kullanımına ilişkin raporlar karışık sonuçlarla birlikte artmıştır.

Toksikokinetik (Diyalize Uygunluk)

Klorokin, hidroksiklorokin ve kinin moleküler kütleleri <350 Da olduğundan kolaylıkla ekstrakorporal tedavi (ECTR) membranlarını geçebilirler. Bununla birlikte, bunların farmakokinetik özelliklerinin (Tablo 1), daha önce açıklanan düşük diyaliz edilebilirliğin belirleyicilerine göre (özellikle dağılım hacimleri >1-2 L/kg ve endojen klirensler >4 ml/dak) ECTR’nin etkisini sınırlaması beklenmektedir. Kapsamlı protein kinin bağlanmasının aynı zamanda difüzyon veya konveksiyona dayalı tekniklerin etkinliğini daha da sınırlaması beklenmektedir.

Çalışmada incelenen 61 hastanın farmokokinetik ve toksikokinetik verileri incelendi. Bu hastalarda her ne kadar ekstrakorporal tedaviler sırasında klorokin ve kinin konsantrasyonları azaldığı görülse de (normal endojen metabolizmadan beklendiği gibi), ekstrakorporal tedavi ile elde edilen klorokin klerensi toplam vücut klerensinin yalnızca %15’ine eşit olduğu görüldü. Klorokin zehirlenmeleri sırasında tek başına hemoperfüzyon (HP) veya hemodiyaliz (HD) ile kombinasyon halinde uygulanması ihmal edilebilir düzeyde klerens sağladığı görüldü. Ayrıca birçok yayında, ekstrakorporal tedavi sonrasında klorokin konsantrasyonlarında rebound olduğu kaydedilmiştir. Yine beklendiği gibi, periton diyalizi (PD) ve exchange transfüzyon (ET) gibi daha düşük verimli teknikler, klorokin veya kininin uzaklaştırılması üzerinde önemsiz bir etkiye sahip olduğu görüldü. Hidroksiklorokinin diyaliz edilebilirlik verileri sınırlıydı, rutin hemodiyaliz alan üç hastada ekstrakorporeal ilaç uzaklaştırılması gözlenmedi.

Bu veriler ışığında EXTRIP tarafından klorokin, hidroksiklorokin ve kinin diyalize uygun değil şeklinde kategorize edildi. Hidroksiklorokin için veriler 3 hasta ile sınırlı olmasına rağmen, geniş dağılım hacmi nedeniyle diyalize uygun olmadığına karar verildi.

Tek başına standart tedavi ile karşılaştırıldığında, ECTR’nin ilave faydasına dair doğrudan veya dolaylı bir kanıt yoktu, ancak çift lümenli kateter yerleştirilmesi ve işlemin kendisi ile ilgili ek zararlar ve maliyetlere dair kanıtlar gösterildi; bunların büyüklüğü hastaya, yerel uygulamara, kateterizasyon yöntemleri ve uygulanan ECTR’nin tipine göre değişmekteydi.

Tartışma

Öneri 1

Klorokin ile ciddi şekilde zehirlenen hastalarda standart tedaviye ek olarak ECTR kullanılması önerilmiyor (güçlü öneri, çok düşük kanıt kalitesi [1D]).

Tavsiyenin Gerekçesi: Çalışma grubu neredeyse oybirliğiyle ECTR ile ilişkili risk ve maliyetlerin klorokin zehirlenmesindeki potansiyel faydaları aştığı konusunda hemfikirdi (oy sonuçları: medyan =1, üst çeyrek =1, anlaşmazlık endeksi =0). Bu, hem klorokin’in diyaliz edilebilirliğinin çok zayıf olmasına hem de yayınlanmış raporlarda doğrudan veya dolaylı klinik faydanın bulunmamasına dayanmaktadır. Vaka raporları geçmiş tarihli olmasına rağmen günümüzün standart bakımıyla gerçekleştirilmiş olsaydı da sonuçların farklılık göstermeyeceği değerlendirildi. Çalışma grubu, ECTR’nin zehirin giderilmesinde faydalı olabileceği varsayımsal bir senaryo öneremedi.

Öneri 2

Klorokine benzer şekilde, hidroksiklorokin de diyalize edilemez olarak değerlendirildi.

Araştırma Eksikleri: Hidroksiklorokin’in diyalize edilebilirliğine ilişkin verilerin çok az olması nedeniyle, çalışma grubu, hidroksiklorokin’in diyalize edilemez olduğu yönündeki mevcut izlenimi doğrulamak veya çürütmek için farmakokinetik çalışmaların yapılmasını önerdi.

Öneri 3

Kinin ile ciddi şekilde zehirlenen hastalarda standart tedaviye ek olarak ECTR kullanılması önerilmiyor (güçlü öneri, çok düşük kanıt kalitesi [1D]).

Önerilerin Gerekçesi: Klorokinin aksine kininin dağılım hacmi daha küçük olsa da yine de büyüktür (1,5-3,0 L/kg). Kapsamlı protein bağlanmasına ek olarak bu durum, yukarıda sunulan verilerle doğrulandığı üzere, bunun difüzif ve konvektif tekniklerle uzaklaştırılmasını sınırlar. Ayrıca, klinik kanıtların eski ve düşük kalitede olmasına rağmen, standart bakıma eklendiğinde ECTR belirgin bir fayda sağlamamıştır ancak riskleri ve maliyetleri arttırmıştır. Bu nedenlerden dolayı, çalışma grubu ECTR kullanımına karşı olumsuz tavsiyede bulunmuştur (oy sonuçları: medyan =1, üst çeyrek =1, anlaşmazlık endeksi =0). Terapötik plazma değişiminin, kinin zehirlenmesine ilişkin herhangi bir varsayımsal senaryoda risklerini haklı çıkaracak şekilde toplam kinin klirensini arttırmada yeterince etkili olduğu düşünülmemiştir.

Araştırma Eksikleri: Kininin dağılım hacmiyle ilgili sorular ve kalan belirsizlikler nedeniyle ve protein bağlanmasının daha düşük olabileceği (potansiyel olarak aşırı doz) koşullar nedeniyle, bazı üyeler yüksek kesimli hemodiyaliz veya hemoperfüzyonun kapasitesinin daha fazla test edilmesinin mantıklı olduğunu düşündüler. Diyaliz edilebilirliğin değerlendirilmesi için mevcut standartları kullanarak kinin uzaklaştırılabilir. Modern kateterler, modern cihazlar ve bu tekniklerin ilaç alımından sonra erken kullanımı ile klinik olarak anlamlı miktarda kinin uzaklaştırılması düşünülebilir.

Sonuç olarak, klorokin, hidroksiklorokin ve kinin düşük terapötik indekslere sahiptir ve modern standart bakımla bile ciddi toksisiteye ve zehirlenmelerde ölüme neden olabilmektedir. EXTRIP çalışma grubu üç ilacın diyaliz edilemeyeceğini değerlendirdi. ECTR’lerin klinik etkinliğine ilişkin veriler eskiydi ve genel olarak düşük kalitedeydi. Çalışma grubu, standart bakıma ilave olarak ekstrakorporal tedavi kullanılmasını önermedi.

KAYNAKLAR

1.            Berling I, King JD, Shepherd G, Hoffman RS, Alhatali B, Lavergne V, et al. Extracorporeal treatment for chloroquine, hydroxychloroquine, and quinine poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP Workgroup. Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 2020;31(10):2475.

2.            Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, Brito M, et al. Effect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection: a randomized clinical trial. JAMA network open. 2020;3(4):e208857-e.

3.            Chorin E, Dai M, Shulman E, Wadhwani L, Bar-Cohen R, Barbhaiya C, et al. The QT interval in patients with COVID-19 treated with hydroxychloroquine and azithromycin. Nat Med. 2020;26(6):808-9.

]]>
https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/10/06/klorokin-hidroksiklorokin-ve-kinin-zehirlenmeleri/feed/ 0
Gabapentin-Pregabalin Zehirlenmeleri https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/09/15/gabapentin-pregabalin/ https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/09/15/gabapentin-pregabalin/#respond Fri, 15 Sep 2023 07:00:00 +0000 https://tatd.org.tr/toksikoloji/?p=3652

Olgu

24 yaşında erkek hasta bilinç bulanıklığı, uykuya eğilim nedeniyle 112 ambulansı ile acil servise getirildi. Hastanın muayenesinde bilinci kapalı, ağrılı uyaranı lokalize ediyor, GKS: 7 idi. Hava yolu açık, solunumu doğal olarak değerlendirildi. Nörolojik muayenesinde belirgin taraf bulgusu, fokal nörolojik defisiti yoktu. Vital bulgularında tansiyon arteriyel 110/74 mmHg, nabız 110/ dakika, solunum sayısı 18/ dakika, ateş 36,7 derece idi. Parmak ucu kan şekeri 105 mg/dL idi. Elektrokardiyografisi normal sinus ritminde, akut iskemik değişiklik yok, QT aralığı normal olarak değerlendirildi.  Hasta yakınlarından alınan anamnezde alkol ile beraber toplam 2400 mg Pregabalin alım öyküsü olduğu öğrenildi. Acil servisteki takibinde benzodiazepine yanıt veren, kısa süreli jeneralize tonik-klonik tarzda epileptik nöbet gelişti. Başka antiepileptik tedavi verilmeyen hastanın takibi boyunca epileptik nöbeti tekrarlamadı.    

GİRİŞ

Gabapentinoidler (Gabapentin ve Pregabalin) epilepsi ve post herpetik nevralji tedavisi için onaylanmış olan ilaçlardır. Pregabalin ise nöropatik ağrı ve fibromiyalji gibi ek endikasyonlarla kullanım alanı bulan bir ilaçtır. Ayrıca her iki ilaç nöropatik ağrılar ve yaygın anksiyete bozuklukları tedavilerinde kullanılmaktadır. Her iki ilaç da ağrı ile ilgili çeşitli endikasyonlarda yardımcı ilaç olarak sıklıkla reçete edilmektedir. Gabapentinoidlerin kötüye kullanımı dünya çapında endişe verici bir duruma gelmiştir. Özellikle öfori ve bilinç durumu değişiklikleri gibi etkileri nedeniyle kötüye kullanım veya tedavi edilmemiş ya da yeterli tedavi verilmemiş olan hastaların kendi kendine tedavi uygulamaya çalışması gibi nedenlere bağlı olarak toksisite görülme oranları giderek artmaktadır. Bu ilaçlar aşırı dozda uyuşukluk veya ajitasyona neden olabilir. Opioidlerle beraber alındığında ölüm riski artabilir ve yoksunluk sendromu oluşturabilir.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Gabapentinoidler, Gabaaminobütirik asite (GABA) yapısal benzerlikleri nedeniyle bu ismi almışlardır. Ancak etkileri GABA-A reseptörleri üzerinden değil voltaj bağımlı kalsiyum kanallarındaki alfa-2- delta alt birimi üzerinden presinaptik kalsiyum akışını ve nörotransmitter salınımını inhibe ederek gösterirler. Pregabalin ayrıca glutamat, noradrenalin ve substans P gibi nörotransmitterlerin salınımını da modüle etmektedir.

KLİNİK ÖZELLİKLER

İzole gabapentionid doz aşımı durumlarında hayati bulgularda genellikle önemli bir değişiklik beklenmez. Hipo/hipertermi, aspirasyon pnömonisine bağlı yüksek ateş, hafif taşikardi ya da bradikardi beklenebilir. Kan basıncı ve solunum sayısı genellikle normaldir.

İzole gabapentioid doz aşımı durumlarında sedasyon, baş dönmesi ve ataksi sıklıkla beklenen semptom ve bulgulardır. Santral sinir sistemi depresyonu sıklıkla görülmez ancak hafif somnolans durumu görülebilir. Masif doz aşımı, böbrek yetmezliği ya da diğer sedatif ilaçlarla beraber alınması durumlarında sanral sinir sistemi depresyonu görülebilir.

Multifokal ya da izole miyoklonus gabapentinoid doz aşımı durumlarında özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu da mevcut ise sıklıkla bildirilen durumlardır.   Epileptik nöbet aşırı doz pregabalin veya gabapentin alımı durumunda ortaya çıkabilir. Nöbetler genellikle kısa süreli ve müdahale gerektirmeyen tarzda olup nadiren tekrarlarlar.

Görsel ve işitsel halusinasyonlar, ajitasyon, paranoya gibi psikotik belirti ve bulgular gabapentinoid doz aşımında ortaya çıkabilir. Gabapentine bağlı miyopati ve rabdomiyoliz bildirilen durumlardır. Nadiren renal replasman tedavisi gerektirirler.

KLİNİK DEĞERLENDİRME ve TANI

Diğer tüm zehirlenme ve doz aşımı durumlarında olduğu gibi Gabapentionid zehirlenme ve doz aşımlarında da yönetim öykü, detaylı fizik muayene, laboratuvar ve EKG bulgularının değerlendirilmesi esasına dayanır. Gabapentinoidlerde Valproik asit ve karbamazepin gibi diğer antiepileptik ilaçlara göre daha kısa süreli zehirlenme bulguları görülmektedir. Genellikle serum konsantrasyonu ile vücudun tepkisi arasında bir ilişki mevcuttur. Serum Gabapentin konsantrasyonu arttıkça hastaların semptomatik olma oranının arttığı belirtilmiştir. Ancak bu durum hastadan hastaya değişkenlik gösterebilir. 15 mg/L serum konsantrasyonunda semptomatik olan hastalar bildirilmişken 75 mg /L üzerinde serum konsantrasyonu olan asemptomatik hastalar da literatürde mevcuttur.

Fizik muayenede hastanın bilinç durumu, hava yolu güvenliği, fokal nörolojik defisitler kontrol edilir. Zehirlenme, kendine zarar verme ve toksidromların varlığını belirlemek için hedefe yönelik detaylı bir fizik muayene gerekmektedir.

Bilinç bulanıklığının diğer nedenleri açısından parmak ucu kan şekeri bakılmalı, böbrek fonksiyonlarını ve rabdomiyolizi değerlendirmek için üre, kreatinin, kreatin kinaz değerleri görülmelidir. Asetaminofen, etanol, salisilat gibi beraber alımı söz konusu olabilecek maddelerin düzeylerine bakılmalıdır. Gebelik çağındaki kadın hastalarda beta- HCG düzeyi istenmelidir. EKG, QRS ve QTc aralıklarını etkileyen ilaçlarla zehirlenmenin ayırıcı tanısı için incelenmelidir. Serum gabapentionid konsantrasyonları acil şartlarında tanıya yardımcı değildir.  

Gabapentinoid zehirlenmeleri Naloksona yanıtsız bilinç bulanıklığı ile prezente olan olgularda akla gelmelidir. Öykü net değilse tanı koymak zor olabilir. Bu durumlarda dışlama tanısı haline gelmektedir.

AYIRICI TANI

Gabapentioid zehirlenmeleri depresif mental durum ve hayati bulgularda dikkat çekici olmayan değişikliklerle karakterize sedatif- hipnotik bir toksidrom olarak karşımıza çıkar. Hastadan veya yakınlarından net öykü alınamayan durumlarda hastanın önceki medikal öyküsü, evdeki ilaç kutuları, varsa önceki zehirlenme kayıtları, hastane kayıtları gibi tüm bilgiler detaylı olarak incelenmelidir.

Gabapentionoid zehirlenmesine benzer klinik özelliklere yol açabilecek durumlar:

  • Etanol ve fenobarbital zehirlenmeleri: serum konstrasyonlarına bakılarak tanı konulur.
  • Benzodiazepin, zolpidem, zopiclone, trazadon gibi yaygın olarak kullanılan sedatif ilaç zehirlenmeleri
  • Gama hidroksibutirat zehirlenmeleri
  • Ketiapin gibi yaygın olarak kullanılan atipik antipsikotik ilaç zehirlenmeleri- sedasyonun yanı sıra ajitasyon, deliryum, taşikardi gibi etkilerle de prezente olabilir.

Gabapentionid zehirlenmesinden kesin olarak şüphelenilse dahi parmak ucu kan şekeri bakılmalıdır.

Nadir görülen solunum depresyonu ve kardiyovasküler instabilite durumlarında birlikte ek madde ya da ilaç alımları ve toksikolojik olmayan durumlar irdelenmelidir.

Gabapentinoid zehirlenmesi şüphesi olup Nalokson uygulamasına kısmi yanıt veren hastalarda opioid birlikte alımı söz konusu olabilir.

Yüksek ateş, lökositoz ile beraber değişmiş mental durum söz konusu olan hastalarda santral sinir sistemi enfeksiyonları açısından endişe yaratır. Bu hastalarda beyin omurilik sıvısı incelemesi dahil ileri incelemeler endike hale gelir. Fokal nörolojik bulgular ve nöbetler inme, kanama veya ensefalit gibi santral sinir sistemi ile ilgili tanılarla ayırıcı tanı gerektirir.

Travma öyküsü ya da yaralanmaya ait bulgular görüntüleme ihtiyacı doğurabilir.

YÖNETİM

Destekleyici bakım: Hastalar tüm zehirlenme vakalarında olduğu gibi havayolu güvenliği, solunum ve dolaşım açısından hızlı bir şekilde kontrol edilir. İntravenöz girişim yolu ve monitorizasyonu sağlanır. Taşikardi/hipotansiyon başlangıçta intravenöz sıvılarla yönetilmelidir. Vital bulgularında hayati değişiklikler olan hastalar ek madde/ilaç birlikte alımı veya metabolik nedenler açısından da değerlendirilmelidir. İzole gabapentionid alımı olan hastalarda aktif kömürün rutin olarak uygulanması önerilmemektedir. Aktif kömür uygulaması ek fayda sağlamadığı gibi aspirasyona zemin hazırlayabilir, ileri hava yolu yönetimi gerekirse zorlaştırabilir.

