Toksikoloji Çalışma Grubu https://tatd.org.tr/toksikoloji TATDTOKS Tue, 14 Jun 2022 18:15:42 +0000 tr hourly 1 https://wordpress.org/?v=6.0 Pulmoner Toksik Maddelerin Neden Olduğu Akut Akciğer Hasarı ve Kronik Fibrozisde Makrofajların Rolü https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/06/15/akicger_hasarinda_makrofaj/ https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/06/15/akicger_hasarinda_makrofaj/#respond Wed, 15 Jun 2022 07:00:59 +0000 https://tatd.org.tr/toksikoloji/?p=3497

Hasar bölgelerinde biriken makrofajların, ksenobiyotiklere verilen patojenik yanıtta rol oynadığı görüşü 100 yıldan daha uzun bir süre önce Eli Metchnikoff tarafından ortaya konmuştur. İnflamatuar yanıtı “bazı zararlı etkilere karşı faydalı bir reaksiyon” olarak tanımlayarak, inflamasyon bölgesindeki hücreler tarafından salınan “fermentlerin” doku hasarına katkıda bulunabileceği hipotezini de öne sürmüştür (1). O zamandan bu yana bu kavramı destekleyen çok sayıda yayın yapılmıştır.

Bu yazımızda; akut ve kronik akciğer hasarında ve pulmoner toksik maddelerin neden olduğu hastalık patogenezinde makrofajların ve makrofajlar tarafından salınan inflamatuar medyatörlerin rolüne odaklanan bir derlemeden bahsedeceğiz.

İnflamatuar Makrofajlar

İnflamatuar makrofajlar, konak savunmasında ve zararlı uyaranlara karşı doğal bağışıklık sistemi yanıtında önemli bir rol oynayan mononükleer fagositlerdir. Embriyonik öncüllerden kaynaklanan yerleşik doku makrofajlarının (örn. alveolar makrofajlar) aksine, büyük ölçüde kan ve kemik iliği öncülerinden elde edilirler. CCR2 veya CX3CR1 gibi spesifik kemokin reseptörlerini eksprese ederler ve hasarlı hücre ve dokulardan salınan kemokinlere yanıt olarak dokularda birikirler (2-4). Doku hasarının olduğu bölgelerde lokalize olduktan sonra, bu makrofajlar, doku mikroçevresinde karşılaştıkları medyatörler tarafından aktive edilip değişen seviyelerde proinflamatuar/sitotoksik (M1) veya anti-inflamatuar/yara onarımı (M2) aktivitesi sergileyen alt sınıflara dönüşürler (5-7). Makrofajların M1 ve M2’ye dönüşümü sıkı bir şekilde kontrol edilen, spesifik sinyal yollarını, transkripsiyon faktörlerini ve posttranslasyonel düzenleyici bağlantıları içeren bir süreçtir (Tablo 1) (8, 9).

Tablo 1: Makrofaj Aktivasyonu ve Polarizasyonunun Regülatörleri

Regülatör M1 M2
Ekstraselüler
Sitokinler IL-1β, IL-6, IL-12,

IL-23, IFNγ,

TNFα, MIP-1α

IL-4, IL-13, IFNα,

IL-1 RA

Büyüme Faktörleri GM-CSF M-CSF, TGFβ
Eikozanoidler/ biyoaktif lipidler LTB4; 12-HETE,

5- HETE

Lipoxins, Resolvins,

Thromboxane, PGI2

TLR-4 agonistleri DAMPs, PAMPs,

LPS

NOD agonistleri Peptidoglycans
İntraselüler
Oksidatif stres ROS, RNS
Metabolizma Anaerobik glikoliz, glikoz alımı, yağ asidi sentezi Oksidatif glikoz metabolziması, yağ asidi oksidasyonu ve alımı
Sinyal yolakları AKT2, NOTCH ½ AKT1, RTKs
Nükleer
Transkripsiyon faktörleri NFκB, AP-1,

STAT1, IRF1,

IRF5, IRF8,

HIF-1α

IRF4, KLF-4, c-myc,

PPARγ, RXRs,

LXRs, STAT3,

STAT6, IRF3, IRF4,

HIF2α

Epigenetik
MikroRNA’lar ve histon modifikasyonları miRNA-155,

miRNA-125b,

miRNA-27b,

miRNA-127,

miRNA-223,

miRNA-106a

HDAC3

miRNA-146a/b

miRNA-21,

miRNA-511-3p,

miRNA-124,

miRNA-125a/b,

miRNA-24,

miRNA-34a, let-7c

DNA metilasyonu DNMT3b, DNMT1 H3K27

demethylase

DNMT3a, DNMT3al

 

Proinflamatuar/sitotoksik M1 makrofajlar; tek başına interferon (IFN) γ‘ya yanıt olarak veya toll-like reseptör (TLR) 4 agonistleri (örn., lipopolisakkarit [LPS]; yüksek mobilite grup içeren protein ailesi üyesi olan HMGB1) ya da diğer sitokinler (örn., tümör nekroz faktörü [TNF] α ve granülosit makrofaj-koloni uyarıcı faktör [GM-CSF]) ile birlikte gelişirler.

Aktive M1 makrofajlar proinflamatuar sitokinleri (TNF α, interlökin (IL)-1β, IL-6, IL-12, IL-15, IL-23) salgılayıp, sitotoksik reaktif oksijen türlerini (ROS), reaktif nitrojen türlerini (RNS), proteolitik enzimleri ve biyoaktif lipidleri üretirler.

M1 makrofajlarının aktivitesi, inflamasyonu azaltan ve yara onarımını başlatan M2 makrofajları ile dengelenmiş durumdadır. Bu sürece, anti-inflamatuar sitokinler (IL-4, IL-10, IL-13), bazı eikosanoidler (lipoksinler, resolvinler) ve büyüme faktörleri (TGFβ, vasküler endotelyal büyüme faktörü [VEGF], epidermal büyüme faktörü [EGF], bağ dokusu büyüme faktörü [CTGF], fibroblast büyüme faktörü [FGF], trombosit kaynaklı büyüme faktörü [PDGF]) aracılık eder.