Santral sinir sistemi depresyonu: İzole gabapentinoid alımlarında bir çok hasta spesifik bir müdahaleye gerek kalmaksızın iyileşmektedir. SSS depresyonu bulguları olan hastalarda oksijen uygulanması ve end-tidal karbondioksit basıncı ölçümü gerekebilir.

Flumazenil uygulaması önerilmez. Flumazenil benzodiazepin antagonisti olup gabapentinoid ve benzodiazepin birlikte alımı olan hastalarda benzodiazepin çekilmesini hızlandırabilir.

Havayolu açıklığını koruyamayan hastalarda endotrakeal entübasyon gerekebilir.

Azalmış solunum hızı: solunumu yüzeyel olan, solunum sayısı azalmış olan hastalarda Nalokson uygulaması önerilir. Nalokson gabapentinoid etkisini geriye çevirmez. Ancak birlikte opioid alımı olan hastalarda solunumu ve mental durumu iyileştirebilir. Nalokson uygulamasına yanıtsız hastalarda endotrakeal entübasyon gerekebilir.

Miyoklonus: gabapentioid zehirlenmesine bağlı miyoklonus ilacın kesilmesiyle düzelir. Bu nedenle semptomatik tedavi önerilir. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda miyoklonusun diyaliz ile düzeldiği bildirilmiştir.,

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ciddi gabapentioid zehirlenmesi durumunda destekleyici bakıma ek olarak ekstrakorporeal tedaviler önerilir. Gabapentin ve Pregabalin proteine bağlanma özelliklerinin olmaması, düşük molekül ağırlıklı olmaları, endojen klirens ve dağılım hacimlerinin küçük olması gibi nedenlerle ekstrakorporeal tedavi için ideal özelliklere sahiptirler. Yapılan  farmakokinetik bir deneyde 3-4 saatlik diyaliz ile alınan Gabapentinin %17-51’inin temizlendiği bildirilmiştir. Pregabalinde de bu oran %50’nin üzerinde tespit edilmiştir. Tercih edilen yöntem hastanın klinik durumu düzelene kadar aralıklı olarak devam etmesi gereken hemodiyalizdir.  Özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda Gabapentionid zehirlenmelerinde ekstrakorporeal tedavi önemli yer tutar. Ancak böbrek yetmezliği olmayan ve ciddi semptomları olmayan hastalarda destekleyici bakım ile hastaların bir çoğu 24 saat içerisinde düzeleceği için diyalizin komplikasyonları da göz önüne alındığında diyaliz ön planda düşünülmeyecektir.

YOKSUNLUK SENDROMLARI

Yoksunluk semptom ve bulguları anksiyete, uykusuzluk, diaforez, ishal, titreme, taşikardi, ajitasyon, deliryum, oryantasyon bozukluğu, paranoya, halusinasyon, hipertansiyon, gastrointestinal rahatsızlıklar ve nadiren nöbetler olarak bildirilmiştir. Bunların genellikle ilacın kesilmesinden sonra 12 saat içinde başlamakla beraber en sık 24-48 saat içerisinde görüldüğü bildirilmiştir.  Bu nedenle bu ilaçlar kesilirken doz azaltırarak aşamalı olarak kesilmelidir. Benzodiazepinler yoksunluk sendromunun tedavisinde genellikle başarısızdırlar.

YATIŞ/TABURCULUK

Özellikle mekanik ventilasyon gerektiren solunum depresyonu olan, hipotansif seyreden ya da tehlikeli birlikte alım durumu olan hastalar yoğun bakım ünitesinde takip edilmelidir.

İzole gabapentioid alımı olan hastalar santral sinir sistemi depresyonu gibi bulgular olmadıkça 4-6 saatlik gözlem sonrası Psikiyatri bölümünün önerileri de alınarak acil servisten taburcu edilebilirler. 6 saatten uzun süren semptom ve bulguları olan hastalar yatırılarak takip edilmelidir. Hastalar Psikiyatrik açıdan da değerlendirilmeli, opioid birlikte alımlarında solunum depresyonu riski açısından bilgilendirilmelidir.

Kaynaklar

  1. Bouchard J, Yates C, Calello DP, Gosselin S, Roberts DM, Lavergne V, Hoffman RS, Ostermann M, Peng A, Ghannoum M. Extracorporeal Treatment for Gabapentin and Pregabalin Poisoning: Systematic Review and Recommendations From the EXTRIP Workgroup. AJKD. 2021:1-17. doi 10.1053/j.ajkd.2021.06.027
  2. Babu KM. Gabapentinoid poisoning and withdrawal. 2023. Available from: https://www.uptodate.com/contents/gabapentinoid-poisoning-and-withdrawal. (last accessed on May 17,2023)
]]>
https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/09/15/gabapentin-pregabalin/feed/ 0
Deniz sezonu açıldı, Deniz canlıları ile olan zehirlenmeler https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/08/23/deniz-canlilari-ile-olan-zehirlenmeler/ https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/08/23/deniz-canlilari-ile-olan-zehirlenmeler/#respond Wed, 23 Aug 2023 07:00:00 +0000 https://tatd.org.tr/toksikoloji/?p=3645

Olgu

Havalar çok sıcak, deniz sezonu açıldı. Tatildesiniz, denizin keyfini çıkarıyorsunuz. Denizin derinliklerinde dalıp yüzerken ayağınızda ani bir batma hissediyorsunuz.

Eyvah, yüzerken beni ne soktu?

—–

Tüm canlı organizmaların dörtte biri su altında bulunur ve yüz binlerce deniz türü tanımlanmışken binlerce tür hala keşfedilmemiştir. Deniz ve tatlı su ile ilgili artan rekreasyonel, endüstriyel, bilimsel ve askeri faaliyetler nedeniyle su altı organizmalarıyla doğrudan temas gün geçtikçe artmaktadır.

Yaklaşık olarak dünya nüfusunun %80’inin kıyı bölgesinde yaşadığını, ülkemizin ise üçte birinin denizlerle çevrili olduğunu düşünürsek su altı tehlikelere karşı bilgilenmek acil tıp hekimleri olarak bizler için son derece önemlidir. Zehirli deniz canlıları daha çok sıcak iklim ve tropikal denizlerde yoğunlaşsa da, ülkemizi de içine alan 50 derece enlemine kadar kuzeyde de bulunabilirler. Özellikle sporcular, balıkçılar, dalgıçlar gibi meslek grupları risk altındadır ama yaz mevsimlerinde açık denizde yüzen kişiler de yaralanmayla sık başvurur. Basit dermatit vakalarından ölümcül vakalara uzanan deniz canlıları ile olan temasları 2 gruba ayırabiliriz:

1-Zehirlenme olmadan sokma, ısırma veya elektrik şoku verebilen deniz canlıları ile olan yaralanmalar

2-Zehirlenmeye neden olanlar – Sokma yolu ile: Omurgalı ve Omurgasız Canlılar

  1. Deniz canlıları ile olan delici yaralanmalar

İnsanlar dışındaki tüm doğada olduğu gibi, deniz canlıları tarafından yapılan yaralanmalarda keyfi saldırganlık nadiren yer alır. Çoğu yaralanma, uyarı veya savunma amaçlı hareketlerden kaynaklanır. Deniz canlıları genellikle provoke edilmeden insanlara saldırmayacağını unutmayalım.

Delici deniz yaralanmaları genellikle balık tutarken meydana gelir, ancak su aktiviteleriyle uğraşan herhangi bir kişiye de olabilir. Bu yaralanmalar genellikle yaranın travması kadar ağrılıdır ve yaralanmanın şiddeti anatomik konumla ilişkilidir. Ölümler, nadir olsa da, delici yaralanmalardan kaynaklanan torakoabdominal yaralanmaların vardığı durumlarda meydana gelmiştir.

Köpek balıkları gibi mitsel deniz canlıları yanında Barrakuda, Müren balığı, Dev Orfozlar, Fok, Katil Balinalar, Kılıç Balığı, Piranalar gibi deniz altının büyük ve dev balıkları ile karşılaşmalar çeşitli travmalara sebep olabilir. Birçok yaralanma ve buna eşlik eden zehirlemeler benzersiz klinik belirtiler gösterse de, travma yönetimi temel ilkeleri aynıdır. Doku kayıplarını içeren yaralanmalarda kanama kontrolü ve şok yönetimi gereklidir. Boğulma, hipotermi, dekompresyon hastalığı gibi durumlar özelliklerine göre yönetilmelidir. Deniz canlıları ile olan yaralanmalarda, kişi kurtarıldıktan sonra varsa ısırık, delik veya sokma işaretleri açısından detaylı bir şekilde incelenmesi gerekmektedir.

Ülkemizde yaşayıp elektrik üretme yeteneğine sahip olan Torpedinidia familyası bulunmaktadır. 50-70 Volt arası elektrik akımı verebilir ama deniz suyu iletken olmadığı için direk temas dışında nadir görülür. Kısa süreli çarpılma hissi dışında bulgu oluşmaz ve ek tedavi gerekmez.

Tedavi

  1. Yara temizliği:

Doğal sucul ortamda alınan tüm yaralar, tercihen normal salin (0.9% sodyum klorür) solüsyonu ile güçlü bir şekilde irrigasyon yapılarak temizlenmelidir. Deniz suyu bir irrigant olarak önerilmez, çünkü hipotetik bir enfeksiyon riski taşır. (Deniz anası sokmaları hariç, ilgili bölüme bakınız)  Steril su veya hipotonik tuzlu su kabul edilebilir. Steril çözüm zamanında temin edilemiyorsa, musluk suyu (tercihen dezenfekte edilmiş) uygun bir alternatif irrigant olabilir. İrrigasyon debridman öncesi ve sonrasında yapılmalıdır. Her yaraya 100 ile 250 ml arasında sıvı basınç sağlayan bir enjektörle irrigasyon yapılmalıdır. Bir yılan balığı sokmasıysa, protein içerikli ısıya duyarlı venom yara içinde bulunabilir. Bu nedenle, irrigasyon sırasında yara hala ağrılıysa, çözeltinin 45°C’ye kadar ısınmasına izin verilebilir.

Yara yoğun bir şekilde kontamine görünüyorsa %1 ila %5 konsantrasyonda povidon iyot solüsyonu, 1 ila 5 dakika temas süresiyle kullanılabilir. Antiseptik irrigasyon tamamlandığında, yaranın antiseptikten kaynaklanan doku toksisitesini en aza indirmek için normal salin veya musluk suyu ile iyice irrigasyon yapılmalıdır.

b) Antibiyotik: Deniz kaynaklı enfeksiyonların yönetimi, Vibrio türlerine etkin tedaviyi içermelidir. Enfeksiyondan şüphelenilen olgularda kültürler alınmalı ve aerob/anaerob etkin antibiyoterapi başlanmalıdır.

c) Tetanoz profilaksisi unutulmamalıdır.

2) Zehirlenmeye neden olan Deniz Canlıları

Bu grubu denizanaları gibi omurgasız canlılar ve vatozlar gibi omurgalı canlılar olarak ikiye ayırabiliriz.

  1. OMURGASIZ – ZEHİRLİ DENİZ CANLILARI İLE SOKMALAR

1)Denizanaları

Denizanaları sokmaları, yaşamı tehdit eden büyük denizanası (Chironex fleckeri) sokmasından, genellikle zararsız ancak acı veren zehirsiz deniz anaları sokmalarına kadar farklılık gösterir. Deniz sularının artması ve kirliliğinin artması ile her yıl popülasyonu artış gösteren deniz anaları, ülkemiz için de her geçen gün tehdit oluşturmaktadır. Ülkemizde çok zehirli türler bulunmasa da, son yıllarda Süveyş kanalı aracılığıyla zehirli türlerin görülmesine veya gemiler aracılığıyla farklı denizanası türleri görülmesine neden olmuştur. Ülkemizde yeni ortaya çıkan denizanaları türlerini saptamak için Türk Deniz Araştırmaları Vakfı (TUDAV)tarafından “Ya Yakarsa” isimli projede ülkemizin kıyılarındaki anormal denizanası patlamalarını, artışlarını, zarar verici etkilerini anlamak amacıyla yeni bir çalışma başlatmış ve 2020 yılından beri ülkemizin dört bir yanında görülen denizanası fotoğrafları bir internet sitesi aracılığıyla toplanarak deniz anası türleri takip edilmektedir. Güncel bilgiler için www.yayakarsa.org sayfasını takip etmekte fayda var. Aşağıdaki şekilde TUDAV tarafından hazırlanan zehirli ve zehirsiz deniz anası türleri ile ilgili bir görsel bulunmaktadır.

(Kaynak: https://yayakarsa.org/haberler/basinda-cikanlar/)

Denizanalarının vücutlarının %95’i sudan oluşur ve dalga ve rüzgar aracılığıyla hareket eder. Hava dolu pnömotofor adı verilen çan şekilli baş kısmından aşağı doğru sarkan tentakül adı verilen uzantılar içerir. Her bir tentakül ise binlerce nematosit içerir ve nematositlerde zehir bulunur.  Denizanaları, tentaküllerinin cilde temas ettiği zaman sokmalar meydana getirir. Temas, denizanalarını tentaküllerini kaplayan milyonlarca nematosit aracılığıyla zehir salmaya tetikler. Zehir, dermise zehir enjekte eden bir ok benzeri mekanizma vasıtasıyla salınır. Nematosistlerin maruziyetiyle klinik bulgular ortaya çıkar.

Denizanası sokması acil servislere başvuru için sık bir neden olsa da, sendromlarının çeşitliliği, özellikle kıyı bölgelerinde çalışan uygulayıcılar için gereklidir, çünkü bunlardan bazıları klinik olarak önem taşır.

Sokmanın şiddeti aşağıdakilerle ilişkilidir:

• Cildin tentakülle temasının miktarına bağlı olarak ateşlenen sokma hücrelerinin sayısı

• Türüne bağlı olarak enjekte edilen zehirin etkililiği.

Klinik bulgular

Denizanaları tarafından sokulan hastalar genellikle şu şekillerde ortaya çıkar:

• Çoğunluk, hemen ağrılı, doğrusal/tentakül benzeri bir sokma ile başvurur.

• Bazı hastalar ise gecikmiş ağrı ile başvurur – Irukandji benzeri sokma

Doğrusal/tentakül sokmaları genellikle tentaküllerin cilde temas ettiği yerde lokal ağrıya neden olur. Deride kızarıklık veya ürtiker benzeri kabartı oluşur, bu kabartı genellikle belli bir desene sahiptir.

Irukandji sendromu ise Carukia barnesi adı verilen deniz analarına maruziyet durumunda ortaya çıkabilen durumdur. Cubozoan ya da kutu deniz anaları da neden olabilir. Ağrı ve kızarıklığın yanı sıra, otonom aktivitenin artışı ile taşikardi, hipertansiyon, terleme, ajitasyon takip eder. Pulmoner ödemle birlikte miyokard depresyonu gibi kardiyak komplikasyonlara rastlanabilir.

Ülkemizde en zehirli tür olarak bilinen Drymonema dalmatinum ve Carybdea marsupialis (Kutu denizanası=Box Jellyfish) görülmediği için şanslıyız. Kıyılarımızda en sıklıkla gördüğümüz ve orta zehirli olan Chrysaora hysoscella (Pusula Denizanası) – kahverengi, sarı-kırmızı tonlarında bulunur. Yine Rhizostoma pulmo (Deniz Ciğeri Denizanası) az zehirli türde olup, ülkemizde görülmektedir. Bu deniz anasının tentakülleri yoktur. Zehirsiz olarak bilinen Aurelia aurita (Ay Denizanası) ve Akdeniz’e endemik olan Cotylorhiza tuberculata (Maviş Denizanası) türleri zehirsizdir.

Rhopilema nomadica (Göçmen Denizanası)  kıyılarımız için az bilinen bir tür olup, Süveyş kanalı aracığıyla ülkemize gelmiştir. Zehirli olan bu tür özellikle dalgıçlar için risk yaratmaktadır.

Ülkemizde görülmeyen Kutu denizanaları (Box Jelly-fish) Cubozoa sınıfındandır. En zehirli deniz canlısı olarak kabul edilir ve her yıl Pasifik okyanusunda ölüme neden olduğu vakalar bildirilmektedir. Ayrıca denizanasından ayrılan tentaküllerin, aylarca canlı kalabildiği bildirilmiştir. Kutu deniz analarının tenataküllerine temas ettikten sonra kısa sürede kahverengi-mor görünümlü ağrılı lezyonlara neden olmaktadır. İzlemde nekroz gelişebilen bu lezyonlara ek olarak venoma maruz kalan kişilerde kardiyotoksik etkilere bağlı olarak ölüm meydana gelebilir. Hem büyüklüğü hem de zehirli olması ile majör kutu  denizanası (C. fleckeri) en tehlikeli denizanası olarak kabul edilir ve  son derece etkili bir zehre sahip olmanın yanı sıra birden fazla uzun tentakülü bulunur.

Physalia türleri dünya genelinde ve Avustralya’da denizanalarının sokmalarının en yaygın nedenidir, ancak hastaneye başvuran insan sayısı azdır. Sokmalar, deniz analarının sürüler halinde sığ kıyı sularda veya kıyı şeridinde olduğu zamanlarda meydana gelir.