Akut akciğer hasarı ve persistan inflamasyon, M1 makrofajlarının uzun süreli veya aşırı bir immün yanıta ek olarak kusurlu M2 makrofaj aracılı doku onarımını içerirken, fibrozis ve kanser gibi kronik hastalıkların gelişiminin, M2 makrofajlarının alt gruplarının aşırı duyarlılıklarının bir sonucu olduğu düşünülmektedir.

M1 ve M2 makrofaj aktivasyonu oldukça dinamik bir süreçtir. Sinyal molekülleri, transkripsiyon faktörleri, epigenetik düzenleyiciler ve hücresel metabolizma patofizyolojik koşullara yanıt olarak değiştikçe, makrofajlar fenotiplerini ve işlevlerini kolayca değiştirirler. Örneğin başlangıçta proinflamatuar ve sitotoksik reaksiyonları kolaylaştıran hücreler, fenotipik değişime uğrayabilir ve böylece inflamasyon ve hasarın çözünmesinde rol oynayabilirler (10, 11). Sonuç olarak, makrofajların, proinflamatuar bir M1’den bir anti-inflamatuar/yara onarımı M2 fenotipine geçişi, normal yara iyileşmesi ve doku rejenerasyonunun ilerlemesi için çok kritik bir durumdur. Hipoksinin de M1’den M2’ye fenotipik geçişi bozduğuna dair bulgular söz konusudur (12).

Şekil 1: Akut yaralanma ve fibroziste proinflamatuar/sitotoksik  (M1) ve anti-inflamatuar/yara onarımı (M2) makrrofajlar. Olgunlaşmalarından pek çok faktör sorumludur ve indükleyen maddelere göre birbirlerine geçiş gösterebilirler.

Akut Akciğer Hasarı ve Onarımında İnflamatuar Makrofajlar

Akciğerde akut hasar, endotelyal ve epitelyal bariyerlerin bozulması ile ilişkilidir (13, 14). Proteinden zengin ödem sıvısının birikmesi, bronş epitelinin dökülmesi, nekrotik veya apoptotik Tip I hücrelerin görünümü, aşınmış bazal membran, genişlemiş ödematöz interstisyum, hasarlı endotelyal hücreler ve dokuda hücresel artıkların birikmesi ile karakterizedir. Hücresel özellikler, alveolar-kapiler membran bütünlüğünün kaybını, nötrofillerin ve makrofajların transepitelyal göçünü ve proinflamatuar/sitotoksik proteinlerdeki artışları içerir. Akut akciğer hasarının sonucu, toksik maddenin doğasına, maruz kalma dozuna, süresine ve spesifik doku konumuna bağlıdır. Bazı maruziyetlerden sonra akciğer yapısı ve fonksiyonu normale dönerken, diğer durumlarda, pulmoner vasküler yıkıma, fibrozan alveolite, çoklu organ yetmezliğine ve ölüme yol açan hasarın kalıcılığı veya ilerleyiciliği söz konusudur.

Akut akciğer hasarında makrofajların rolü olduğunu öne süren ilk kanıtlar, hayvanların çeşitli pulmoner toksik maddelere (asbest, radyasyon, bleomisin, endotoksin, silika, vb.) maruz kalmasının ardından dokuda bu hücrelerin sayısının arttığına dair bulgulara dayanmaktadır (6, 15-17). Ek olarak, pulmoner toksik maddeler tarafından indüklenen hasardan hemen sonra akciğerde biriken makrofajların, proinflamatuar/sitotoksik makrofajların prototipik göstergeleri olan; artan boyut ve vakuolizasyon, indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) ve TNF α ekspresyonu dahil morfolojik değişikliklerle kanıtlandığı gibi, proinflamatuar bir M1 fenotipine doğru aktive olduğu görülmüştür. (6, 18-20).

Akut akciğer hasarında proinflamatuar/sitotoksik M1 makrofajlarının rolüne ilişkin doğrudan kanıt, doku hasarının makrofaj fonksiyonel durumu ile doğrudan ilişkili olduğu bulgularından gelir. Çeşitli yaklaşımların kullanıldığı bir dizi deneysel modelde (örneğin, farmakolojik, genetik veya makrofaj eksikliği olan fareler), makrofajları baskılayarak veya azaltarak pulmoner hasarın düzeldiği veya önlendiği gösterilmiştir. Örneğin, yapılan bazı çalışmalarda M1 makrofaj sitotoksik/proinflamatuar aktivite, anti-inflamatuar steroidler ile bloke edildiğinde, ozon, silika, bleomisin, hardal gazı, endotoksin, oleik asit veya hidrojen sülfürün neden olduğu akciğer hasarının azaldığı görülmüştür (6, 21-24). Benzer şekilde, M1 makrofaj aktivasyonunu engelleyen gadolinyum klorür ya da inflamatuar makrofajların sayısını azaltan klodronat lipozomları ön tedavi olarak uygulandığında akciğerde makrofaj birikimi ve ardından gelişen ozon, sigara dumanı, radyasyon ve silikanın toksik etkilerinin azaldığı görülmüştür (6, 25-28).Yapılan başka bir çalışmada, bleomisin kaynaklı akut akciğer hasarı ve iNOS ekspresyonu, M1 makrofajları oluşturamayan CCR4 eksik farelerde görülmemiştir (29). Radyasyon, ozon ve bleomisine yanıt olarak gelişen toksisitede artışlar; homeostatik koşullar altında akciğer proinflamatuar makrofaj aktivitesini baskılama işlevi gören pulmoner kolektin, sürfaktan protein D’den yoksun farelerde gözlenmiştir (20, 30, 31).

Akut hasarın çözülmesi, normal akciğer yapısına ve işlevine dönüş, aktif ve koordineli bir süreçtir. Kanıtlar, proinflamatuar medyatörlerin salınımını baskılayan ve doku onarım süreçlerini aktive eden karşı düzenleyici mekanizmaları uyaran M2 makrofajlarının büyük ölçüde bu süreçlere aracılık ettiğini göstermektedir. Hayvanların ozon, hardal gazı, bleomisin, radyasyon, endotoksin, sigara dumanı ve asbeste maruz kalmasının ardından akciğerde anti-inflamatuar/yara onarımı M2 makrofajlarının arttığı bildirilmiştir (6, 7, 20, 32, 33). Ancak ortaya çıkmaları, M1 makrofajlarına kıyasla daha geç olmaktadır.

Ozon, endotoksin, hardal gazı, dizel egzozu, asbest, silika veya hiperoksiye maruz kalmayı takiben akciğerdeki M2 makrofajlarındaki artışlar, IL-4, IL-10 ve IL-13’ün yukarı regülasyonu ile ilişkilidir (5, 6, 33). Bu sitokinler, proinflamatuar/sitotoksik medyatörlerin makrofaj üretimini azaltır ve hücre dışı matriks proteinlerinin ve yara iyileşmesinde önemli olan büyüme faktörlerinin oluşumunu uyarır (3, 4). Özellikle, M2 makrofaj gelişimi için anahtar olan IL-13’ün uygulanması, fareleri ölümcül endotoksemiden korurken, anti-IL-13 antikorları, bu farelerin hayatta kalmasını önemli ölçüde azaltır (34).

İnflamatuar Makrofajlar ve Pulmoner Fibrozis

Kronik pulmoner fibrozis, kollajen ve diğer hücre dışı matriks bileşenlerinin aşırı birikiminin bir sonucu olarak ortaya çıkan akciğer yapısının geri dönüşümsüz yıkımı ve remodelling ile karakterize bir dizi hastalığı ifade eder. Bu, solunum yollarında skar doku gelişimine ve nefes almada zorluğa yol açar. Kanıtlar, düzensiz yara onarımının pulmoner fibrozise katkıda bulunan kilit bir faktör olduğunu ve bunun, en azından kısmen, uzun süreli inflamasyon veya pnömonit sonrası M1 ve M2 makrofajlarının arasındaki dengesizliğe bağlı olduğunu göstermektedir (35-37). Bu dengesizlik, skar dokunun çözünmesini ve matriksin parçalanmasını destekleyen, M1 makrofajlar tarafından üretilen anti-fibrotik sitokinler (CXCL10) ve MMP’lerin azalması ve fibroproliferatif doku remodellingini indükleyen, M2 makrofajlar tarafından salınan profibrotik mediatörlerin (TGF β,CTG F) aşırı salınımı ile ilişkilidir. Fibrotik doku alanlarındaki M2 makrofajlarındaki artışlar, idiyopatik pulmoner fibrozis, KOAH ve kistik fibrozlu hastaların akciğerlerinde kaydedilmiştir; dahası, dokudaki bu hücrelerin sayısı, kötüleşen bir prognoz ile doğrudan ilişkilidir.

Hem insanlarda hem de kemirgenlerde fibrogenez sırasında akciğerde biriken M2 makrofajları, fibroblast proliferasyonunu ve kollajen sentezini uyaran bir dizi önemli profibrotik medyatörün (TGF β, CTG F ve CCL 18) ana kaynağı olarak tanımlanmıştır (38, 39). M2 makrofajlarının ayrıca TNF α, IL-1, IL-10, IL-13, IL-33, trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDG F), fibroblast büyüme faktörü (FGF) ve fibronektin salınımı yoluyla fibrozu arttırdığı düşünülmektedir ki bu mediatörlerin fibrotik akciğer hastalığı olan insanlarda ve hayvanlarda arttığı gösterilmiştir (3, 4). Pulmoner fibroz gelişiminde hiperaktif M2 makrofajlarının rolünü destekleyen en güçlü kanıt, fibrojenik toksik maddelere (örn. bleomisin, radyasyon, silika) yanıtın, IL-10 veya IL-13’ü aşırı eksprese eden hayvanlarda veya M2 makrofaj aktivasyonunu kolaylaştıran IL-33’ün egzojen uygulamasıyla şiddetlendiğine dair bulgulardan gelir (6, 8, 40). Aksine M-CSF’si olmayan veya M2 makrofajlarını tüketen klodronat lipozomları ya da anti-CSF1R antikoru ile tedavi edilen hayvanlarda kollajen üretimi ve fibroz azalır (41-43).

Akut Akciğer Hasarı ve Fibroziste Yerleşik Alveolar Makrofajlar

Makrofajların fenotipik ve işlevsel olarak farklı alt popülasyonları, sağlıklı bireylerin ve deney hayvanlarının akciğerleri boyunca lokalizedir; bu yerleşik doku makrofajları alveolar makrofajlar, interstisyel makrofajlar, plevral makrofajlar, intravasküler makrofajlar ve hava yolu makrofajları olarak tanımlanmıştır (6). En büyük ve en gelişmiş olanları, sürfaktanın geri dönüşümünde kilit rol oynayan alveolar makrofajlardır. Yerleşik alveolar makrofajlar ayrıca, patojenlere ve solunan toksik maddelere yanıt vermek için stratejik olarak yerleştirilmiş pulmoner bağışıklık savunmasının merkezindedir. Diğer yerleşik makrofajlar gibi, homeostazı sağlama, hasara ve enfeksiyona karşı koruma rollerinin anahtarı olan M2-benzeri fenotipe sahiptirler (36). Sağlıklı akciğerde, alveolar makrofajlar, alveolar epitelyum ve sürfaktan protein D, CD200, IL-10, TGF β ve bir transmembran glikoproteini MUC-1 gibi moleküller ile TLR4, CD200R gibi makrofaj reseptörleriyle etkileşimleri ile kontrollü bir ortamda bulunurlar (35). Alveolar makrofaj-epitel temasındaki bozukluklar, erken inflamatuar sinyalleşmede kritik olay olarak kabul edilir (36). Yerleşik alveolar makrofajların, zararlı uyaranlara karşı akut inflamatuar yanıtı tetiklemede rol oynadığı gösterilmiştir.

Zararlı uyaranlara maruziyeti takiben yerleşik alveolar makrofaj aktivasyonu, inflamazomlar (örn., NLRP3) yoluyla da meydana gelebilir. Bunlar, inflamasyonu tetikleyen IL-1 ve IL-18 salınımına sebep olan kaspaz-1’i oligomerize ve aktive eden sitozolik multiprotein kompleksleridir. Steril inflamasyonda NLRP3 aktivasyonu, kristallerin (örn., kolesterol, ürat), partiküllerin (örn., silika, titanyum) veya nanomateryallerin (örn., karbon nanotüpler) fagositozunu takiben meydana gelir (44, 45). Çalışmalar, NLRP3 inflamazomunun ozon, titanyum nanopartiküller, asbest, silika ve partikül madde tarafından indüklenen akut akciğer hasarına katkıda bulunduğunu göstermektedir (46, 47).