Denizanalarının Sokmalarında Tedavi

Denizanası sokmasına bağlı ciddi zehirlenme ve şok durumunda temel yaşam desteği basamakları uygulanmalıdır. Irukandji sendromu gibi şiddetli yaygın ağrı, otonom aktivite artışına neden olabilir ve opiat analjezikler gerekebilir. Pulmoner ödem gelişen olgularda solunum desteği, pozitif basınçlı oksijen ve myokard depresyonu için EKG takibi önemlidir.

Lokal bulgularla seyreden sokmalarda öncelikle deniz anası parçaları vücuttan uzaklaştırılmalıdır. Bu amaçla sokulan bölge, deniz suyu ile yıkanır ve tentaküller pens veya cımbız yardımı ile dikkatlice çıkarılır. Tatlı su nematositlerin deşarjını tetiklediğinden önerilmez. Nematositlerin inaktivasyonu için özellikle Cubozoan türlerinde %5 asetik asit (sirke) ile temizlemek önerilir. Physalia türleri için sıcak suya (45°C, 20 dakika) batırılması da venomun inaktivasyonunu sağlar. Physalia türlerinde sirke önerilmez.

Lezyonun durumuna göre antihistaminik ve steroid tedavisi değerlendirilmelidir.

Kutu deniz anaları için (Chironex fleckeri)  anti venom tedavileri bulunmaktadır ancak ülkemizde antivenom yoktur.

Kutu denizanası

2. Mercanlar- Deniz Şakayıkları

Ülkemizde Anemonia sulcata isimli türü yaygın olup, tentaküller ve nematositler ile zehirlenmeye yol açarlar. Genel olarak bölgesel deri irritasyonu ve iğnelenme tarzında ağrı ile başlar, izlemde ağrı şiddeti artar. Ağrı bölgesel kalabileceği gibi komşu bölgelere de yayılabilir. Öncelikle temas eden yer deniz suyu ile yıkanmalıdır ve  nematositlerin uzaklaştırılması için %5 asetik asit (sirke) kullanılır. Ağrı yönetimi ve sekonder enfeksiyon riski varsa antibiyoterapi tedavi planını oluşturur.

3. Deniz Kestanesi

Echinodermata familyasına ait canlılardır ve  denizyıldızları, deniz hıyarları, deniz tarağı gibi diğer deniz canlılarıyla aynı filuma aittirler. Dikenleri kalsiyum karbonat içerir ve  hareket etmeyi sağlar. Zehirli ve zehirsiz türleri mevcuttur. Kısa, küt olan dikenler zehir içermezler ancak deriye kolay girmesine rağmen çıkartılması zordur. İnce3 ve sivri dikenler ise genellikle zehirlidir ve deri içinde kırılarak yabancı cisim bırakırlar.

Deniz kestanesi ile yaralanmalarda genellikle ağrı ve yanma- batma hissi dışında bulgu gözlenmez. Nadiren etkilenen ektremitede paralizi gelişebilir. Bazı türlerde ise bulantı, kusma, kramp, parestezi, senkop ve dispne gibi sistemik bulgular gelişebilir.

Tedavide etkilenen bölgenin sıcak suda 30-60 dakika bekletilmesi analjezik etki sağlar. Lokal veya sistemik analjezikler gerekebilir. Gözle görülen bütün dikenler bir cımbız yardımı ile çıkartılmalıdır. Çıkartılma önce ultrason veya radyografik görüntüleme yapılmalıdır. Dikenleri uzaklaştırma kararı etkilenen bölgeye, enfeksiyon olasılığına ve devam eden ağrı olup-olmadığına göre değişebilir. Enfeksiyon riski varlığında antibiyoterapi başlanmalıdır.

  • OMURGALI – ZEHİRLİ DENİZ CANLILARI İLE SOKMALAR
  1. Vatozlar

Şeytan balıklar olarak bilinen vatozlar, zehirli balıklar içinde en yaygın görülen gruptur. Amerika Birleşik Devletleri’nde yılda yaklaşık 2000 sokma vakası bildirilmiş olup, ülkemizde de görülmektedir. Vatoz saldırıları tamamen savunma amaçlı saldırılardır ve genellikle sığ sulara giren dikkatsiz insanlar veya üstüne basan kişiler nedeniyle gelişir. Başka bir neden de vatozun bir ağdan veya kanca ile çıkarılması sırasında tutulması ile yaralanma olguları da sıktır.

Klinik Bulgular: Vatoz sokması sonrasında hem travmaya bağlı hem de venoma bağlı olarak bulgular oluşur. Nekroz ve sekonder enfeksiyonlar sıktır ve osteomyelit gelişebilir.

2006 yılında 44 yaşındaki doğa bilimci Stephen Irwin’in yaşadığı trajik ölümde olduğu gibi vatozun iğnesinin direk göğüs veya abdomene penetran saldırısı sonucu travmatik ölümler daha sık görülür.

Vatoz venomuna bağlı olarak klasik olarak bölgesel yoğun ağrı, ödem ve kanamaya neden olur. Ağrı, 30- 60 dakikada doruğa ulaşır ve 48 saate kadar sürebilir. Yara başlangıçta soluk veya mor olabilir ve hızla kızarıklık ve hemorajik şekilde ilerler;  sonrasında ise kas içi kanama ve nekroz görülür.

Sistemik belirtiler arasında güçsüzlük, bulantı, kusma, ishal, terleme, baş dönmesi, taşikardi, baş ağrısı, senkop, nöbetler, kas krampı, fasikülasyonlar ve  yaygın ödem (trunkal yaralanmalarda), hipotansiyon, aritmiler ve ölüm bulunur

Tedavi: Tedavinin başarısı büyük ölçüde ne kadar hızlı gerçekleştirildiği ile ilgilidir. Öncelikle penetran yaralanmalarda hemostazın sağlanması için travma yönetimi önemlidir.

Minör yaralanmalarda ise venomun etkilerine yönelik olarak, yaranın temizlenmesi, analjezi sağlanması ve enfeksiyonun önlenmesi hedeftir.

  1. Öncelikle yara hızlıca sıcak suya (üst sınır 45°C) 30 ila 90 dakika boyunca tolere edilebilir şekilde batırılmalıdır. Eğer bu durum sağlanamıyorsa yara derhal ısıtılmamış su veya tuzlu su ile irrigasyon yapılmalıdır. Steril tuzlu su veya su bulunmuyorsa, musluk suyu kullanılabilir.

(Amonyak, magnezyum sülfat, potasyum permanganat veya formalin gibi maddelerin eklenmesi için kanıt yoktur; ayrıca bu maddeler doku için toksik olabilir ve yaranın görünürlüğünü engelleyebilir.)

  • Görülen dikenler debride edilmelidir. Standart öneri, dikenin ve parçalarının mümkün olan en kısa sürede çıkarılmasıdır (zehirlenmenin ve ağrının yayılmasını sınırlamak için
  •  Ağrı kontrolü: 1% ila 2% lidoakain (Xylocaine) veya bupivakain 0.25% (yetişkinlerde toplam dozda 3 ila 4 mg/kg’ı aşmamak üzere;) ile yaranın lokal infiltrasyonu (epinefrin içermeyen) faydalı olabilir. Bölgesel sinir bloğu gerekebilir.
  • Antibiyoterapi: nekroz ve sekonder enfeksiyon sıklığı nedeniyle mutlaka önerilir
  • Yabancı cisim varlığı için Xray çekilmelidir.
  • Yara bakımı sonrasında taburculuk planlanacaksa, hastalar 6 saat sistemik bulgular açısından takip edilmelidir.
  • Taburculuk sonrası yara kontrolleri sık aralıklarla yapılmalıdır. Nekroz gelişen olgularda hiperbarik oksijen tedavisinden fayda görebilir. İlerlemiş bir durumda yara iyileşmesini hızlandırmak için başka bir tedavi, nemli pansumanın altına her 12 saatte bir topikal rekombinan insan trombosit türevi büyüme faktörü-BB (0.01% bekaplermin jel) uygulamaktır. (Ülkemizde bulunmaktadır)

2) Scorpaenidae – Taş Balığı

Deniz canlıları içinde en sık sokmaya neden olan omurgalı deniz canlılarındandır. Aslanbalığı, akrep balığı ve taş balığı olarak bilinen çeşitler benzer özelliklere sahiptir. Hepsi yanak kemiği (stay) adı verilen bir kemik plaka taşır, bu plaka gözden solungaç kapağına kadar yanaktan uzanır. Ülkemizde iskorpit türü bulunmaktadır. En zehirli alt türü Taş balığı olarak bilinen türüdür. Venomlar dikensi çıkıntılarda bulunur ve çok şiddetli ağrıya neden olur. Ağrı nedeniyle hipotansif senkop sıktır. Venomun etkileri nörotoksik ve kardiyotoksik özellikte olup sistemik belirtiler nadiren de olsa gelişebilir. Ölüm görülen vakalar bildirilmiştir. Tedavide etkilenen bölgenin sıcak suda (üst sınır 45°C) 30-60 dakika bekletilmesi önerilir. Lokal veya sistemik analjezikler gerekebilir. Yara içinde diken varsa uzaklaştırılmalıdır. Stonefish antivenomu, zehirlenmenin sık görüldüğü ülkelerde mevcuttur.

3) Trakonya (Weeverfish, Çarpan balığı, Tiryaki Balığı)

Akdeniz ve Karadeniz’de bulunan bu balık türü genellikle deniz tabanında sadece başları dışarıda kalacak şekilde kendilerini kuma gömerler ve üzerine basılmasıyla zehirlenmeye neden olur. Keskin dikensi çıkıntıları mevcuttur. Zehirli diken, ayakkabı ve botları delmeye yeterli ve ciddi bir delik oluşturur. Zehir yırtılan deri tabakasından yaraya enjekte edilir. Sokma sonrası ağrı çok şiddetlidir. 1700’lü yıllarda bir balıkçının ağrıya dayanamadığı için kendi parmağını kestiği iddia edilir. Eğer etkilenen ekstremite üst ekstremite ise ağrı göğüse yayılır ve akut koroner sendromu taklit edebilir. Bazı türleri kanamalı yaralanmalara yol açabilir ve ekstremitede uzun süren ödeme neden olabilir. Tedavi Scorpaenidae türlerinde olduğu gibidir ve sıcak su (üst sınır 45°C) ile venomun inaktivasyonu, ağrı kontrolü ve enfeksiyon takibi gereklidir.

 4) Deniz Yılanları

Pasifik ve Hint Okyanusu’nun tropikal ve sıcak iklimli bölgelerde görülen deniz yılanlarının bazı türleri ölümcüldür.

Deniz yılanı ısırıkları genellikle balıkçıların ağlarda hapsolmuş yılanları tesadüfen tutarken veya suda yürürken yanlışlıkla yılana basarak meydana gelir. Tipik olarak ilk etapta deniz yılanı ısırığı büyük bir ağrıya neden olmaz ve sadece bir iğne batması şeklindedir. Yılan sokmasına bağlı diken izleri genellikle baş iğnesi boyutunda, iğne batması gibi deliklerdir, genellikle 1 ila 4 arasında değişir, ancak potansiyel olarak 20’ye kadar olabilir.

Deniz yılanı venomu nörotoksiktir ve belirtileri arasında ağrılı kas hareketleri, alt ekstremitede paralizi, trismus, bulanık görme, pitozis, yutma güçlüğü, uyuşukluk, kusma v bulunur. Nörotoksik belirtiler hızla başlar ve genellikle 2 ila 3 saat içinde görülür. Eğer belirtiler 6 ila 8 saat içinde gelişmezse, neredeyse kesinlikle klinik olarak anlamlı bir zehirlenme olmamıştır. Sistemik bulguların gelişmesini izlemek için hastalar 8 saat izlenmelidir.

Tedavide kara yılanlarında olduğu gibi ekstremiteyi sabitlemek, dolaşımı kontrolü ve antivenom verilir ancak deniz yılanlarına spesifik antidotlar Avustralya gibi tropik ülkelerde bulunmaktadır. Ülkemizde bulunmamaktadır.

Kaynaklar

  1. Auerbach’s Wılderness Medıcıne, Seventh Edıtıon ISBN: 978-0-323-35942-9 Copyright © 2017 by Elsevier
  2. Ulusal Denizanası ve Benzeri Türler İzleme Programı; Türk Deniz Araştırmaları Vakfı https://yayakarsa.org/bu-canlilara-dikkat/deniz-anasi-turleri/
]]>
https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/08/23/deniz-canlilari-ile-olan-zehirlenmeler/feed/ 0
Temel ve İleri Toksikoloji Kursu 29-30 Eylül 2023, Çanakkale https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/08/08/temel-ve-ileri-toksikoloji-kursu-29-30-eylul-2023-canakkale/ https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/08/08/temel-ve-ileri-toksikoloji-kursu-29-30-eylul-2023-canakkale/#respond Tue, 08 Aug 2023 16:09:13 +0000 https://tatd.org.tr/toksikoloji/?p=3642
Etkinlik adıTemel ve İleri Toksikoloji Kursu
Etkinlik Tarihi29-30 Eylül 2023
Etkinlik İliÇanakkale
Etkinlik adresi Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Sağlık uygulama ve Araştırma Hastanesi Konferans Salonu 7. Kat. 
Çalışma Grubu BaşkanıProf. Dr. Ayça Açıkalın Akpınar
Kurs Genel KoordinatörüProf. Dr. Ataman Köse
Kurs Yerel KoordinatörüProf. Dr. Okhan Akdur
EğiticilerProf. Dr. Ayça Açıkalın Akpınar
 Prof. Dr. Mehtap Bulut
 Prof. Dr. Mustafa Burak Seyhan
 Prof. Dr. Okhan Akdur
 Prof. Dr. Zeynep Kekeç
 Doç. Dr. Canan Akman
 Doç. Dr. Murat DAŞ
 Dr. Öğr. Üyesi Eray Çeliktürk
 Dr. Öğr. Üyesi Satuk Buğra Han Bozatlı

Kursun Amacı, Kapsamı ve Hedefleri

TATD Toksikoloji Kurslarının amacı tüm acil tıpta uzmanlık öğrencileri, acil tıp uzmanları ve 2. basamakta görev yapan hekimlere toksikoloji hastalarının yönetimi hakkında bilgi vermektir. Hem tanısal hem de tedaviye yönelik kılavuzlar geliştirilme yöntemleri de kurslarda gösterilmektedir.

Kursun Hedef Kitlesi

Acil Tıp Asistanları (tüm kıdemler), Acil Tıp Uzmanları, 2. basamakta görev yapan hekimler

Kurs Planı

Kurs iki gün olarak tasarlanmış olup 29 Eylül 2023, sabah 08.30’da kayıt ile başlayacaktır. İlk ders saat 09.00’da olup; son ders 17.00’de bitecek şekilde planlanmıştır. 30 Eylül 2023 günü dersler sabah 09.00’da başlayacak olup 16.00’da bitecek şekilde planlanmıştır. 16.00’da kapanış töreni olacak olup sertifikalar verilecektir. 

Katılımcı sayısı ve Oturma Düzeni

Kursa nasıl kayıt yaptırırım?

İnternet sitemize (www.tatd.org.tr) kayıt olarak Türkiye Acil Tıp Derneği Eğitim Merkezi (TATDEM- https://tatd.org.tr/tatdem/) bölümünden kaydolabilirsiniz.

Kurs fiyatı ve dahil olanlar: 

Kurs ücreti: TATD üyeleri için 1000 TL Üye olmayanlar için 1250 TL

  • Gün için sıcak içecek ve ikramlar
  • Kursa özel Whatsapp iletişim grubu 

Kurs Programı

29 Eylül 2023 CUMA
09:00-09:30Açılış-Kurstan Beklentiler 
09:30-10:20Toksikolojide Semptomatoloji ve ToksidromlarProf. Dr. Okhan AKDUR
10:20-10:40ARA 
10:40-11:20Dekontaminasyon ve AntidotlarDoç. Dr. Canan AKMAN
11:20-12:00Antideprasan ZehirlenmeleriProf. Dr. Mustafa Burak SEYHAN
12:00-13:30ÖĞLE YEMEĞİ ARASI 
13:30-14:20İnhalasyon Ajanları ile Zehirlenmeler (Karbonmonoksit Zehirlenmeleri, Siyanür)Doç. Dr. Canan AKMAN
14:20-15:00Ekstrakorporeal TedavilerProf. Dr. Mehtap BULUT
15:00-15:20ARA 
15:20-16:00Tarım İlaçlarına Bağlı Zehirlenmeler Prof. Dr. Zeynep KEKEÇ
16.00-16.40Parasetamol ve Nonsteroid Antiinflamatuar İlaç Zehirlenmeleri  Dr. Öğr. Üyesi Eray ÇELİKTÜRK
   
30 EYLÜL 2023 Cumartesi
09:00-09:40Mantar ZehirlenmeleriProf. Dr. Mehtap BULUT
09:40-10:20Venomu Olan Hayvanlara Bağlı Zehirlenmeler: Yılan Isırıkları, Akrep ve Örümcek SokmalarıProf. Dr. Ayça Açıkalın Akpınar
10:20-10:40ARA 
10:40-11:20Alkol ZehirlenmeleriProf. Dr. Zeynep KEKEÇ
11:20-12:00Sokak İlaçları ile Olan ZehirlenmelerDr. Öğr. Üyesi Satuk Buğra Han BOZATLI
12:00-13:00ÖĞLE YEMEĞİ ARASI 
13:00-13:40Antipsikotik/Antikonvüzan İlaç ZehirlenmeleriDr. Öğr. Üyesi Eray ÇELİKTÜRK
13:40-14:20Kalsiyum Kanal ve Beta Bloker ZehirlenmeleriDoç. Dr. Murat DAŞ
14:20-14:40ARA 
14:40-15:20Olgularla ToksikolojiProf. Dr. Ayça Açıkalın Akpınar
15:20-16:00Söz SizdeTüm Eğitmenler
16.00-16.30KAPANIŞ, Sertifika Töreni 

İletişim ve ulaşım için adres, telefon, e-posta ve haritalar

  • Adres: Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Sağlık uygulama ve Araştırma Hastanesi Konferans Salonu 7. Kat

 İletişim:         

  • Prof. Dr. Ataman KÖSE
  • ataberk76@yahoo.com.tr
  • 05327750512
  • Prof. Dr. Okhan AKDUR
  • oakdur@hotmail.com
  • 05324029330
]]>
https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/08/08/temel-ve-ileri-toksikoloji-kursu-29-30-eylul-2023-canakkale/feed/ 0
Doğa Uyanıyor, Yılan Isırmaları ve Akrep Sokmalarında Güncel Tedavi, Antivenom Uygulamaları https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/06/16/yilan-akrep-antivenom/ https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/06/16/yilan-akrep-antivenom/#respond Fri, 16 Jun 2023 05:00:00 +0000 https://tatd.org.tr/toksikoloji/?p=3633

YILAN ISIRMALARI

Olgu

Haziran da geldi. Tatil planları yapılmaya başlandı mı? Otel tatili mi, doğa tatili mi? Yurt içi mi, yurt dışı mı? Neyse 112 ambulansı geldi; planlar biraz daha bekleyebilir 🙁

-‘Ne getirdiniz arkadaşlar?’