Yerleşik alveolar makrofajlardan salınan inflamazom ve inflamazom bağlantılı sitokinlerin astım, KOAH ve fibrozis gibi kronik akciğer hastalıklarının gelişiminde rol oynadığını gösteren veriler de mevcuttur (48). Bu göz önüne alındığında, akut pulmoner fibrotik değişiklikler, idiyopatik pulmoner fibrozlu hastalarda ve ayrıca asbest kaynaklı fibrozda alveolar makrofajlarda artan IL-1β ve IL-18 seviyeleri ile ilişkilidir (46). Sigara dumanı, asbest, silika, karbon nanotüpler, nanomateryaller ve bleomisin gibi fibrojenik toksik maddelerin tümünün, IL-1β salgılanmasına yol açan alveolar yerleşik makrofajlarında NLRP3 inflamazomunu doğrudan aktive ettiği gösterilmiştir (46). IL-1β, epitel hücrelerinin ve fibroblastların kollajen üreten miyofibroblastlara dönüşümünü, çoğalmasını ve aktivasyonunu tetikleyen TGF β salınımını uyarır (49). Son çalışmalar, bleomisin kaynaklı fibrozun başlangıcından hemen önce, yerleşik makrofajların tükenmesinin patolojinin şiddetini değiştirmediğini göstermiştir (50). Bu veriler, yerleşik makrofajların fibrogeneze katkısının, hastalık sürecinin erken evrelerinde daha belirgin olduğunu göstermektedir.

Yerleşik alveolar makrofajların toksik maruziyet veya enfeksiyonlardan sonra düzenlenmiş hücre ölümüne (piroptoz, nekroptoz, METosis) maruz kalmaya eğilimli olduklarını gösteren çalışmalar söz konusudur (51). Bu sıkı bir şekilde düzenlenmiş hücre ölümü yolları, yüksek oranda inflamatuar ve immünojeniktir. TLR4 ligandları (örneğin, LPS, HMGB1), RAGE aktivasyonu, IL-1β ve TNF α gibi inflamatuarlar ve sitokinler dahil olmak üzere çeşitli faktörler tarafından indüklenebilirler (52). Yerleşik alveolar makrofaj ölümünün, dolaşımdaki monositlerin ve nötrofillerin hasarlı alana ve enfeksiyon bölgelerine göçünü ve inflamatuar yanıtları başlatmada anahtar olduğu düşünülmektedir (53). Makrofaj ölümü ve inflamasyonun karşılıklı olarak birbirini etkilediği ve inflamasyonun artmasına neden olan bir oto-amplifikasyon döngüsü oluşturduğuna dair artan çalışmalar söz konusudur (54).

Sonuç

Solunum yolu dış ortamla doğrudan temas halinde olduğundan, solunan patojenlerin ve toksik maddelerin olumsuz etkilerine karşı özellikle hassastır. Makrofajlar, bu zararlı ksenobiyotiklere karşı temel bir konakçı bağışıklık savunma mekanizmasını temsil eder. Ancak, etkili konak savunması, yara iyileşmesi ve homeostazın tekrar sağlanması, makrofajların aktivitesinin dikkatli bir şekilde kontrol edilmesini gerektirir. Kontrol mekanizmaların yokluğunda, makrofajlar aşırı aktive olur ve bu da akut hasarın alevlenmesine veya kronik akciğer hastalığının gelişmesine neden olur. Bu, makrofajların tek bir homojen hücre popülasyonundan oluşmaması; daha ziyade benzersiz fenotipik ve fonksiyonel özelliklere sahip alt popülasyonlardan oluştuğu gerçeği ile daha da karmaşık bir hal alır. Ayrıca, fenotiplerini hızla değiştirme kapasitesine de sahiptirler. Karışık bir popülasyon içinde tek tek makrofajların tanımlanmasına ve karakterizasyonuna izin veren yaklaşımların (tek hücreli RNAseq veya western blotlama) kullanımı ve ayrıca patojenik süreç sırasında farklı zamanlarda makrofajların koşullu yıkımına izin veren yaklaşımların (Cre-lox)  kullanımı, bu hücrelerin akciğer hastalığının gelişimindeki rolünü değerlendirmede özellikle değerli olacaktır.

Toksik maddelere yanıt olarak akciğer makrofajları ve epitel hücreleri arasındaki etkileşimlere odaklanmak da önemlidir. Bu bağlamda, hiperoksi veya toksik madde kaynaklı akciğer hasarını takiben oluşan epitelyal hücre kaynaklı mikroveziküllerin makrofajların proinflamatuar aktivasyonunda anahtar olduğunu gösteren son çalışmalar, yeni bir araştırma alanı oluşturmaktadır. Gelecekteki araştırmalar için başka bir ilgi alanı, pulmoner toksik maddelere karşı patojenik yanıtta ROS, proteazlar ve TNF α ‘ya yanıt olarak inflamatuar makrofajlardan salınan hücre dışı tuzakların (DNA ve proteinlerden oluşan lifler) rolüdür. Makrofaj aktivasyonunu düzenleyen yolakları ve salgıladıkları mediyatörleri anlamak, akciğer hastalıklarının ve solunan toksik maddelerin neden olduğu hastalıkların tedavisinde daha etkili yaklaşımlara yol açabilir.

KAYNAKLAR

  1. Steven JL. Metchnikoff on the Comparative Pathology of Inflammation. Glasgow Med J. 1892;38(3):195-205.
  2. Tsou CL, Peters W, Si Y, Slaymaker S, Aslanian AM, Weisberg SP, et al. Critical roles for CCR2 and MCP-3 in monocyte mobilization from bone marrow and recruitment to inflammatory sites. J Clin Invest. 2007;117(4):902-9.
  3. Vannella KM, Wynn TA. Mechanisms of Organ Injury and Repair by Macrophages. Annu Rev Physiol. 2017;79:593-617.
  4. Wynn TA, Vannella KM. Macrophages in Tissue Repair, Regeneration, and Fibrosis. Immunity. 2016;44(3):450-62.
  5. Hussell T, Bell TJ. Alveolar macrophages: plasticity in a tissue-specific context. Nat Rev Immunol. 2014;14(2):81-93.
  6. Laskin DL, Sunil VR, Gardner CR, Laskin JD. Macrophages and tissue injury: agents of defense or destruction? Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011;51:267-88.
  7. Arora S, Dev K, Agarwal B, Das P, Syed MA. Macrophages: Their role, activation and polarization in pulmonary diseases. Immunobiology. 2018;223(4-5):383-96.
  8. Wang N, Liang H, Zen K. Molecular mechanisms that influence the macrophage m1-m2 polarization balance. Front Immunol. 2014;5:614.
  9. Lawrence T, Natoli G. Transcriptional regulation of macrophage polarization: enabling diversity with identity. Nat Rev Immunol. 2011;11(11):750-61.
  10. Porcheray F, Viaud S, Rimaniol AC, Léone C, Samah B, Dereuddre-Bosquet N, et al. Macrophage activation switching: an asset for the resolution of inflammation. Clin Exp Immunol. 2005;142(3):481-9.
  11. Parisi L, Gini E, Baci D, Tremolati M, Fanuli M, Bassani B, et al. Macrophage Polarization in Chronic Inflammatory Diseases: Killers or Builders? J Immunol Res. 2018;2018:8917804.
  12. Faulknor RA, Olekson MA, Ekwueme EC, Krzyszczyk P, Freeman JW, Berthiaume F. Hypoxia Impairs Mesenchymal Stromal Cell-Induced Macrophage M1 to M2 Transition. Technology (Singap World Sci). 2017;5(2):81-6.
  13. Tam A, Wadsworth S, Dorscheid D, Man SF, Sin DD. The airway epithelium: more than just a structural barrier. Ther Adv Respir Dis. 2011;5(4):255-73.
  14. Müller-Redetzky HC, Suttorp N, Witzenrath M. Dynamics of pulmonary endothelial barrier function in acute inflammation: mechanisms and therapeutic perspectives. Cell Tissue Res. 2014;355(3):657-73.
  15. Bekki K, Ito T, Yoshida Y, He C, Arashidani K, He M, et al. PM2.5 collected in China causes inflammatory and oxidative stress responses in macrophages through the multiple pathways. Environ Toxicol Pharmacol. 2016;45:362-9.
  16. Hiraiwa K, van Eeden SF. Contribution of lung macrophages to the inflammatory responses induced by exposure to air pollutants. Mediators Inflamm. 2013;2013:619523.
  17. Weinberger B, Laskin JD, Sunil VR, Sinko PJ, Heck DE, Laskin DL. Sulfur mustard-induced pulmonary injury: therapeutic approaches to mitigating toxicity. Pulm Pharmacol Ther. 2011;24(1):92-9.
  18. Sugiura H, Ichinose M. Nitrative stress in inflammatory lung diseases. Nitric Oxide. 2011;25(2):138-44.
  19. Aggarwal NR, King LS, D’Alessio FR. Diverse macrophage populations mediate acute lung inflammation and resolution. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2014;306(8):L709-25.
  20. Malaviya R, Laskin JD, Laskin DL. Anti-TNFα therapy in inflammatory lung diseases. Pharmacol Ther. 2017;180:90-8.
  21. Huang B, Wang DX, Deng W. Protective effects of dexamethasone on early acute lung injury induced by oleic acid in rats. Int J Clin Exp Med. 2014;7(12):4698-709.
  22. Geng P, Ma T, Xing J, Jiang L, Sun H, Zhu B, et al. Dexamethasone ameliorates H(2)S-induced acute lung injury by increasing claudin-5 expression via the PI3K pathway. Hum Exp Toxicol. 2018;37(6):626-35.
  23. Wigenstam E, Rocksén D, Ekstrand-Hammarström B, Bucht A. Treatment with dexamethasone or liposome-encapsuled vitamin E provides beneficial effects after chemical-induced lung injury. Inhal Toxicol. 2009;21(11):958-64.
  24. Chen F, Gong L, Zhang L, Wang H, Qi X, Wu X, et al. Short courses of low dose dexamethasone delay bleomycin-induced lung fibrosis in rats. Eur J Pharmacol. 2006;536(3):287-95.
  25. Nemmar A, Nemery B, Hoet PH, Van Rooijen N, Hoylaerts MF. Silica particles enhance peripheral thrombosis: key role of lung macrophage-neutrophil cross-talk. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(8):872-9.
  26. Frank EA, Birch ME, Yadav JS. MyD88 mediates in vivo effector functions of alveolar macrophages in acute lung inflammatory responses to carbon nanotube exposure. Toxicol Appl Pharmacol. 2015;288(3):322-9.
  27. Poole JA, Gleason AM, Bauer C, West WW, Alexis N, van Rooijen N, et al. CD11c(+)/CD11b(+) cells are critical for organic dust-elicited murine lung inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012;47(5):652-9.
  28. Pérez-Rial S, del Puerto-Nevado L, Terrón-Expósito R, Girón-Martínez Á, González-Mangado N, Peces-Barba G. Role of recently migrated monocytes in cigarette smoke-induced lung inflammation in different strain of mice. PLoS One. 2013;8(9):e72975-e.
  29. Trujillo G, O’Connor EC, Kunkel SL, Hogaboam CM. A novel mechanism for CCR4 in the regulation of macrophage activation in bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Am J Pathol. 2008;172(5):1209-21.