-‘Hocam Wulingyuan ilçe hastanesinden geliyoruz, 39 yaş, erkek hasta, özgeçmişinde özellik yok. Ön tanımız; Non-ST MI, senkop’,

-‘Hastanın bacağı niye mor? (Resim 1)

-‘Hocam hastamız çoban, koyun otlatırken bayılıp düşmüş.’

Hastanın GKS: 13, TA:80/60, Nabız: 145/dk, O2 saturasyonu: % 98, Solunum sayısı: 22/ dk, Kan şekeri: 137 mg/dl, EKG: Sinüs Taşikardisi. Başvurduğu ilçe hastanesinde bakılan WBC: 13.300/uL, plt: 50.000/uL, CKMB: 23.4 µg/L, Hs-Trop T: 2345 ng/L. Hastadan (alınabildiği kadarıyla) ve hasta yakınlarından alınan anamnezde hasta dağlık arazide koyunlarını otlatırken, en son ağaca çıktığını hatırlıyor. Yakınları kendisine ulaşamayınca arazide aramaya çıkıyorlar. Yerde baygın halde buluyorlar. Helikopterle dağlık araziden alınıp en yakın hastaneye getiriliyor. Hastaneden de acil kliniğimize sevk ediliyor. Bu hastanın senkopa sekonder travması mı gelişti? Bu bacak neden bu kadar mor? Bu troponin niye yüksek? Bu trombositler neden düştü? “Babam bu kadar güzel pasta yapmayı nerden öğrendi 🙂 🙂 :)”

Tüm tomografiler normal, bacakta kırıkta yok. Ama hastanın laboratuvar sonuçları daha kötü: WBC: 19800 /uL, Plt: 5000/uL, Kreatinin: 1.77 mg/dl, Hs Troponin T: 5333 ng/L. Yarayı biraz daha temizleyip; şu bacağa biraz daha yakından bakayım. Tibianın hemen ön yüzünde cillteki diş izine benzeyen lezyonda ne? (Resim 1-2)

Senkop+ Hipotansiyon+ Taşikardi+ Trombositopeni+ kreatinin ve troponin yüksekliği+ Diş izi= Sherlock olmaya ne hacet olsa olsa yılan ısırığıdır bu…

Bu hastanın tedavisinde ne yapmalıyım?

Doğa mı tatili???

Epidemiyoloji

Yılan ısırıkları birçok tropikal ve subtropikal ülkede ihmal edilen bir halk sağlığı sorunu olarak önemini korumaya devam etmektedir Dünyada yaklaşık 3000 kadar yılan türü olduğu bilinmekte bunların 800’ ünün zehirli olduğu tahmin edilmektedir. Türkiye’ deki 59 yılan türünden ise 17’ sinin zehirli olduğu (14 Viperidae, 2 Colubridae, 1 Elapadiae) bilinmektedir. Dünya sağlık örgütünün (DSÖ) verilerine göre her yıl yaklaşık 5,4 milyon yılan ısırığı meydana gelmekte ve bu ısırıkların da 1,8-2,7 milyonu zehirlenme bulguları göstermektedir. 2021 yılı verilerine göre yılan ısırıklarına bağlı olarak 81.410-137.880 arasında ölüm ve yaklaşık üç kat daha fazla ampütasyon ve diğer kalıcı sakatlıklar meydana gelmiştir. Türkiye verilerine bakıldığında; Ulusal Zehir Danışma Merkezinin 2014-2020 raporlarında; 2018 yılında 556, 2019 yılında 655, 2020 yılında ise 695 yılan ısırığı vakası bildirimi yapılmıştır. Bu sayının tahminen daha fazla olduğu düşünülmektedir. 2019 yılından itibaren Halk Sağlığı Müdürlüğü tarafından üretilen antivenomların etkinliği ve yan etki potansiyelinin takibi için; Sağlık Bakanlığı 2022 yılından itibaren kullanılan her antivenom için yazılı bildirim de talep etmeye başladı. Bu sayede önümüzdeki yıllarda düzenlenecek raporda yılan ısırıkları ile ilgili daha kesin verilere ulaşabileceğiz.

Fizyopatoloji

Yılan ısırıklarında kliniğin ortaya çıkmasında önemli iki değişken zehrin toksik özellikleri ve kurbanın toksine gösterdiği lokal ve sistemik yanıttır. Zehir sitotoksik, hemotoksik ve nörotoksik olabilir. Türkiye’ deki zehirli yılan ısırıkları (sıklıkla Viperidae türleri) sitotoksik ve hemotoksik özellikte kompleks yapıda toksinler içerir. Hyalüronidaz, fosfolipaz A2, asetilkolinesteraz, proteolitik enzimler (metalloproteinaz), kollajenaz, serotonin, histamin, prokoagülanlar, antikoagulanlar ve hemotoksinler; subkutan yapılarda ve kapiller endotelinde hasar meydana getirirler. Hemoliz ve koagülopatiye neden olurlar. Nörotoksisite çok az sayıda olup, Elapidae (Kral Kobra) türü yılan ısırıklarında görülür. Nörotoksin nöromusküler bileşkede sinaptik nöronal asetilkolin reseptörlerine bağlanarak nöromusküler geçişi engeller. Ölüm sıklıkla hızla gelişen diafragma paralizisine bağlı gelişir.

Zehirli Yılanların Tanımlanması

Kimi zaman su şişesi içinde, kimi zaman siyah bakkal poşetinde; öldürülerek veya başı koparılarak suçluyu teşhis etmek ya da acil servislerimizin arka tarafındaki büyük laboratuvarlarda (!) panzehir yapılması beklentisi ile getirilir olayın failleri. Üstelik yeniden ısırılma riskini göze alarak. Peki nasıl teşhis edilir zehirli yılanlar? Zehirli yılanlarda görmeyi destekleyen ısıya duyarlı çukurcuklar (pit) burun ile göz arasında yer alır. Pupilleri eliptik (vertikal) olup, kafaları daha belirgin olarak üçgen şeklindedir. Isırdıklarında kan sızıntısına neden olan 2 adet kavisli sivri maksiller dişleri vardır. Zehirli yılanların ventral yüzünde anal tabakadan kuyruğa kadar olan kısımda tek sıra pul veya plaklar mevcutken, zehirsiz olanlarda bu pullar çift sıra olarak devam eder.

Klinik

Yılan ısırıklarına bağlı lokal ve sistemik bulgular görülebilir. Isırıkların yüzde %20’ si kuru ısırıklardır. Yani yılanlar dişlerini cilde geçirebilmiş ancak zehri boşaltacak zamanları olmamıştır. Ancak zehrin boşaldığı ısırıklarda; dakikalar ve saatler sonrasında ısırık yerinde kanamalı diş izi, ekimoz, hemorajik bül, ısırık yerinden proksimale doğru ilerleyen ödem, ağrı, selülit, cilt nekrozu ve kompartman sendromu görülebilir.

Sistemik bulgular ise tüm organ sistemlerini etkileyebilir. Başlangıçta halsizlik, güçsüzlük, terleme, bulantı, kusma, karın ağrısı gibi nonspesifik semptomlar görülebilir. Sonrasında; 

Kardiyovasküler sistem anormallikleri (nefes darlığı, çarpıntı, EKG Değişiklikleri, akciğer ödemi, şok bulguları, taşikardi, hipotansiyon)

Kanama diatezi bulguları (peteşi, burun kanaması, dişeti kanaması, intravasküler hemoliz, Dissemine intravasküler koagülopati (DİK) ) (Viperidae türlerine bağlı)

Nörolojik Bulgular (konuşma bozukluğu, parestezi, çift görme, pitoz, fasikülasyon, solunum felci, kas güçsüzlüğü, şuur bozukluğu (Elapadiae türlerine bağlı)

Rabdomiyoliz (ciddi kas güçsüzlüğü, myoglobülinüri, hipovolemi, Akut Böbrek Yetersizliği) görülebilir.

Tedavi

Eski Mısır’ da “şeytani ruhların çıkması” için yara yerine insizyon uygulanırken, 1362-1652 yılları arasında dış görünümünün bir yılanın derisine benzemesi sebebiyle yılan taşı (snake stone) suda bekletilip suyu panzehir olarak kurbanlara içirilmiş. 1900’ lü yılların başında antidot olarak “viski” kullanılmış.1954 yılında ilk modern yılan antiserumu ABD’ de Wyeth laboratuvarlarında üretilene kadar da;karboksilik asitten, striknine, koterizasyon, elektroşoktan, gaita ve idrara kadar türlü çareler denenmiş.

Yılan ısırıklarının tedavisi alanda yapılan ilk yardım uygulamaları ve hastanede yapılan tedavi olmak üzere 2 bölüme ayrılır.

Alanda Tedavi

Olay yeri müdahalesinde; mücadelemiz hem yılan zehriyle hem de Yeşilçamla aslında. Hastaya ve getiren yakınlarına tüm Cüneyt Arkın filmlerinde gördüğü emme, bağlama, kesme, toprak basma işlemlerini kesinlikle bir daha yapmamasını söylüyoruz. Turnike, insizyon, eksizyon, ampütasyon, elektroşok, koterizasyon, buz uygulaması, vakumla, şırıngayla, ağızla emme gibi yöntemler zehrin emilimin artmasına, yara yerinin kanamasına ve enfekte olmasına neden olacağından kesinlikle uygulanmamalıdır.

Hasta sakinleştirilerek olay yerinden uzaklaştırılmalı, ısırılmış kısım hareketsiz hale getirilip, kalp seviyesinin üstünde tutulması sağlanmalıdır. Hastanın en az hareket etmesi tavsiye edilir. (Yılanın peşinden koşmak, yakalamaya çalışmak mükerrer ısırıklara ve yara yerinin kanlanıp zehrin yayılmasına neden olur, kesinlikle yapılmamalıdır) Isırık bölgesinde turnike yapabilecek, saat, yüzük, bilezik, takı ve sıkı kıyafetler varsa erken dönemde çıkarılmalıdır. Alanda amaç hastaya zarar vermeden en yakın sağlık kuruluşuna ulaşmasını sağlamaktır. 

Yara Bakımı ve İlk Yardım

Yılan ısırığı ile gelen her hastada öncelikli olarak hava yolu, solunum ve dolaşım kontrolü yapılmalıdır. Hasta güvenlik çemberine alınıp; damar yolu açılıp (laboratuvar testleri için kan alınmalı: tam kan sayımı, koagülasyon parametreleri (PTZ, APTT, fibrinojen), serum elektrolitleri, üre, kreatinin, laktat dehidrogenaz, kreatinin fosfokinaz, bilirubin seviyeleri, karaciğer fonksiyon testleri ve ayrıca tam idrar tetkiki), monitorizasyonu sağlanıp, oksijen ihtiyacı varsa (O2 Sat<%94) oksijen başlanmalıdır. Sonrasında hızlı bir öykü alınmalıdır. Isırılma zamanı, uygulanan ilk yardım girişimleri, komorbiditeleri, ilaç alerjileri ve antivenom uygulanıp uygulanmadığı sorulmalıdır.

Yara yerinde muayenesinde diş izleri, ödem eritem, ekimoz ve hemorajik büller kayıt altına alınmalıdır. Yara yeri nemli gazlı bez ile silinmelidir. İlgili bölge immobil hale getirilmelidir. Hastalar genellikle buna uymakta zorlandığı için atel uygulaması yapılabilir. Yapılacak atel ısırık yerini ve proksimalini muayene etmeye izin verecek ve lenfatik drenajı bozmayacak şekilde gevşek yapılmalıdır. Atel sayesinde; ekstremite hareketleri engellenerek lenfatik dolaşım ile zehrin yayılması engellenir. Ayrıca iskelet kasları hareketsiz hale getirerek dolaşımın yavaşlaması sağlanır. Isırık ve ödem yeri takip amaçlı işaretlenmelidir. Antivenom tedavi ihtiyacını belirlemede ve tedaviye yanıtı değerlendirmede bu işaretlemeler yardımcıdır. Tetanoz proflasisi yapılmalıdır. Antibiyotik proflaksisi sadece kesme, emme işlemi yapılan kirli yaralar için önerilir, rutin önerilmez.

Ne Zaman Antivenom Tedavi Verelim?

DSÖ 2016 yılında yayınladığı yılan ısırıkları rehberinde antivenom tedaviyi hem lokal hem de sistemik zehirlenme bulgularında önermektedir. Buna göre;

Lokal Zehirlenme Bulguları

-Isırıktan sonraki ilk 48 saatte ısırılan ekstremitenin yarısına kadar olan şişlik

-Parmak ısırıklarından sonraki şişlik

-Isırıktan birkaç saat sonra ödem yerinin eklem atlaması

-Isırılan ekstremitede lenfadenopati

Sistemik Zehirlenme Bulguları

-Hemostatik bozukluk: Spontan sistemik kanama, trombositopeni, INR>1.2, PTZ>18-19 sn

-Nörotoksisite: Pitozis, external oftalmopleji, paralizi

-Kardiyovasküler anormallikler: Hipotansiyon, şok, kardiyak aritmi

-ABY: Oligoüri, anüri, kreatinin yüksekliği, hemoglobinüri, myoglobinüri

-İntravasküler hemoliz, Rabdomyoliz

varlığında antivenom tedavi verilebilir.

Ülkemizde Halk Sağlığı Genel Müdürlüğü tarafından üretilen 3 yılan türüne (Macrovipera lebetina (Koca Engerek). Montivipera xanthina (Şeritli Engerek), Vipera ammodytes (Boynuzlu Engerek)) karşı antivenom içeren Polivalan Yılan Antivenomu (1 vial=10 ml) bulunmaktadır.

Ne Kadar Antivenom Verelim?

Genellikle, antivenomların prospektüsünde belirtilen dozajlar, laboratuvar faresi LD50‘ lerine ve ED50‘ lerine dayanır ve klinik güvenilirliği insanlar için düşük düzeydedir. (Tablo 1) Hasta geldiğinde klinik evrelemesi yapılmalı, geliş ve takip evresine göre verilecek antivenom dozuna karar verilmelidir. (Tablo 2) Daha yüksek bir başlangıç (yükleme) dozuna dayalı rejimler, birkaç gün boyunca tekrarlanan düşük dozlardan daha uygun olacaktır. Antivenom serum fizyolojik içinde intravenöz infüzyonla ortalama 1 saat içinde uygulanmalı, alerji gelişebileceği unutulmamalıdır. Bu nedenle antivenom tedavisi, mönitörize alanlarda sıkı gözlem altında uygulanmalıdır. Verilecek vial sayısı 2 ila 31 vial arasında değişebilir. Hastanın klinik bulgularına ve laboratuvar parametrelerine göre vial sayısına karar vermek gerekir. Çocuklarda yılan antivenomunun dozu azaltılmamalı, yetişkinlerle aynı dozda verilmelidir. Çocukların beden kitle indeksi düşük olduğundan daha şiddetli zehirlenme tabloları ortaya çıkmaktadır. Antivenom tedavinin gebelik kategorisi C’ dir Antivenom zehirlenme bulgusu olan gebe hastalarda evrelemeye göre verilmelidir. Çünkü yılan zehirine bağlı ortaya çıkacak trombositopeni ve DİK bebek ve anne ölümüne sebebiyet verebilmektedir.

Tablo 1: Polivalan tip antivenom için önerilen doz (Prospektüs bilgisi)
Tablo 2: Riley BD, Pizon AF, Ruha AM. Snakes and other reptiles. In: Goldfrank LR, editor. Goldfrank’s toxicologic emergencies. Stamford (Conn): Appleton & Lange, 11 edth 2019. p. 1620.

Kan ve kan ürünleri

Yılan zehrinin içerdiği fosfolipazlar trombosit membran hasarı yaparak trombositopeni yapabilir. Ayrıca trombosit agregasyonu da trombositopeniye neden olabilir. Yılan ısırıklarına bağlı ortaya çıkan koagülopati ve trombositopenide antivenom tedavi vermeden, kan ürünlerinin verilmesi dolaşımda bulunan venom tarafından yeni bir reseptör olarak algılanır ve mevcut koagülopatiyi kötüleştirebilir. Ancak hayatı tehdit eden kanaması olan hastalarda, kompartman sendromuna gidişatı olan hastalarda ve ciddi sistemik bulguları olan hastalarda antivenom tedavi ile beraber kan ürünlerinin (TDP, trombosit, eritrosit süspansiyonu ve kriyopresipitat) verilmesi düşünülebilir.

Kompartman Sendromu

Yılan zehrinin neden olduğu myonekroz kompartman sendromuna neden olabilir. Hastalarda kompartman basıncı >40 mmHg üstünde olup, ilgili ekstremitede şişlik parestezi, solukluk ve pasif hareketle ağrı görülür. Kompartman basıncında artış durumunda ilgili ekstremitenin elevasyonu, ek doz antivenom ve %20’ lik mannitol tedavisi (0.2g/kg dozunda 4×1) verilmelidir. Bu tedavilerin fasiyotomi ihtiyacını azalttığı gözlenmiştir. Bu tedaviye rağmen kompartman basıncı düşmediğinde (>40 mmHg) ve dolaşım yetmezliğine ait bulgular gözlendiğinde fasiyotomi yapılmalıdır. Ancak hemostatik bozukluklar; antivenom tedavi ve gerekirse kan ürünleri ile düzeltilmeden fasiyotomi denenmemelidir.

Plazmaferez

İlk kez Kornalik tarafından 1990 yılında yılan ısırmalarına bağlı zehirlenmede plazma exchange uygulanmıştır. Plazmaferez plazmadaki toksinlerin uzaklaştırılmasına ayrıca ekstravasküler alandaki toksinlerin redistrübisyonuna ve eliminasyonuna yardımcı olur.

Optimal destek tedavi ve uygun doz antivenom tedaviye rağmen;

  • Ekstremitede giderek artan şişlik ve dolaşım bozukluğu
  • Artan koagülapati durumunda
  • Nörolojik bulgular (Ataksi, paralizi, diplopi, letarji, görme bozuklukları)
  • Böbrek fonksiyon testlerinde bozulma, ABY
  • Kardiyak etkilenim (hipotansiyon, ventriküler aritmi, miyokardit)
  • Köprü tedavi: Nadir görülen yılan türlerine karşı antivenom tedavi temin edilene kadar

plazmaferez yılan ısırıklarında uygulanabilir.

Bizim hastaya ne oldu peki? 

Isırık izini görür görmez hastaya 3 vial antivenom 500 cc %0.9 serum fizyolojik içinde 1 saatlik infüzyonla uygulandı. İlk doz antivenom infüzyonu sonrasında1. saatte; TA: 80/60 mmHg’ dan 110/70 mmHg yükseldi, nabız: 145/dk’ dan 110/dk’ ya düştü. 2. Saatte trombosit sayısı: 5000/uL’ den 35.000/uL’ e yükseldi. Hastaya takibinde sistemik ve lokal bulgularına göre 48 saatte toplam 11 vial antivenom uygulandı. İkinci doz antivenom tedaviye rağmen lokal, sistemik ve laboratuvar bulguları kötüleşen hastaya 2 Ünite TDP infüzyonu yapıldı. Hemoglobin değerleri 48. saatte 14.1 g/dl’ den 7.8 g/dl gerileyen hastaya (artmış Troponin ve sekonder MI nedeniyle) 1Ü Eritrosit süspansiyonu transfüzyonu yapıldı. Yatışının 24. saatinde optimal destek tedavi, antivenom tedavi ve kan ürünleri transfüzyonuna rağmen hemoglobin 14.1 g/dl’den 8.3 g/dl’ ye, trombosit sayısı 35000/IU/L’ den 5300/IU/L’ e kreatinin değeri 1.77 mg/dl’ den 2.96 mg/dl’ ye, amilaz değeri 292 IU/L’den 257 IU/L’ e, troponin 5333 ng/L                    3256 ng/L’ e değişti. Hipotansiyonu ve taşikardisi devam eden, idrar çıkışı azalan, laboratuvar parametreleri kötüleşen ve lokal doku ödemi artan hastaya ‘Plazmaferez’ uygulandı. Yatışının 7. gününde laboratuvar ve klinik bulguları düzelen hasta sıhhatle taburcu edildi.

AKREP SOKMALARI

Epidemiyoloji

Günümüzde, dünyada, 21 familya ve 195 cinsten oluşan yaklaşık 2512 tür akrep olduğu bildirilmektedir. Son yıllardaki artış göz önüne alındığında Türkiye’ de ise 4 familya ve 15 cinsten oluşan yaklaşık 41 akrep türü olduğu tespit edilmiştir. Türkiye’ de bilinen en toksik akrep türü sistemik toksisiteye neden olan Leiurus quinquestriatus’tur. Diğer sık görülen toksik akrep türü Androctonus crassicauda; sıklıkla Güneydoğu Anadolu’ da görülür ve sistemik toksisite yapar, Mesobuthus gibbosus ise sıklıkla Ege Bölgesinde görülür ve lokal toksisite yapar. Ulusal Zehir Danışma Merkezinin 2014-2020 raporlarında; 2018 yılında 1462, 2019 yılında 1451, 2020 yılında ise 1729 yılan akrep sokması bildirimi yapılmıştır.

Fizyopatoloji

Kompleks bir yapıya sahip akrep venomu; ≥10 nörotoksik protein + 6 protein yapıda olmayan kimyasal bileşikten oluşur. Akrep toksinlerinin çoğu uyarılabilir hücrelerin Na kanalarının inaktivasyonu geciktirerek veya aktivasyonunu artırarak etki ederler. Bu toksinlerin bazıları da K kanallarını etkilemektedir. Zehir toksik etkisini artan katekolaminler yoluyla özellikle santral sinir sistemi ve otonom sinir sisteminin hiperstimülasyonu ile gösterir.

Klinik

Lokal bulgulardan sistemik zehirlenme bulgularına kadar değişik yelpazede klinik bulgulara yol açabilir. Semptomlar genellikle akrep sokmasından hemen sonra başlar. Birkaç saat içinde en yüksek seviyeye ulaşır. Genellikle 24-48 saat sürer.

Lokal bulgu olarak; akrepin iğnesinin girdiği yerde yanıcı ağrı, eritem, şişlik, lokal doku inflamasyonu ve bazen lokal parestezi görülebilir.

Sistemik klinik bulgular;

Non-spesifik bulgular: Hipertermi, bulantı, kusma, terleme, salivasyon, bronkore

Kardiyovasküler anormallikler: Hipertansiyon, hipotansiyon, taşikardi, bradikardi, myokardit, şok, pulmoner ödem, solunum depresyonu

Hemostatik bozukluk: Koagülopati

Nörotoksisite: Kas güçsüzlüğü, kas fasikülasyonları, paralizi-parastezi, nöbet, ajitasyon, diplopi, nistagmus, hipereksitabilite, priapizm.

KLİNİK EVRELEME

Evre 1: Isırılan bölgede hafif ağrı sistemik bulgu yok

Evre 2: Ağrının çok şiddetli olması ve ısırılan ekstremitenin dışına taşması, dokunmakla şiddetli ağrı hissedilmesi (Pozitif TAP testi)

Evre 3: Nöromüsküler disfonksiyon veya kraniyal sinir disfonksiyon

Nöromüsküler disfonksiyon (ekstremitelerde jerkler, huzursuzluk, istem dışı kas hareketleri)

Kraniyal sinir disfonksiyon (bulanık görme, anormal göz hareketleri, hipersalivasyon, dilde fasikülasyon, yutma güçlüğü, üst hava yolu disfonksiyonu, peltek konuşma)

Evre 4: Nöromüsküler disfonksiyon ve Kraniyal sinir disfonksiyon

MI, pulmoner ödem, konvülziyon, şok vb. bulguların olması

Bizim ülkemizde görülen ve sistemik toksisite yapan türlerde hipertansiyon, terleme, titreme, göğüs ağrısı gibi bulgular daha ön plandadır.

Tedavi

Tedavide amaç; toksinin santral ve otonom sinir sistemi üzerine olan toksik etkilerini nötralize etmektir. Bunun için destek tedavi, pulmoner ödem tedavisi ve antivenom tedavi uygulanır.

Destek Tedavi: Yara yeri temizliği sağlanmalı; hastaya tetanoz proflaksisi ve analjezi uygulanmalıdır. Sistemik analjezik tedaviye yanıt alınamayan şiddetli lokal ağrı varlığında  %1’lik ksilokain (max. 0.5 mL) ile lokal anestezi yapılabilir. Hipertermi için soğuk uygulama ve parastemol verilebilir. Dirençli bulantı-kusma tedavisinde Klorpromazin (Non selektif dopaminerjik agonist, alfa adrenerjik etki, seretonerjik ve antikolinerjik etki) ile kusmalar kontrol altına alınmaya çalışılır. Sıvı-elektrolit, asit baz dengesi sağlanmalıdır. Ajitasyon ve konvülsiyonların kontrolünde Fenobarbital ve diazepam önerilir.

Kardiyotoksisitenin Tedavisi: Kardiyak bulgular artmış katekolamin salgısına ve artmış renin aldosteron sekresyonuna bağlı görülür.Toksin etki mekanizması taşiartmilere ve ileti bozukluklarına yol açabilir. Hemodinaminin bozulmadığı durumlarda müdahale edilmeden takip önerilmektedir. Periferik vasküler direnci azaltıp, hipertansiyonun tedavisinde ACE inhibitörleri (Kaptopril), vazodilatatörler (Hidralazin), kalsiyum kanal blokerleri (Nifedipin) kullanılabilir. Propranolol taşiaritmilerde kullanılabilir ancak mortalite üzerine etkisi gösterilememiştir.

Pulmoner Ödem Tedavisi: İlk tercih edilecek ajan sempatolitik etkili α adrenerjik reseptör antagonisti Prazosin (Minipress® 1, 2.5, 5 mg)’ tir.  Prazosinin monovalan antivenoma eklenmesi; klinik semptomların süresini (terleme, salivasyon, soğuk ekstremiteler, priapizm, hipertansiyon veya hipotansiyon, taşikardi), daha şiddetli semptomlara dönüşmesini azaltır. Belirtiler düzelinceye kadar, oral yolla,30 µg/kg dozunda (6 saatte bir) verilmesi önerilir. Prazosin bulunamadığında yerine Dokzasosin  50 µg/kg (Cardura®) kullanılabilir. Afterloadu azaltmak için diüretik (Furosemid) tedavi verilmelidir. Kardiyojenik şokta ilk tercih edilmesi gereken inotropik ajan Dobutamin (5-15 µg/kg/dk) olmalıdır.Hastaların invaziv ve non-invaziv (HFNCO, NIMV) mekanik ventilasyon ihtiyacı sıkı takip edilmelidir.

Antivenom Tedavi: Türkiyede Androctonus crassicauda için hazırlanmış monovalan antivenom bulunmaktadır. Antivenom tedaviye bağlı serum hastalığı ve anaflaksi riski olması sebebiyle; ciddi sistemik bulgu gelişen hastalara antivenom tedavi önerilir. Ancak 6 yaşından küçük hastalarda (mortalite yüksek) ve 65 yaşından büyük hastalarda (eşlik eden komorbiditeler nedeniyle) akrep sokmalarında toksik etki potansiyeli yüksektir. Bu hastalarda sistemik bulgu gelişmesi beklenmeden antivenom tedavi verilmesi önerilir. 1 vial antivenom serum fizyolojik içinde 30 dakikalık intravenöz infüzyonla verilmelidir. Antivenom tedavi mutlaka olası bir anaflaktoid reaksiyon için gerekli ilaç ve malzeme hazırlıkları yapılarak ve hastalar monitorize edilerek verilmelidir. Antivenom uygulamasının yan etki sıklığı %1.6-6.6 arasındadır.  En önemli yan etkileri anafilaksi (ürtiker, anjioödem, bronkospazm, hipotansiyon) ve serum hastalığıdır.

_________________________

KAYNAKLAR

  1. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/snakebite-envenoming
  2. Bektaş F, Söyüncü S. (2009) Yılan Isırıkları. Editör: Satar S. Acilde Klinik Toksikoloji. 1.Baskı. Nobel Tıp Kitabevi, Adana ss: 593-601.
  3. Ulusal Zehir Danışma Merkezi (UZEM) Raporları 2014-2020, https://hsgm.saglik.gov.tr/depo/kurumsal/yayinlarimiz/Raporlar/Uzem/uzem_raporlari_2014-2020.pdf
  4. Gulen M, Satar S, Yesiloglu O, Ince C, Esen CI, Acehan S. Comparison of two types of polyvalent snake antivenom used in treatment. Cukurova Med J 2020;45(3):1230-1237
  5. Bilir Ö. (2020) Sürüngenler. Editörler: Satar S, Güneysel Ö, Yürümez Y, Türedi S, Akıcı A. Klinik Toksikoloji Tanı ve Tedavi. 1.Baskı. Çukurova Nobel Tıp Kitapevi. ss:1011-1019
  6. Warrell D. Snakebites. World Health Organization, Guidelines for the management of snakebites. 2nd Edition. WHO/Regional Office for South-East Asia. August 2016 140 p. ISBN 978 92 9022 530 0.
  7. León G, Vargas M, Segura Á, Herrera M., Villalta M, Sánchez A et al Current technology for the industrial manufacture of snake antivenoms. Toxicon. 2018;151:63-73.
  8. Açikalin A, Gökel Y, Kuvandik G, Duru M, Köseoğlu Z, Satar S. The efficacy of low-dose antivenom therapy on morbidity and mortality in snakebite cases. Am J Emerg Med. 2008;26:402-7.
  9. Scharman EJ, Noffsinger VD. Copperhead snakebites: Clinical severity of local effects. Ann Emerg Med. 2001;38:55-61.
  10. Gümüştekin M, Sarıçoban B, Gürkan MA. Antivenomlar ve uygulama ilkeleri. Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi. 2019;34:73-83.
  11. Sarin K, Dutta KT, Vinod KV. Clinical profile & complications of neurotoxic snake bite & comparison of two regimens of polyvalent anti-snake venom in its treatment. Indian J Med Res. 2017;145:58-62
  12. Riley BD, Pizon AF, Ruha AM. Snakes and other reptiles. In: Goldfrank LR, editor. Goldfrank’s toxicologic emergencies. Stamford (Conn): Appleton & Lange , 9 edth 2011. p. 1601-10.
  13. Padmanabhan A, Connelly-Smith L, Aqui N, Balogun RA, Klingel R, Meyer E, Pham HP, Schneiderman J, Witt V, Wu Y, Zantek ND, Dunbar NM, Schwartz GEJ. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice – Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Eighth Special Issue. J Clin Apher. 2019 Jun;34(3):171-354. doi: 10.1002/jca.21705. PMID: 31180581.
  14. Zengin S, Yilmaz M, Al B, Yildirim C, Yarbil P, Kilic H, Bozkurt S, Kose A, Bayraktaroglu Z. Plasma exchange as a complementary approach to snake bite treatment: an academic emergency department’s experiences. Transfus Apher Sci. 2013 Dec;49(3):494-8. doi: 10.1016/j.transci.2013.03.006. Epub 2013 Mar 30. PMID: 23545384.
  15. Isbister GK, Bawaskar HS. Scorpion envenomation. N Engl J Med. 2014 Jul 31;371(5):457-63. doi: 10.1056/NEJMra1401108. PMID: 25075837.
  16. Aygün A. (2020) Artropodlar: Zar Kanatlılar-Akrepler-Örümcekler. Editörler: Satar S, Güneysel Ö, Yürümez Y, Türedi S, Akıcı A. Klinik Toksikoloji Tanı ve Tedavi 1. Baskı. Çukurova Nobel Tıp Kitapevi. ss:1000-1002

]]>
https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/06/16/yilan-akrep-antivenom/feed/ 0
Yılan Isırıkları ve Akrep Sokmaları Webinarı, 5 Haziran 2023 https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/06/13/yilan-isiriklari-ve-akrep-sokmalari-webinari-5-haziran-2023/ https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/06/13/yilan-isiriklari-ve-akrep-sokmalari-webinari-5-haziran-2023/#respond Tue, 13 Jun 2023 15:27:51 +0000 https://tatd.org.tr/toksikoloji/?p=3630

5 Haziran 2023’de Prof. Dr. Cuma Yıldırım’ın konuşmacı olduğu Yılan Isırıkları ve Akrep Sokmaları webinarımız Prof. Dr. Ayça Açıkalın Akpınar moderatörlüğünde gerçekleşmişti.


Kaçıranlar veya yeniden izlemek isteyenler için linkimiz

]]>
https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/06/13/yilan-isiriklari-ve-akrep-sokmalari-webinari-5-haziran-2023/feed/ 0
Duyuru:Yılan Isırıkları ve Akrep Sokmaları Webinarı https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/05/31/yilan-isiriklari-ve-akrep-sokmalari-webinari/ https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/05/31/yilan-isiriklari-ve-akrep-sokmalari-webinari/#respond Wed, 31 May 2023 10:23:10 +0000 https://tatd.org.tr/toksikoloji/?p=3626

05 Haziran 2023 saat 20.00’de Prof. Dr. Cuma Yıldırım’ın konuşmacı olduğu Yılan Isırıkları ve Akrep Sokmaları webinarımız Prof. Dr. Ayça Açıkalın Akpınar moderatörlüğünde gerçekleşecektir.