  30. Casey J, Kaplan J, Atochina-Vasserman EN, Gow AJ, Kadire H, Tomer Y, et al. Alveolar surfactant protein D content modulates bleomycin-induced lung injury. American journal of respiratory and critical care medicine. 2005;172(7):869-77.
  31. Groves AM, Gow AJ, Massa CB, Laskin JD, Laskin DL. Prolonged injury and altered lung function after ozone inhalation in mice with chronic lung inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012;47(6):776-83.
  32. Kambara K, Ohashi W, Tomita K, Takashina M, Fujisaka S, Hayashi R, et al. In vivo depletion of CD206+ M2 macrophages exaggerates lung injury in endotoxemic mice. Am J Pathol. 2015;185(1):162-71.
  33. Venosa A, Malaviya R, Choi H, Gow AJ, Laskin JD, Laskin DL. Characterization of Distinct Macrophage Subpopulations during Nitrogen Mustard-Induced Lung Injury and Fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2016;54(3):436-46.
  34. Hong T, Li S, Guo X, Wei Y, Zhang J, Su X, et al. IL-13 Derived Type 2 Innate Lymphocytes Ameliorates Cardiomyocyte Apoptosis Through STAT3 Signaling Pathway. Front Cell Dev Biol. 2021;9:742662-.
  35. Herold S, Mayer K, Lohmeyer J. Acute lung injury: how macrophages orchestrate resolution of inflammation and tissue repair. Front Immunol. 2011;2:65.
  36. Alber A, Howie SEM, Wallace WAH, Hirani N. The role of macrophages in healing the wounded lung. Int J Exp Pathol. 2012;93(4):243-51.
  37. Byrne AJ, Maher TM, Lloyd CM. Pulmonary Macrophages: A New Therapeutic Pathway in Fibrosing Lung Disease? Trends Mol Med. 2016;22(4):303-16.
  38. Shvedova AA, Kisin ER, Mercer R, Murray AR, Johnson VJ, Potapovich AI, et al. Unusual inflammatory and fibrogenic pulmonary responses to single-walled carbon nanotubes in mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005;289(5):L698-708.
  39. Prasse A, Pechkovsky DV, Toews GB, Jungraithmayr W, Kollert F, Goldmann T, et al. A vicious circle of alveolar macrophages and fibroblasts perpetuates pulmonary fibrosis via CCL18. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(7):781-92.
  40. Luzina IG, Kopach P, Lockatell V, Kang PH, Nagarsekar A, Burke AP, et al. Interleukin-33 potentiates bleomycin-induced lung injury. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013;49(6):999-1008.
  41. Baran CP, Opalek JM, McMaken S, Newland CA, O’Brien JM, Jr., Hunter MG, et al. Important roles for macrophage colony-stimulating factor, CC chemokine ligand 2, and mononuclear phagocytes in the pathogenesis of pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(1):78-89.
  42. Gibbons MA, MacKinnon AC, Ramachandran P, Dhaliwal K, Duffin R, Phythian-Adams AT, et al. Ly6Chi monocytes direct alternatively activated profibrotic macrophage regulation of lung fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):569-81.
  43. Meziani L, Mondini M, Petit B, Boissonnas A, Thomas de Montpreville V, Mercier O, et al. CSF1R inhibition prevents radiation pulmonary fibrosis by depletion of interstitial macrophages. Eur Respir J. 2018;51(3).
  44. Nakayama M. Macrophage Recognition of Crystals and Nanoparticles. Front Immunol. 2018;9:103.
  45. Hosseinian N, Cho Y, Lockey RF, Kolliputi N. The role of the NLRP3 inflammasome in pulmonary diseases. Ther Adv Respir Dis. 2015;9(4):188-97.
  46. Sayan M, Mossman BT. The NLRP3 inflammasome in pathogenic particle and fibre-associated lung inflammation and diseases. Part Fibre Toxicol. 2016;13(1):51.
  47. Michaudel C, Couturier-Maillard A, Chenuet P, Maillet I, Mura C, Couillin I, et al. Inflammasome, IL-1 and inflammation in ozone-induced lung injury. Am J Clin Exp Immunol. 2016;5(1):33-40.
  48. Grailer JJ, Canning BA, Kalbitz M, Haggadone MD, Dhond RM, Andjelkovic AV, et al. Critical role for the NLRP3 inflammasome during acute lung injury. J Immunol. 2014;192(12):5974-83.
  49. dos Santos G, Kutuzov MA, Ridge KM. The inflammasome in lung diseases. American journal of physiology Lung cellular and molecular physiology. 2012;303(8):L627-L33.
  50. Misharin AV, Morales-Nebreda L, Mutlu GM, Budinger GR, Perlman H. Flow cytometric analysis of macrophages and dendritic cell subsets in the mouse lung. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013;49(4):503-10.
  51. Ginhoux F, Bleriot C, Lecuit M. Dying for a Cause: Regulated Necrosis of Tissue-Resident Macrophages upon Infection. Trends Immunol. 2017;38(10):693-5.
  52. Xu J, Jiang Y, Wang J, Shi X, Liu Q, Liu Z, et al. Macrophage endocytosis of high-mobility group box 1 triggers pyroptosis. Cell Death Differ. 2014;21(8):1229-39.
  53. Fan EKY, Fan J. Regulation of alveolar macrophage death in acute lung inflammation. Respir Res. 2018;19(1):50.
  54. Linkermann A, Stockwell BR, Krautwald S, Anders HJ. Regulated cell death and inflammation: an auto-amplification loop causes organ failure. Nat Rev Immunol. 2014;14(11):759-67.
]]>
https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/06/15/akicger_hasarinda_makrofaj/feed/ 0
TOPLUMSAL BİR ANALJEZİK? ASETAMİNOFEN POZİTİF EMPATİYİ AZALTIYOR https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/05/13/asetaminofen_empatiyi_azaltiyor/ https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/05/13/asetaminofen_empatiyi_azaltiyor/#respond Fri, 13 May 2022 07:00:16 +0000 https://tatd.org.tr/toksikoloji/?p=3489