Webinara katılmak için zoom linkine sitemizden ulaşabilirsiniz: https://tatd.org.tr/tatdem/kurs/yilan-isiriklari-ve-akrep-sokmalari-webinari-5-haziran-2023/

Diğer tüm detaylar için:
https://tatd.org.tr/toksikoloji/
adresini ziyaret edebilirsiniz.

]]>
https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/05/31/yilan-isiriklari-ve-akrep-sokmalari-webinari/feed/ 0
Çocukluk Çağı Zehirlenmelerinde Kullanılan Antidotlar https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/05/19/cocukluk-cagi-zehirlenmelerinde-kullanilan-antidotlar/ https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/05/19/cocukluk-cagi-zehirlenmelerinde-kullanilan-antidotlar/#respond Fri, 19 May 2023 07:00:00 +0000 https://tatd.org.tr/toksikoloji/?p=3622

Çocukluk çağında zehirlenmeler yüksek mortalite ve morbidite ile seyreden klinik durumlardır. WHO verilerine göre kaza ile oluşan zehirlenmelerin içinde çocukluk çağında oluşan zehirlenmelerin oranı toplam nüfus içerisinde %13’ tür. Yine çocukluk çağındaki tüm zehirlenmeler içinde alımların %40’ ı maksatlı alımlardır ve erkek çocuklarda kız çocuklara göre daha fazla görülür. Acil servislerde çocukluk çağındaki zehirlenmeleri detaylı analiz etmek her zaman mümkün olmayabilir. Çünkü çoğunlukla yeterli zaman veya ortam mevcut değildir. Çoğu zehirlenen çocukta etken madde belli olmadan destek tedavisi yapılır. Klinikte çocuk hastalarda belli toksidromlarda antidot kullanımlarının uygulandığını görmekteyiz. Kam Lun Hon ve arkadaşlarının 2021 yılında yayınladığı bir derleme makalesinde çocukluk çağında antidot kullanımları hakkında yapılan önerileri görüyoruz.

İlk Yaklaşım

Tüm hasta gruplarında olduğu gibi Acil Tıpta zehirlenmiş çocuk hastalara yaklaşım havayolu stabilizasyonu ile başlar. Dolaşım ve solunum parametrelerinin stabilizasyonu her tedaviden önce gelir. Dekontaminasyon tekniklerinin uygulanabileceği tüm hastalarda özellikle gastrointestinal dekontaminasyon yapılmalıdır.  Klinikte mevcut olan toksidrom varsa mutlaka tedavide hedef ona göre belirlenmelidir; çoklu ilaç veya toksin alımlarında etkileşimlerin olması, emilim ve dağılımda gecikmeler toksidromların tanınmasını güçleştirebilir.

Pediyatrik toksidromlar ve antidotlar

1. Antikolinerjik toksikdromlar ve antidot olarak fizostigmin

Antikolinerjikler, asetilkolinin santral sinir sistemindeki (SSS) muskarinik reseptörlere ve parasempatik sinir sistemindeki reseptörlere bağlanmasını inhibe ederek etki ederler. Bir antikolinerjik ajan ile zehirlenme sonucunda taşikardi, hipertermi, non- reaktif, anhidroz, mukozaların kuruması, ciltte kızarma, barsak seslerinde azalma ve idrar retansiyonuna neden olabilir.  SSS’ deki antikolinerjik etkiler ile deliryum, konfüzyon, anksiyete, ajitasyon, anlamsız mırıldanmalar, görsel halüsinasyon ve psikoz gelişebilir. SSS’deki toksik etkiler genellikle periferik etkilerden daha uzun sürer çünkü ilaçların lipofilik özelliklerinden dolayı yağda dağılım hacmi yüksektir. Anhidroz, midriyazis, ciltte kızarma, hipertermi ve deliryum çocukta antikolinerjik zehirlenmelerde önemli bulgulardır. Bu zehirlenmelerin pek çoğu pediatrik viral hastalıkların semptomatik rahatlaması için kullanılan dekonjestan amaçlı ilaçlar nedeniyle olmaktadır.

Fizostigmin spesifik olarak antikolinerjik madde zehirlenmelerinde kullanılan antidottur. Fizostigmin   asetilkolinesterazı inhibe eder. SSS’ de ve periferik sinir sisteminde asetilkolin seviyesini artırır. Antikolinerjik toksisitesi olan çoğu hasta iyi durumda olduğu için tek başına destekleyici bakım ile düzelir. Ama periferik sinir sistemi ve SSS bulguları olan hastalarda fizostigmin kullanılmalıdır.  Etki başlangıç süresi 5–10 dakikadır ve önerilen doz erişkinler için 0,5–2 mg ve çocuklar için 0,02 mg/kg (maksimum 0,5 mg)‘dır. İlaç 5 dakika boyunca yavaş intravenöz bolus ile uygulanır. Ciddi zehirlenmelerde tekrarlayan dozlar gerekebilir. Altta yatan trisiklik antidepresan kullanımı olan veya uzamış QT aralığı olan hastalarda aritmi açısından takip etmek gerekir.

2.  Karbon monoksit zehirlenmesi ve tedavisi için hiperbarik oksijen tedavisi

Karbonmonoksit renksiz, kokusuz, irritan olmayan ve tatsız bir gazdır. Karbon içeren yakıtların veya kömürün eksik yanması sonucunda ortama salınır. Karboksihemoglobin (COHb) molekülü eritrositlerde hemoglobin ile karbon monoksit temas ettiğinde oluşur. COHb oluşumu sonrasında hemoglobin oksijen molekülünü bağlayamaz, dokuya veremez ve doku düzeyinde hipoksi oluşur.  Ayrıca karbonmonoksit molekülü sitokromlara, miyoglobuline ve guanilil siklaza bağlanarak doğrudan hücresel toksisiteye neden olur.

Zehirlenmede semptomlar ve bulgular karbon monoksit zehirlenmesi için spesifik değildir ve COHb’nin kandaki düzeyine bağlı olarak değişir. Düşük seviyelerde olan çocuklarda baş ağrısı, baş dönmesi, halsizlik ve bulantıya neden olur. Düzey %20’ nin üzerine çıktığı zaman kusmaya, görme bozukluğuna, mental değişikliklere ve geçici bilinç kaybına neden olur. Düzey %50’nin üzerine çıkınca koma ve nöbet gibi ağır tablolar çıkar. Standart pulse oksimetresi (SpO2) ve arteriyel kısmi oksijen basıncı (PaO2) ölçümleri yararlı değildir. Düzey takibi gerekmektedir. Komplikasyonlar olarak ventriküler aritmiler, miyokardiyal iskemi, pulmoner ödem, laktik asidoz ve  nöropsikiyatrik sendromlar oluşur. Nöronal dokusu gelişmekte olan bir çocukta bu zehirlenme önemli sorunlara neden olabilir.

3. Kolinerjik toksidromlar ve antidot olarak atropin

Asetilkolin, muskarinik ve nikotinik reseptörler üzerinden etki eden bir nörotransmitterdir.

SSS otonom sinir sistemi ve nöromüsküler kavşaktaki reseptörlerdeki etkileri asetilkolinesteraz enzimi tarafından düzenlenir. Kolinerjik toksidromlar organofosfat veya karbamat içeren pestisitlere, sinir gazına, ekotiyofat, piridostigmin, donepezil ve takrin içeren ilaçlara veya bazı mantar türlerine maruz kalmak sonucunda (örn. Inocybe rimosa, Clitocybe türleri kolinerjik zehirlenmeye de neden olur) oluşur.

Muskarinik reseptörlerin uyarılmasının neden olduğu semptomlar SLUDGE/ BBB olarak özetlenebilir (salivasyon, gözyaşı artışı, idrara aşırı çıkma, dışkılama, gastrointestinal kramp, kusma/bradikardi, bronkore, bronkospazm). Nikotinik reseptörlerin uyarılması kas fasikülasyonları, flaccid felç, bradiaritmi, deliryum, nöbet ve komaya neden olur. Çocuklarda özellikle karbamat ve organofosfat ile ilgili zehirlenmelerde hipotoni, stupor ve koma gibi SSS bulguları beklenir.

Atropin, kolinerjik zehirlenmelerde kullanılan antidottur. Muskarinik reseptörlerde asetilkolinin kompetetif antagonistidir.   Nikotinik reseptörler üzerinde etkisi yoktur. Tavsiye edilen atropin dozu, yetişkinler için intravenöz olarak verilen 1-5 mg’ dır. Pediatrik hastalarda, 0,01–0,03 mg/kg doz verilir. Dozlar her 3–5 dakika klinik cevaba göre tekrar edilir. Maksimum kümülatif intravenöz doz çocuklarda 1 mg ve ergenlerde 2 mg’dır. Sürekli infüzyon olarak atropin tedavisi de uygulanabilir. Artan dozlar ile infüzyon tedavisine geçmek konvansiyonel bolus atropin dozlarını vermeye kıyasla daha düşük mortalite, daha düşük ventilasyon desteği gereksinimini sağlar. Atropin ayrıca kolinerjik doz aşımı olan çocuklarda nöbetleri kontrol altına almak için benzodiazepin ile kombinasyon halinde kullanılabilir. Atropin nikotinik etkisi olmadığı için nikotinik reseptörler ile ilgili semptomlara yardımcı olmaz.

4. Kolinerjik toksidromlar ve antidot olarak Pralidoksim

Pralidoksim organofosfat zehirlenmesi için kullanılan antidottur. Organofosfat-asetilkolinesteraz kompleksini parçaladığı ve enzimi serbest bıraktığı için zehirlenmeye neden olan asetilkolin birikimini degrade eder. Hem muskarinik hem de nikotinik semptomlar üzerinde etkilidir.   Pralidoxime atropine ek bir tedavi olarak kullanılır. Monoterapi olarak Pralidoksim semptomları şiddetlendirebilir çünkü oksim kaynaklı asetilkolinesteraz inhibisyonu yapar ve enzimin çalışmasını engeller. Önerilen intravenöz pralidoxime dozu erişkinde 1-2 g ve çocuklarda 25–50 mg/kg’dır. Dozlar maksimum 2 g olmalı ve 30 dakikanın üzerinde verilmelidir. Sürekli infüzyon ayrıca kullanılabilir ve boluslara göre daha iyi klinik yanıtla ilişkilendirilebilir. Pralidoxime yan etkileri çocuklarda nadir görülür ve hipertansiyon, baş ağrısı, bulanık görme, mide bulantısı ve kusma olarak sayılabilir.

5. Siyanür zehirlenmesi ve antidot olarak sodyum nitrit, sodyum tiyosülfat ve hidroksokobalamin

Siyanür zehirlenmesi, renksiz hidrojen siyanür gazının solunması veya sodyum siyanür veya potasyum siyanür tuzları olarak yutulması ile maydana gelir.  Duman inhalasyonu yoluyla karbon ve nitrojen içeren maddelerin yanması ile önemli bir siyanür toksisitesi mekanizması olabilir.  Diğer siyanür kaynakları kayısı çekirdeği yutulması, kazara kullanılan kimyasalların tüketimi veya madencilik endüstrisinde kullanılan maddelerin alımı ile olabilir. Siyanür toksisitesi sitokrom oksidazın ferrik iyonuna bağlanmasından meydana gelir.  Siyanür zehirlenmesi ile hücresel hipoksi, anaerobik metabolizma ve laktik asidoz gelişir.

Siyanür toksisitesinin klinik belirti ve bulguları genellikle spesifik olmayan ve klinik belirtiler arasında anksiyete, baş ağrısı, kusma, karın ağrısı, göğüs ağrısı, konfüzyon, acı badem kokusu, kiraz kırmızısı cilt, midriyazis, taşipne, taşikardi, aritmi, bulanık görme, bilinç kaybı

ve nöbetlerdir. Kardiyojenik şok tablosu gelişebilir.  Siyanür zehirlenmesinin komplikasyonları pulmoner ödem, kardiyopulmoner kollaps, rabdomiyoliz, akut böbrek hasarı, hepatik nekroz ve hatta ölümdür. Tanı koymak, yüksek şüphe gerektirir ve akut dönemde kan siyanür seviyesi genellikle yardımcı değildir.  Alternatif tanı ajanı olarak, bir plazma laktat seviyesinin ≥10 mmol/L olması ve maruziyet düşündürücü bir öykü siyanür zehirlenmesi olasılığına karşı uyarır.

Sodyum nitrit, sodyum tiyosülfat ve hidroksokobalamin siyanür toksisitesi için kullanılan antidotlardır ve birlikte uygulabilirler.  İntravenöz sodyum nitrit 300 mg yetişkinler için veya çocuklar için 6 mg/kg (maksimum doz 300 mg) verilmesi siyanürü sitokrom oksidazın bağlanmasından uzaklaştırır. Oluşan siyanomethemoglobin formu tiyosülfat (250 mg/kg, verilen maksimum doz 12,5 g) ile kombine olarak böbrekten atılabilir.

Antidot olarak hidroksokobalamin alternatif bir panzehirdir, siyanür için sitokromdan daha yüksek bir afiniteye sahip olarak bağlanır. Önerilen hidroksokobalamin dozu yetişkinler için 5 g ve çocuklar için 70 mg/kg’dır. Maksimum 5 g intravenöz olarak verilir.

6. Hipnotik/ sedatif toksidromlar ve antidot olarak flumazenil

Sedatif ve hipnotik toksidrom konuşma bozukluğu, ataksi, koordinasyon ve oryantasyon bozukluğu ile presente olabilir. Şiddetli toksisitesi olanlarda stupor ve koma da görülebilir. Sedasyon uygulananlarda hipoventilasyon nadirdir. Benzodiazepin’in oral formunun doz aşımı ile hipoventilasyon ve miyozis pek görülmez. Bu sayede opioid zehirlenmesinden daha kolay ayrılırlar. Ancak hafif bradikardi, hipotansiyon ve solunum depresyonu intravenöz benzodiazepin doz aşımında meydana gelir. Spesifik olarak, benzodiazepin doz aşımı olan çocuklarda ataksi ve uyuşukluk meydana gelir; solunum depresyonuna daha az rastlanır. 

Flumazenil, kompetetif bir benzodiazepin antagonistidir. Benzodiazepin veya benzodiazepin olmayan zolpidem gibi ilaçlarla olan zehirlenmelerde antagonist olarak kullanılır. Başlangıç dozu IV 0,2 mg’dır. Yetişkinler için 0,01 mg/kg ve çocuklar için (maksimum 0,2 mg) intravenöz olarak verilir. Doz artışı ile tekrarlanan dozlar klinik cevaba göre verilebilir. Maksimum doz genellikle 1 mg’dır, ancak 2,5 – 10 mg gibi daha yüksek dozlar bildirilmiştir. Flumazenil’in ayrıca altta yatan nöbetleri hızlandırabileceğine dikkat edilmelidir.

7. Methemoglobinemi ve antidot olarak metilen mavisi

Methemoglobinemi genel olarak konjenital veya edinsel olarak sınıflandırılır. Konjenital formu sitokrom b5-methemoglobin eksikliğine bağlı gelişebilir. Ya da mutant globin nedeniyle hemoglobindeki Fe+2 bölgesinin Fe+3 yani ferrik duruma kendiliğinden oksidasyonu ile gelişir.  Edinsel nedenler arasında kimyasallara maruz kalma (örn. nitratlar, nitritler, anilin, fenilhidroksilamin, aminofenol, asetanilit), bazı gıdalar (örn. nitrit içeren sebzeler veya baklagiller), herbisitler, pestisitler, ilaçlar (örn. Klorokin, dapson), topikal anestezik ajanlar (örn. Benzokain, lidokain) ve inhale nitrik oksit bildirilmiştir.

Methemoglobinemide MetHb >1,5 g/dL çıktığında hastada siyanoz gelişir.  Klinik belirtiler edinsel methemoglobinemide MetHb düzeyine bağlıdır. Aşırı miktarda nitrit tüketen bebeklerde methemoglobinemi belirgin siyanoz ile kendini gösterebilir ve bu “mavi bebek sendromu” olarak tanımlanır.  Anksiyete, baş ağrısı ve baş dönmesi>%20 MetHb seviyelerinde oluşabilir. Yorgunluk, kafa karışıklığı ve takipne %30-50 MetHb seviyelerinde meydana gelebilir. Aritmi, nöbetler ve koma ise>%50 MetHb düzeylerinde meydana gelebilir. Methemoglobinemi tanısı genellikle klinik gözlem üzerine akla gelmelidir. Ani siyanoz başlangıcı olan bir hastada şüpheli maruziyet öyküde varsa ve oksijen tedavisine yanıt vermeyen bir klinikte ise methemoglobinemi akla gelmelidir. Kan gazı analizlerinde pulse oksimetre ile kan gazı arasındaki düzeylerde saturasyon farkı çıkar.  Kesin tanı için MetHb düzeyine bakmak gerekir.

Edinsel methemoglobinemi tedavisinde metilen mavisi kullanılmaktadır.  Metilen mavisi MetHb’yi temizlemek için NADPH-MetHb redüktaz aktivitesini hızlandırır. Standart metilen mavisi dozu 1-2 mg/kg’dır. Bu doz infüzyon olarak 5 dakikada verilir. Semptomlar devam ederse bir daha tekrarlanabilir ama tavsiye edilen doz aşılmamalıdır. Tedavi sonrası idrar rengi mavimsi yeşile döner. Rebound fenomen olabileceği için MetHb konsantrasyonunun izlenmesi önerilir. Metilen mavisi glukoz-6-fosfat dehidrojenaz (G6PD) eksikliği olan çocuklarda kontrendikedir.  Bu çocuklar için metilen mavisi kontrendike olduğundan askorbik asit kullanılmalıdır.

8. Opioid toksidrom ve antidot olarak nalokson

Küçük çocuklarda opioid zehirlenmesi en çok evde opiod türevi ilaçların veya yasadışı kazayla yutulması ile meydana gelir. Piyasada sık bulunan kodein içeren ilaçlardan >1 mg/kg’a maruz kalan çocuklarda yuttuktan sonraki 1 saat içinde toksisite geliştirebilir. Miyosis, opioid doz aşımında önemli bir bulgudur.  Yine de opioid doz aşımının spesifik bir belirtisi ve tanısı değildir ve tanı sadece bu bulguya dayanarak yapılmamalıdır. Diğer klinik belirtiler arasında solunum depresyonu, CNS depresyonu, hiporefleksi, kas sertliği, bradikardi, hipotansiyon, kızarma, kaşıntı ve barsak seslerinde azalma sayılabilir. Hipoventilasyon en önemli komplikasyondur ve mortaliteye yol açar.  Diğer komplikasyonlar arasında erişkinde amenore, bozulmuş doğurganlık, kardiyojenik olmayan pulmoner ödem, akut rabdomiyoliz ve akut böbrek hasarı gösterilir. Unutulmamalıdır ki çocuklarda opioid doz aşımı durumunda, gecikmiş bir toksisite başlangıcı gösterebilir ve klinik etkiler daha şiddetli ve uzun süreli olabilir.

Nalokson, sentetik bir opioid reseptörü antagonistidir ve opioid toksidromun hem tanı hem de tedavisinde kullanılmaktadır. Etkisi hızlı başlar ve intravenöz, intramüsküler, intranazal veya endotrakeal yoldan verilebilir. İntravenöz yol tercih edilmelidir. Nalokson solunum ve CNS depresyonunu tersine çevirmede etkilir.  Erişkinler ve adolesanlarda intravenöz doz 0,4- 2 mg’dır. Bu doz her 3- 5 dakikada bir solunum depresyonu düzelene dek tekrarlanabilir.  Maksimum toplam doz 10 mg’ dır. Çocuklar için önerilen başlangıç dozu 0,01 mg/kg intravenöz olarak verilir. Çocukta maksimum toplam doz olana 0,1 mg/kg’a kadar artırılabilir

9. Parasetamol zehirlenmeleri ve antidot olarak N-asetil sistein

Çocuklarda parasetamol zehirlenmesi hem kasıtlı aşırı dozdan hem de kasıtsız tüketim ve ilaç dozu hatasından oluşabilir. Altı yaş altındaki çocuklarda 200 mg/kg’lık tek doz veya 75 mg/kg/gün’ den fazla tüketim toksisite geliştirebilir.  Çocuklar ilk önce asemptomatik olabilir ama hepatotoksisite ve karaciğer yetmezliği beklenmelidir. Tedaviye başlama için genel kabul gören yöntem Rumack–Matthew nomogramına göre karar vermektir. N-asetilsistein, tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır. Asetilsistein karaciğerdeki tükenmiş glutatyon rezervlerini yenileyerek ve asetaminofenin toksik olmayan metabolizmasını artırarak etkisini gösterir. Erişkinde kullanılan intravenöz veya peroral protokoller için çocuklarda kiloya göre kullanım benzerdir.

Standart 21 saatlik rejim <40 kg altındaki çocuklarda şu sırayla uygulanır;

İlk infüzyon: (3 mL=300 mg ampul), 150 mg/kg (40 mL’e tamamlanıp %5 dekstroz veya %0,9 NaCl ile dilüe edilerek) 1 saat IV infüzyon. İkinci infüzyon: 50 mg/kg (320 mL’e tamamla 4 saat IV). Üçüncü infüzyon: 100 mg/kg (320 mL’ye tamamlanıp 16 saat IV)

Standart 21 saatlik rejim >40 kg üzerindeki çocuklarda şu sırayla uygulanır;

İlk infüzyon: (3 ml=300 mg ampul), 150 mg/kg naksimum 16.5 gr (200 mL’e tamamlanıp %5 dekstroz veya %0,9 NaCl ile dilüe edilerek )1 saat IV infüzyon. İkinci infüzyon: 50 mg/kg (500 mL’ye tamamla 4 saat IV). Üçüncü infüzyon: 100 mg/kg (1000 mL’ye tamamlanıp 16 saat IV).

Erişkinden farkli olarak antidotun, kan parasetamol düzeyi olmadan başlanma endikasyonu yoktur. Kan düzeyine ilaç alımdan sonraki ilk 8 saat içinde ulaşmak gerekir.

10. Panzehir olarak sodyum bikarbonat kullanımı

Çeşitli toksidromlarda sodyum bikarbonat infüzyonu zehirlenme için endikedir. EKG’ de geniş bir QRS ile presente olan Trisiklik antidepresan (TCA) zehirlenmesi, salisilat zehirlenmesi veya kokain zehirlenmelerinde kullanımı endikedir. TCA ve kokainle ilişkili kardiyak toksisite için doz genellikle 1-2 mmol/kg %8,4 sodyum bikarbonat intravenöz olarak infüze edilir.  İdrar pH’ sı 7,5 ile 8,0 arasında tutulmaya hedeflenir.  Salisilat zehirlenmesi için spesifik bir panzehir yoktur ve salisilat doz aşımının ilk tedavisi,

yeterli bir hava yolu ve yeterli sirkülasyon, ardından aktif kömür verilerek gastrik dekontaminasyondur. İntravenöz yolla idrar ve plazmanın alkalileştirilmesi bolus sodyum bikarbonat ve ardından sodyum bikarbonat infüzyonu eliminasyonu artırmak için etkili bir yöntemdir. Salisilat seviyesi 35 mg/dL’den fazla olan ve alımdan sonra 6 saat geçmiş olanlara serum pH’ından bağımsız olarak sodyum bikarbonat tedavisi önerilir. Kokain zehirlenmelerinde sempatomimetik toksikromlar arasında midriyazis, hipertermi,

piloereksiyon, terleme, ajitasyon, anksiyete, sanrı ve paranoya beklenir.  Kardiyak toksisite hipertansiyon, taşikardi, aritmiler ve miyokard enfarktüsüne neden olur. Çocukta daha çok fatal disritmiler ve nöbetler ile başvuru görmekteyiz. Başlangıç tedavisinde elektrolit anormalliklerinin stabilizasyonu ve düzeltilmesi ve sonrasında sodyum bikarbonat infüzyonu ve lidokain etkili olacak ilaçlardır.

Çocukluk çağında antidotların kullanımları hakkında multidisipliner karar verilmelidir. Öykü ve fizik muayene ile ön tanı oluşsa da özellikle çocukluk dönemi zehirlenmelerinde laboratuar analizleri tedavi indikasyonlarını belirlemede erişkinden daha önemlidir. Tüm Acil Tıp hekimlerinin multidisipliner yaklaşımla güncel kılavuzlara uygun tedavi protokollerini uygulaması gerekmektedir.

KAYNAKLAR

1. Hon KL, Hui WF, Leung AKC. Antidotes for childhood toxidromes. Drugs in Context 2021; 10: 2020-11-4. DOI: 10.7573/dic.2020-11-4

2. Peden M, Oyegbite K, Ozanne-Smith J, et al., eds. World Report on Child Injury Prevention. Geneva: World Health Organization World Health Organization, Unicef; 2008:31–56. http://www.who.int/violence_injury_prevention/child/injury/world_report/ World_report.pdf. Accessed April 22, 2021.

3. Koren G. A primer of paediatric toxic syndromes or “toxidromes.” Paediatr Child Health. 2007;12(6):457–459. https://doi.org/10.1093/pch/12.6.457a

]]>
https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/05/19/cocukluk-cagi-zehirlenmelerinde-kullanilan-antidotlar/feed/ 0
Amanita Phalloides Zehirlenmesinin Yönetimi https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/04/28/amanita-phalloides-zehirlenmesinin-yonetimi/ https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/04/28/amanita-phalloides-zehirlenmesinin-yonetimi/#respond Fri, 28 Apr 2023 07:00:00 +0000 https://tatd.org.tr/toksikoloji/?p=3619

Giriş

Tüm ılıman iklimi olan ülkeler gibi ülkemizde de mantarların yaşamaya en elverişli dönemi olan bahar ayları mantar zehirlenmeleriyle en sık karşılaştığımız dönemlerdir. Bazılarımız için çok lezzetli olsa da doğa yürüyüşlerinde, doğa kamplarında sıkça ‘Acaba zehirli mi?’ sorusunu aklımıza getiren doğadan toplanan yabani mantarlar çok tehlikeli olabilmektedir. Klinik pratikte sıklıkla yirmi yıldır aynı bölgeden mantar toplayıp tükettiğini ve şimdiye kadar hiçbir şey olmadığını, şu anki şikayetlerinin başka bir nedenden dolayı olduğunu iddia eden ancak mantar zehirlenmesi olan hastalarla karşılaşırız. Ölümcül mantar zehirlenmelerinin %90’ını oluşturan Amanita phalloides fenotipi ile sıkça tüketilen zehirsiz bir tür olan Agaricus bisporus fenotipinin neredeyse aynı olduğu, şekil ve renk olarak birbirine çok benzeyen zehirli ve zehirsiz türlerin kolayca karıştırılabileceği düşünüldüğünde, yabani mantarların böyle cesurca tüketilmemesi doğru bir yaklaşım olacaktır. Bu yazıda ülkemizde de sıkça karşılaştığımız Amanita phalloides mantarının zehirlenmesinden bahsedeceğiz.

Klinik süreç

Zehirlenme, mantar tüketimini takip eden birkaç saat boyunca asemptomatik enkübasyon, ardından mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, diyare ve hatta şiddetli dehidratasyona dek olmak üzere ciddi gastrointestinal semptomlar ve sonunda çoklu organ işlev bozuklukları ile karakterize bir süreçtir. İlk iki saat içinde ortaya çıkan semptomlar erken, altı saat ve üzerinde ortaya çıkan semptomlar geç başlangıçlı olarak sınıflandırılır. Geç başlangıçlı bulguları olan zehirlenmeler daha mortal seyretmektedir. Amanita phalloides zehirlenmesinin erken teşhisi çok önemli olmakla beraber, atipik başlangıç semptomları nedeniyle sıklıkla gastroenterit ve besin zahirlenmei ile karıştırıldığı için zordur. Amanita phalloides zehirlenmesinde esas etkilenen organ karaciğerdir. Aminotransferaz enzimlerinde ve bilirubinlerde ani bir yükselme ile karakterize akut karaciğer yetmezliği amatoksin zehirlenmesinin ana patofizyolojik özelliğidir. Karaciğerle beraber böbrekler ve merkezi sinir sistemi de etkilenir. Amanita phalloides zehirlenmesinin genel şiddeti, alınan toksinin miktarına ve zehirlenme anı ile tedavinin başlaması arasında geçen süreye bağlıdır.

Patofizyoloji

Amanita phalloides zehirlenmesinin mekanizması çok karmaşıktır. Klasik mekanizma, amatoksinlerin çekirdekte RNA polimeraz II (RNAP II) aktivitesini nonkovalent şekilde bağlayarak inhibe etmesidir. Ayrıca, Rpb1 alt biriminin bozulmasına yol açan bu bağlanma, onun geri dönüşümsüz inhibisyonuna ve protein sentezinin azalmasına neden olur. Ek olarak, a-amanitin ile etkilenen karaciğer hasarında, p53 ve kaspaz-3-bağımlı apopitoz yer alır.  Amanita phalloides’ten izole edilen toksophallin toksininin, oksidatif stres ile ilişkili bir L-amino asit oksidaz olduğu tespit edildi. Masif nekroza katkıda bulunan oksidatif stres, ciddi hepatotoksisite gelişiminde önemli bir rol oynar.

Amanita Phalloides Zehirlenmesinin Yönetiminde Güncel Yaklaşımlar

Amanita phalloides zehirlenmesinde tedavinin temel amacı, destekleyici tedavi kullanarak yaşamsal fonksiyonların stabilizasyonunu sağlamaktır. Daha sonra diğer terapötik yöntemler uygulanabilir. Amatoksin zehirlenmesinin genel yönetimi, esas olarak amatoksin emiliminin önlenmesini, emilen amatoksinlerin ortadan kaldırılmasını, karaciğer hasarına karşı potansiyel antidot tedavisini ve karaciğer naklini içerir.

Amatoksin emiliminin önlenmesi

Amanita phalloides ağızdan alındığında, amatoksinler gastrointestinal sistemde hızla emilir. Bu nedenle, amatoksinlerin gastrointestinal sistemden emilimini etkili bir şekilde azaltmak için hemen gastrik lavaj ve aktif kömür kullanılır. Gastrik lavaj, midede kalan toksik maddeleri azaltır ve etkinliği oral alımından acil servis başvurusuna kadar geçen süreye bağlıdır. İlk 1 saat en etkili dönemi olup şiddetle tavsiye ediliyor ancak mantar alımı ile semptomların başlaması arasındaki asemptomatik gecikme fazı nedeniyle, hastaların hastaneye başvurması genellikle ciddi gastrointestinal bozukluklar ortaya çıktıktan sonraki zamana denk gelir. Bu nedenle, gastrik lavajın etkinliği büyük ölçüde azalır. Diğer bir deyişle, tüm hastalar gastrik lavajdan fayda görmeyebilir. Yine aktif kömür de gastrik lavaj gibi şiddetle tavsiye ediliyor. Aktif kömürün etkinliği çoğunlukla alım ile tedavi arasında geçen süreye bağlı olsa da toksin emilimini potansiyel olarak azaltmakla kalmayıp amatoksinlerin enterohepatik dolaşımını da kesebildiği için rutin olarak uygulanabilir. Önerilen aktif kömür dozu her 4 saatte bir 50 g veya 2 saatte bir 25 g idi. Eğer kusma eşlik ediyorsa, doz saatte 12.5 g’a düşürülebilir.

Absorbe edilen amatoksinlerin ortadan kaldırılması

Amatoksinlerin yaklaşık %60’ı safraya atılır ve enterohepatik dolaşıma geçer ve yaklaşık %40’ı da böbrekler tarafından temizlenir. Amatoksinler toksikokinetiği nedeniyle doğrudan hepatotoksisiteye ve nefrotoksisiteye neden olur. Bu nedenle, intravenöz hidrasyon, diürez, safra drenajı ve ekstrakorporeal eliminasyonu içeren tedavi yöntemleri, toksik etkileri hafifletmeyi amaçlayarak amatoksinlerin eliminasyonunu desteklemek için kullanılabilir.

Bulantı, kusma ve diyare gibi erken gastrointestinal belirtiler nedeniyle, Amanita phalloides zehirlenmesi olan hastaların çoğunda dehidratasyon mevcuttur. Daha da önemlisi, şiddetli dehidratasyon hızla laktik asit artışına ve akut böbrek hasarına (ABH) yol açan renal kan akışının azalmasına neden olur. Zayıf doku perfüzyonu sonunda çoklu organ yetmezliğine neden olur. Bu nedenle, yeterli intravenöz hidrasyon, metabolik asidozu iyileştirmek ve elektrolit anormalliklerini düzeltmek için temel bir terapötik yaklaşımdır. Yeterli böbrek fonksiyonunu sürdürmek ve geri dönüşümsüz karaciğer hasarını azaltmak için erken agresif sıvı resüsitasyonu çok önemlidir.

Amatoksinler, zehirlenmeden sonraki dördüncü güne kadar idrarda hala saptanabilmektedir. Diürez, amatoksinlerin renal klirensini artırmak için yararlı bir etki göstermiştir. Bununla birlikte 4-5 gün boyunca 100-200 mL/saat’lik idrar çıkışını sağlamak amatoksinlerin renal eliminasyonunu arttırmak için yeterli olacaktır.

Enterohepatik dolaşımın perkütan safra drenajı ile kesilmesi amatoksin emilimini azaltabilir. Yapılan deneylerde biliyer fistül ameliyatı geçiren köpeklerin ölümcül dozda amatoksin enjekte edildikten sonra hayatta kaldıklarını bildirilmiştir. Benzer şekilde başka çalışmalarda nazobilier drenaj ve endoskopik biliyer diversiyon Amanita phalloides zehirlenmesi olan hastalarda tatmin edici bir terapötik etki göstermiştir.

2.2.4. Ekstrakorporeal eliminasyon

Plazmaferez, Amanita phalloides zehirlenmesi için etkili bir tedavi yaklaşımı olarak kabul edilmektedir. Genel olarak, destekleyici tedavi ile birlikte plazmaferez sadece amatoksinleri ve metabolik artıklarını kandan uzaklaştırmakla kalmaz, aynı zamanda hepatosit rejenerasyonu için iç ortamı korumak üzere albümin, immünoglobülinler, pıhtılaşma faktörleri, fibrinolitik proteinler ve mineral tuzları sağlar.

Hemodiyaliz ve hemoperfüzyon daha önceleri Amanita phalloides ile zehirlenen hastalarda önerilmiştir. Fakat daha sonra yapılan daha geniş çalışmalar, toksinlerin plazmada yalnızca çok erken dönemde saptanıp çok kısa bir süre bulunmasından dolayı, bu tedavi yöntemlerinin etkilerinin ihmal edilebilir düzeyde olduğunu göstermiştir.