ÖZET

Ohio Üniversitesi’nde 2018 yılında asetaminofen kullanımının pozitif empati deneyimi ile ilgili duygusal süreçleri bozabileceği üzerine çift-kör plasebo kontrollü deney yapılmıştır.1 Deneyde, plasebo ya da 1000 mg asetaminofen uygulandıktan sonra, deneye katılanlar diğer insanların moral verici deneyimleri hakkındaki senaryoları okurlarken pozitif empatinin farklı ölçümleri üzerine etkileri ölçülmüştür. Sonuçlar asetaminofenin, kişilerde bu senaryolara tepki olarak kişisel zevk ve diğer yönelimli empatik duyguları azalttığını göstermiştir. Buna karşılık, senaryodaki başkahramanlarda algılanan sevinç ya da tanımlanan deneyimlerin pozitif algılanması üzerindeki etkiler anlamlı değildi. Bu bulgular;

1) asetaminofenin diğer insanların pozitif deneyimlerine duygusal tepki göstermeyi azalttığı

2) fiziksel ağrı deneyimi ve pozitif empati önceki varsayılandan nöro-kimyanın temeline daha benzer olabileceğidir.

Çünkü pozitif empati deneyimi, toplum yanlısı davranış ile ilgili olup, ayrıca çalışmadaki bulguların aşırı asetaminofen alımının toplumsal etkisi hakkındaki soruları artırmak olduğudur.

GİRİŞ

Asetaminofen, beynin motivasyon ve duygusal farkındalık ile ilgili olduğu düşünülen bölgesinin (anterior insula ve anterior singulat) aktivasyonunu azaltarak fiziki ve sosyal ağrıyı köreltir, diğer insanların acıları için empatiyi de azaltan potansiyel bir fiziksel ağrı kesicidir. Pozitif empati (diğer insanlarda algılama ve pozitif duygulanım paylaşımı) üzerine bazı nöro-görüntüleme araştırmaları pozitif empati deneyiminin beynin paralimbik korteks bölgelerini de kattığını öngörmüştür.

İnsanların iyi talihleri için pozitif empatiyi ifade etme ve deneyimleme kişisel ve kişiler arası yararlılıkları çabucak ve güçlü şekilde etkilemeye sahiptir. Araştırmanın önemli bir bölümü, diğer kişilerin hoş deneyimlerindeki anlama ve paylaşmanın hem pozitif empatiyi kuran için hem de pozitif empatinin kaynağı için ruhsal olarak sağlıklı olmaya, kişiler arası güvene, samimiyete ve toplum yanlısı oryantasyona yardımcı olduğunu göstermiştir. Pozitif empatinin ruhsal ve ilişkisel yararlılıklar üzerine bir yığın bulgular olmasına rağmen, ancak pozitif empatinin fizyolojik temellerini anlamamız kısıtlıdır.

Pozitif empatinin biyolojik temelleri üzerine yapılan son araştırmaların çoğu, fonksiyonel MR görüntülemesini (fMRI) kullanarak beynin pozitif empatiyle bağlantısı olduğu yeri tam olarak saptamaya odaklanır. fMRI çalışmalarında karşılık gelen yer, pozitif empati deneyimi duygusal farkındalık, duygulanım paylaşımı ve dolaylı olarak duyulan ödülü içine alan karmaşık nöron ağında gösterildiği gibi görünür. Bu çalışmalar, pozitif empatinin, örneğin genellikle diğer insanların ağrısına yanıt olarak tanımlanan negatif empati ya da kişisel ödüllendirme gibi psikososyal duygusal deneyimlerle ilgili kıyaslanan farklı bir nöron yerine sahip olduğunu göstermiştir. fMRI pozitif empatinin ruhsal işlemlerin anladığımız kısmına katkıda bulunabilir fakat empatinin altında yatan farklı süreçler hakkında nedensel sonuçlar çıkarma yeteneğimizi sınırlayan korelasyonel bir metodoloji oluşturur.

Farmakolojik deneyler, empatinin doğası hakkındaki var olan korelasyon bulgularına takviyede bulunabilir, çünkü böyle çalışmalar empatinin ruhsal temellerinin çalışmasına nedensel bir yaklaşım ekler. Son zamandaki çalışmalar, ağrı kesici asetaminofenin empatiyi azalttığı gibi özellikle empatinin psikoloji çalışması için uygun olabileceğini öngörmüştür. Asetaminofen ABD’de en yaygın ilaçlardan biridir ve kolaylıkla erişilebilinir. Dahası asetaminofen, ısı, elektrik şoku ya da soğuğa yanıt olarak ağrıyı azaltan potansiyel bir ağrı kesicidir. Ağrı üzerine bu etkilerine ek olarak asetaminofen ayrıca ruhsal olarak tepki göstermeyi azaltır. Böylece, fiziki ağrı işlemini kısıtlamadan ruhsal işlemlerin geniş bir spektrumunu etkiler.

Nöro-görüntüleme, asetaminofenin bu ruhsal etkilerini çevreleyen beyin bölgelerinin muhtemelen singulat korteksin anterior kısımları (dACC) ve anterior insular lob (AI) olduğunu öngösterir. Asetaminofen fiziki ve duygusal ağrı esnasında bu bölgelerdeki aktivasyonu azaltır. Bazı araştırmacılar ayrıca pozitif empati için bu beyin bölgelerinin merkeziyetine işaret etmişlerdir. Bu paylaşılan nöron mekanizması, AI’nın duygusal bölgedeki atomların birbirlerine bağlanma yeteneklerinin birbirinden bağımsız oluşu, duygusal farkındalık ile ilgili limbik kortex ağının merkezi olduğu gibi görünmesinden dolayı akla yatkındır. Böylece empatinin pozitif ve negatif çeşidi nöron aksonu boyunca diğer düzeylerde farklılaşsa bile hem pozitif hem de negatif empati, AI ve ACC’ye bağlı olabilir. Asetaminofen, pozitif empatiyi çevreleyen, birbiriyle benzeşen beyin bölgelerinde diğerlerinin ağrılarına ve bireyin kendi ağrısına yanıtlılığı köreltmektedir. Çalışma ayrıca asetaminofenin diğerlerinin pozitif deneyimlediği empati deneyimleme yeteneğini zedeleyebileceğini hipotez olarak kurmuştur.

Çalışmada bu hipotezi test etmek için, önceden yayınlanmış bir veri setinden yayınlanmamış veriyi kullanılmış. Sağlıklı gönüllülere plasebo ya da asetaminofen uygulanıp ve moral verici, pozitif deneyimlere sahip farklı başkahramanlar hakkında yazılmış senaryoları okudukları zaman, deneye katılanların empatik yanıtları test edilmiş. Pozitif empati üzerine asetaminofenin etkisini ileri tetkik etmek için, pozitif empati ölçülürken empatik algılamalar ve empatik duygulanım arasındaki fark ayırt etmiş olup; pozitif empatinin merkezi ruhsal işlemleri, hem pozitif empati hem de ağrı için empatinin düşünsel özellikleri olan duygulanım paylaşımı ve perspektif alımıdır. Empatik algılamaları ölçmek için; deneye katılanlar, senaryolardaki moral verici deneyimlerin algılanan pozitifliğini ve senaryo başkahramanlarındaki algılanan sevinci değerlendirmişlerdir. Empatik duygulanımı ölçmek için; diğer insanların pozitif deneyimlerini duygusal olarak paylaşmaları için deneye katılanların yeteneklerine odaklanılmış. Özellikle deneye katılanlar, senaryo baş kahramanlarının pozitif deneyimlerine yanıt olarak kendileri için kişisel sevinç ve pozitif diğer doğrudan empati kurulan hisleri değerlendirmişlerdir. Sonuç olarak, empati kurma bilişselliğindeki zedelenmeler tarafınca sürülen empatik duygulanım üzerine asetaminofen etkilerini test etmek ya da etmemek için, empatik algılamalardaki azalmaların istatiksel olarak azalmış empatik duygulanım üzerine asetaminofen alımının etkilerine arabulucuk eden bir işlem modeli keşfedilmiştir.