Moleküler adsorban resirkülasyon sistemi (MARS), karaciğerin iyileşmesini sağlamak için akut zehirlenmenin neden olduğu karaciğer yetmezliğinin tedavisinde uygulanan yapay bir karaciğer destek sistemidir. Karaciğerin detoksifikasyon fonksiyonunu kısmen kompanse etmek için proteine bağlı maddeleri ve suda çözünen toksinleri kandan uzaklaştır. Standart destekleyici tedavi ve MARS tedavisi alan hastaların hiçbir ciddi komplikasyon olmaksızın hayatta kaldığını bildiren yayınlar mevcuttur. Ek olarak geçici iyi sonuçları olan MARS, Amanita phalloides intoksikasyonunda karaciğer transplantasyonu için bir köprü olarak kabul edilmiştir. MARS toksinleri uzaklaştırabilse de plazmaferez ile karşılaştırıldığında, alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve total bilirubinde daha az iyileşme sağladığı raporlandı. Bu nedenle, MARS ile plazmaferez kombinasyonunun, amatoksin zehirlenmesi hastalarının tedavisinde her iki yöntemden daha etkili olabileceği düşünülmektedir ancak bu kanıyı destekleyecek yeterli çalışma bulunmamaktadır.

Fraksiyone plazma ayırma ve absorpsiyon (FPSA), akut karaciğer yetmezliği olan hastalarda, albümine bağlı olan ve suda çözünen endojen toksinleri detoksifiye eden bir başka etkili ekstrakorporeal karaciğer destek sistemidir. MARS ile karşılaştırıldığında, FPSA önemli ölçüde daha yüksek bilirubin, amonyak ve üre temizleme oranları elde edebilir. Ayrıca FPSA, MARS tarafından temizlenemeyen konjuge olmayan bilirubini de uzaklaştırabilir. Ne yazık ki, randomize kontrollü çalışmalar hala eksik olduğundan, FPSA’nın tercih edilip edilmeyeceği sorusuna cevap vermek zordur.

Potansiyel antidotlarla tedavi

Amanita phalloides zehirlenmesinin tedavisinde, amatoksinlerin eliminasyonunu artırmaya yönelik ekstrakorporeal tedavi yöntemlerinin yanı sıra, benzilpenisilin, N-asetilsistein ve silibinin (ya da silimarin) gibi bir dereceye kadar başarı gösteren potansiyel “spesifik” antidotlar da mevcuttur. Bunlardan benzilpenisilin, silimarin ve silibinin amatoksinin karaciğer hücresince alımını inhibe ederken, C vitamini, simetidin ve N-asetilsistein amatoksinin yaptığı lipid peroksidasyonunu dolayısıyla hücre zarı instabilitesi ve hücre ölümünü durduran antioksidanlardır.

Silibinin iv-(ya da silimarin oral) süt devedikeni Silybum marianum’un tohum ve meyvelerinden elde edilen standardize edilmiş bir ekstraktır. Silibinin, her viali 350 mg silibinine eşit silibinin dihemisuccinate içeren Legalon SIL adı ile bulunmaktadır. Hepatosit büyümesini ve rejenerasyonunu teşvik ederek ve hepatik oksidasyon ve inflamasyonu inhibe ederek hepatoprotektif etkiler göstermektedir. Belgelenmiş yaklaşık 1500 vakada, intravenöz silibininle tedavi edilen hastalardaki genel ölüm oranı, silibininle birlikte veya silibininsiz (%N20) penisilinle tedavi edilen hastalardakine kıyasla <%10 olmuştur Silibinin, amatoksinlerin hepatositlere alınmasını engelleyebilir ve enterohepatik dolaşımı kesintiye uğratarak amatoksinlerin hücre içi konsantrasyonlarını ve toksik etkilerini azaltıyor olabilir. Silibininin, özellikle alımdan sonraki ilk 24 saate başlandığında, insan hepatositleri üzerindeki a-amanitin kaynaklı toksisiteye karşı güçlü bir koruyucu etki gösterdiği gösterilmiştir. Silibinin CIAV ve Yeni Zelanda Ulusal Zehir Merkezince, hayvan çalışmaları ve kısıtlı insan verilerine dayanılarak, 5 mg/kg yükleme dozunda bir saatte verildikten sonra 20-50 mg/kg/gün dozunda intravenöz olarak uygulanması ve 48-96 saat devam etmesi önerilir. Ayrıca, zehirlenen hastalara intravenöz olarak 5 mg/kg yükleme dozunda bir saatte verilip, altı gün ya da karaciğer fonksiyonu ve INR normale dönene kadar günde 20 mg/kg sürekli dozda verilmesi de önerilmektedir. Silimarin kapsülleri %50 silibinin içerir ve oral absorbsiyonu %20-40 ve yarı ömrü 6 saat olan silimarin, alımla etkin plazma konsantrasyonuna 3-5 saatte ulaşır. Ancak 10 gr/gün silimarin kapsül alınarak 20 mg/kg/gün silibinin yarattığı etkiye eşdeğer ulaşılabilir. Yüksek dozlar ciddi diyare yapar ve hasta yönetimini negatif etkiler. Bu nedenle 8 saatte bir 50-100 mg/kg dozlar (maksimum tek doz 2 gr) ile başlanıp tolere eden hastada 200 mg/kg’a dek (maksimum tek doz 3 gr) çıkılır. Yine 6 gün ya da klinik düzelme olana dek devam edilir. Tolere edemeyen hastalarda başlangıç deneme dozu düşülebilir ancak etki yetersiz olacaktır. Bu nedenle ondansteron ile birlikte (0,15 mg/kg-maksimum 16 mg) ve diyare geliştiğinde etkin sıvı elektrolit desteği ile gidilmelidir. Sağlık takviyesi olarak karaciğer toniği adıyla satılan sıvı dilüe formları, çok düşük silibinin içerdiği ve tedavi edici olmadığı için amatoksin zehirlenmeli hastalara önerilmemektedir.

Aslında Benzilpenisilin, Amanita phalloides zehirlenmesinin tedavisinde en yaygın kullanılan ilaçlardan biridir. Önceki bulgular, benzilpenisilinin, hepatositlerde a-amanitin alımını bloke etmek için plazma zarında yer alan Organik Anyon Taşıyan Polipeptit 1B3 (OATP1B3) taşıyıcısını potansiyel olarak inhibe ettiğini göstermiştir. Benzilpenisilinin, amatoksinlere maruz kalan hepatositlerin canlılığını önemli ölçüde arttırdığı ve apoptoz belirteçlerinin (kaspaz-3, annexin V ve p53) ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir. Silimarin ile birlikte Benzilpenisilinin, Amanita phalloides ile zehirlenmiş köpeklerde plazma aminotransferazların (ALT ve AST) ve alkalin fosfatazın (ALP) yükselmesini inhibe ettiği gösterilmiştir. Yapılan çalışmalarda destekleyici önlemlerle birlikte benzilpenisilinin zehirlenmenin tedavisinde etkili olduğunu göstermiştir. Özellikle silimarin bulunamadığında sürekli infüzyon halinde yüksek dozda önerilen 300.000-1 milyon U/kg/gün (maksimum 40 milyon U/gün) iv infüzyon önerilmektedir. Benzilpenisilin dozları sırasıyla CIAV ve TOXBASE tarafından ise 1 MU/kg/gün ve 0,5 MU/kg/gün olarak öneriliyor. Ancak benzilpenisilin, güvenlik ve allerji potansiyeli nedeniyle Yeni Zelanda Ulusal Zehirler Merkezi tarafından önerilmemektedir. Ayrıca silimarin ile birlikte verilmesinin silimarinin tek başına verilmesine üstünlüğü olmadığı da bildirilmiştir. Tedavide glutatyon veya N-asetilsistein ile birlikteliği daha düşük mortalite ile sonuçlanmıştır.

N-asetilsistein, asetaminofen zehirlenmesinin yanı sıra on yıllardır amatoksin zehirlenmesinin tedavisinde uygulanmaktadır. N-asetilsistein, yalnızca serbest radikallerin “çöpçü” indirgeyici maddesi olarak değil, aynı zamanda endojen depolar tükendiğinde bir glutatyon öncüsü olarak işlev görür. Ek olarak, N-asetilsistein, amatoksinlerin toksisitesi için gerekli olduğu bilinen molekül içi triptatiyonin köprüsünü değiştirerek toksinin yapısını bozar. Amatoksin zehirlenmesi olan hastalara standart tedavi kombinasyonunda N-asetilsistein verilen önceki retrospektif çalışmalarda, yaklaşık %90 genel sağkalım gösterilmiştir. N-asetilsistein ile, insan hepatositlerinde a-amanitin kaynaklı apoptoz üzerinde de koruyucu bir etki gösterilmişken köpek hepatositlerinde bu etki görülmemiştir. Tesadüfen, tek başına N-asetilsistein ile tedavi farelerde fayda sağlamazken, yüksek mortaliteye neden olduğu bildirilen yayın mevcuttur. Bu yüzden monoterapi N-asetilsistein önerilmektedir. CIAV tarafından muhtemelen anafilaktoid reaksiyon insidansı ve Amanita phalloides hastalarında klinik sonucun bir göstergesi olan International Normalized Ratio (INR)’yi yükseltmesi nedeniyle N-asetilsistein önerilmemektedir. Bununla birlikte, Yeni Zelanda Ulusal Zehir Merkezi tarafından 15 dakikada intravenöz olarak 150 mg/kg, ardından 4 saatte 50 mg/kg ve ardından 16 saatte 100 mg/kg dozunda (ki bu 20-21 saat içinde 300 mg/kg demek) önerilmektedir.

Simetidin ve C-vitamini antioksidan ve sitoprotektif özelliklidirler. Özellikle hayvan çalışmalarında faydası gösterilse de insan çalışmalarında net sonuçları olmayan, ancak ciddi yan etkileri de olmadığından kullanılabilecek bu tedavilerden, simetidin her 8 saatte bir 300 mg/kg iv, C-vitamini 3 gr/gün iv olarak, silibinin ve N-asetilsisteine ek olarak ve klinik iyileşme sağlanana dek önerilmektedir.

Deneysel tedaviler

Çeşitli polisakkaritler, peptidopolisakkaritler, amino asitler, terpenler ve steroidler içeren geleneksel bir Çin tıbbı olan Glossy ganoderma decoction (GGD) insan vücudu üzerinde modülatör etkiler gösterebilir. GGD, hepatositleri karbon tetrakloridin (CCl4) neden olduğu hücresel hasardan koruyabilir ve apoptozu inhibe ederek hepatoprotektif etkiler gösterebilir. Ganoderma lucidum’dan elde edilen triterpenoidlerin, farelerde a-amanitin tarafından indüklenen karaciğer hasarı üzerinde radikal süpürme aktivitelerini artırarak ve apoptozu inhibe ederek hepatoprotektif etkiler gösterdiği de gösterilmiştir. Akut Amanita phalloides zehirlenmesi olan 12 hastada günlük olarak GGD ile tedavi edildikten sonra, kontrol grubuna (11 hasta) kıyasla mortalitenin büyük ölçüde azaldığı raporlanmıştır. Ancak bu konuda yapılan çalışmalar da yetersiz olduğu için GGD’nin etkili bir ilaç olduğunu düşünmek fala iyimser bir yaklaşım olacaktır.

Polymyxin B, Amanita phalloides zehirlenmesinde bir atılım olarak kabul edildi. Polimiksin B, a-amanitin ile aynı arayüzde potansiyel olarak RNAP II’ye bağlanabilir ve toksinin RNAP II’ye bağlanmasını önleyebilir. Bir in vivo çalışmada, polimiksin B, a-amanitin kaynaklı hepatik ve renal hasarı önemli ölçüde azaltmıştır. Ayrıca, polimiksin B uygulaması, a-amanitin ile tedavi edilen hayvanlarda hayatta kalma oranını önemli ölçüde artırmıştır. Polimiksin B’nin insanlarda Amanita phalloides zehirlenmesi için yeni bir farmakolojik yaklaşım olarak uygulanabileceği beklenmektedir.

Metil grup transferleri, transsülfürasyon ve aminopropilasyonda yer alan S-Adenosil-L-metiyonin olarak da adlandırılan Transmetil çeşitli karaciğer hastalıklarının tedavisinde kullanılmaktadır. Akut Amanita phalloides zehirlenmesi olan altı hastaya geleneksel protokolle kombine Transmetil uygulanan bir çalışma, transmetilin geleneksel protokolle tedavi edilen kontrol grubuna kıyasla mortaliteyi azaltabileceğini göstermiştir. Başka çalışmalarda, resveratrolün karaciğerde mononükleer hücre infiltrasyonunu, nekrozu ve aktif kaspaz-3 immünopozitivitesini azalttığı ve antiinflamatuar özellikleri ile α-amanitin kaynaklı hepatotoksisitede etkili olabileceği, dahası antioksidan olarak özellikle nefrotoksisiteden koruyabileceği bildirilmiştir. Siklosporin-A, paklitaksel ve rifampin hepatositlere amatoksin alımını inhibe eder. Tüm bunlar deneysel aşamada hayvanlar ve insan hücre kültürlerinde etkin diğer ajanlar olup bu ilaçlarla ilgili yapılan insan çalışmaları yeterli değildir.

Karaciğer Nakli

Amanita phalloides ile zehirlenen hastalar etkili bir şekilde tedavi edilmezse, bazı vakalarda ani ve ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu ile karakterize akut karaciğer yetmezliği gelişebilir. Sonuç olarak, hastaların hayatta kalmasını sağlamak için acil karaciğer nakline ihtiyaç duyulur. Karaciğer transplantasyonunun zamanlamasına karar vermek için Clichy kriterleri, Escudie kriterleri, Ganzert kriterleri ve King’s College kriterleri gibi çeşitli kriterler kullanılmaktadır. Bunların arasında King’s College kriterleri, karaciğer transplantasyonu için en yaygın kullanılan kriterler olmuştur. Asetaminofenin neden olmadığı fulminan karaciğer yetmezliği için King’s College kriterleri şunları içerir: protrombin zamanı>100s; yaş<10 veya yaş>40, ensefalopati başlangıcından önce 7 günden uzun süren sarılık, protrombin zamanı>50 s ve bilirubin >300 μmol/L [66]. Ancak, amatoksinlerin neden olduğu akut karaciğer yetmezliği için King’s College kriterlerinin uygulanması sınırlıdır. Escudie’nin kriterleri, mantar alımı ile ishal başlangıcı arasında 8 saatten az bir süre geçen hastalarda karaciğer transplantasyonunun yapılmasını şiddetle tavsiye etmektedir. Ayrıca, >4 gün INR >6 veya protrombin indeksinin normalin %10’unun altına düşmesi halinde karaciğer nakli düşünülmelidir.  Maurizio Bonacini ve ark. tarafından bildirilen yakın tarihli bir araştırmaya göre, 4000 IU/L’den yüksek aspartat aminotransferaz (AST) seviyeleri karaciğer nakil merkezlerine sevk edilmelidir. Son olarak, Amanita phalloides ile zehirlenmiş hastalarda karaciğer transplantasyonu için altın kriter yoktur, ancak karaciğer transplantasyonunun kötü prognozlu hastalarda hayatta kalmaya faydaları bilinen tek yöntemdir.

Özet

Amanita phalloides zehirlenmesinin standart bir tedavi protokolü yoktur. Amatoksin zehirlenmesininin tedavisinde esas, destekleyici önlemler kullanılarak hayati fonksiyonların stabilizasyonu, karaciğer hasarlanmasının durdurulması, karaciğer rejenerasyonunun sağlanması ve eğer fulminan hepatik yetmezlik tablosu gelişiyorsa karaciğer transplantasyonu için zamanında harekete geçmektir.

Sırasıyla;

  1. Gastrik lavaj, intravenöz hidrasyon ve aktif kömür uygulaması dahil olmak üzere amatoksin absorpsiyonunun önlenmesinin,
  2. Diürez ve safra drenajının,
  3. Alımdan sonraki ilk 36-48 saat içinde plazmaferez, moleküler adsorban resirkülasyon sistemi (MARS) ve fraksiyone plazma ayırma ve absorpsiyon (FPSA) dahil ekstrakorporeal detoksifikasyon tekniği ile birleştirilmiş destekleyici tedavilerin uygulanmasının,
  4. Benzilpenisilin, N-asetilsistein ve silibinin (ya da silimarin) dahil olmak üzere potansiyel antidotların kullanımının,
  5. Antioksidan ve sitoprotektif simetidin ve C-vitamini, silibinin ve N-asetilsisteine ek olarak ve klinik iyileşme sağlanana dek verilebileceğinin,
  6. Ek olarak, deneysel yeni potansiyel antidotlar olan resveratrol, polimiksin B, paklitaksel, rifampin ve Glossy ganoderma decoction (GGD) gibilerinin hayvanlarda etkin, insanda henüz net öneri olmadığının,
  7. Son olarak, fulminan karaciğer yetmezliği olan Amanita phalloides ile zehirlenmiş hastalarda hayatta kalmayı sağlayabilecek tek yaklaşımın karaciğer transplantasyonu olduğunun akılda tutulması gerekir.

KAYNAKLAR

  1. Ye Y, Liu Z. Management of Amanita phalloides poisoning: A literature review and update. J Crit Care. 2018;46:17-22. doi:10.1016/j.jcrc.2018.03.028
  2. UpTodate (https://www.uptodate.com/contents/amatoxin-containing-mushroom-poisoning-eg-amanita-phalloides-clinical-manifestations-diagnosis-and-treatment?search=amanita%20phalloides&source=search_result&selectedTitle=1~6&usage_type=default&display_rank=1 (Nisan 2023’te erişilen içerik)
]]>
https://tatd.org.tr/toksikoloji/2023/04/28/amanita-phalloides-zehirlenmesinin-yonetimi/feed/ 0