MATERYAL ve METOT

Çalışma, Ohio Üniversitesi’nde 114 öğrenciye yapılmıştır. 48’i kadın, yaş ortalaması 18,8’dir ve 7 katılımcı dışında tüm kişiler çalışmayı tamamlamıştır. Deneye katılanlara ilaç emilimini kolaylaştırmak için deneyin başlangıcından en az 3 saat önce yemek yememeleri gerektiği bilgisi verilmiştir. Rastgele olarak çift-kör ilaç uygulanması prosedürleri kullanılarak, sıvı bir form içinde plasebo ya da 1000 mg asetaminofen almaları sağlanmıştır. Solüsyonlar maskeli kaplarda saklanmış olup, hangi solüsyona ait olduğu bilinmeden ya asetaminofen ya da plasebo alıyor olabilecekleri söylenmiştir. Asetaminofenin emilim zamanı üzerine önceki araştırmadan takip edilen tavsiyeler üzerine, ilaç alımından 1 saat sonra pozitif empati ölçümü ve diğer ilgi çeken bağımlı değişkenler sorgulanmıştır.

Pozitif empatiyi ölçmek için yazılı senaryolar kullanılmıştır. Rastgele sırada, deneye katılanlara pozitif deneyimlere sahip çeşitli başkahramanlar içeren 4 farklı senaryo okutulup değerlendirilmiştir.

Senaryolar:

  1. John kız arkadaşıyla kır yürüyüşündeydi. Cebinde nişan yüzüğü vardı ve güzel bir manzarada evlilik teklif etti. Kız arkadaşı onunla evleneceğini söyledi ve ağlamaya başladı. John yeni nişanlısını tuttu ve onu öptü.
  2. Alex aylardır Christy’e çıkma teklif etmek istemişti. Bir gün Alex ona gidip çıkma teklif etti. Christy onunla çıktığı için mutlu olacağını söyledi. Sonrasına Alex tek olduğunda yumruğunu sıktı ve zafer işareti yaptı.
  3. Suzie şu andaki sahip olduğu işi elde edebilmek için çok çalışmıştı. Sonunda oğluyla ilgilenebiliyor ve oğlunun doğum günü için istediği hediyeyi ona alabilmek için yeterli para biriktirmişti. Bugün ofiste Suzie’nin patronu Suzie’ye işindeki başarılarından dolayı maaşının arttırıldığını söyledi.
  4. Lissa sonraki performansını tek başına yapacağı için heyecanlıydı. Babası ona konserde ön sırada olacağına söz verdi. Konser başladığında babası izlemek için oradaydı. Gösteriden sonra babası Lissa’ya çok yetenekli kızı olduğu için ne kadar gurur duyduğunu söyledi.

Bu senaryolarla, duygusal empati ve pozitif empatik algılamaların ölçümleri tamamlandı.

Katılımcılar,

  • -5 (negatif) / +5 (pozitif) arasında her bir senaryonun pozitif ya da negatifliğini
  • -4 (en kötü ağrı) / +4 (en çok sevinç) arasında algılanan sevinç’lerini
  • 1 (hiç değil) / 5 (aşırı şekilde) arasında her bir senaryo için başkahramanın hislerini hayal ederlerken sevinç, memnun, moral verici, mutlu, keyifli, neşeli hissettiklerini değerlendirmişlerdir.
  • 1 (hiç değil) 5 (aşırı şekilde) arasında her bir senaryo başkahramanın hislerini hayal ederlerken sempatik, sevecen, merhametli, yumuşak kalpli, hassas, hareketli hissettiklerini belirtmişlerdir.

Asetaminofen ve plasebo arasındaki duygulanımdaki temel farklılıkların dışlanması için, duygusallık durumu ölçümünün geçerliliği kendini değerlendirme modelinin (Self-Assessment Manikin (SAM)) alt ölçeklerini ayrı ayrı bir parçada kullanan temel duygulanım ve uyarılma ölçüldü. Asetaminofenin etkilerinin oluşabilmesi için ilaç uygulanımından 45 dakika sonra SAM alt ölçekleri uygulandı. Böylece, bu ölçümler temel duygusallığın ölçümleri olarak görev yapmıştır. Deneye katılanlar 1 (duygulanım: mutsuz, uyarılma: sakin) / 9 (duygulanım: mutlu, uyarılma: heyecanlı) arasında puan vererek ‘anlık’ hislerini göstermişlerdir.

Dahası, asetaminofenin genel duygulanımı değiştirerek pozitif empatiyi değiştirdiği ihtimali test edilmiştir. Özellikle deneye katılanlar ‘anlık’ hislerini gösterdiği pozitif ve negatif duygulanım programını (PANAS) tamamlamışlardır. Deneye katılanlar empati senaryolarını okumadan önce asetaminofen ya da plaseboyu aldıktan sonra en az 60 dakikada PANAS’ı tamamlamışlardır. Genel pozitif ve negatif duygulanım ölçümleri oluşturulması için PANAS’ın 10 pozitif ve 10 negatif duygulanım parçalarının ortalaması alınmıştır.

Çalışmanın sonunda, deneye katılanlar ayrıca algılanan ilaç alımı kontrolü için asetaminofen ya da plasebo almış olup olmadıklarını tahmin etmişlerdir.

SONUÇ

Senaryolara karşı birleştirilen ölçümlerin doğru gösterilmesi için senaryo tipinin senaryo ölçümlerinde asetaminofenin plaseboya göre etkilerini hafifletip hafifletmediği test edilmiştir. Sonuçlar, senaryo tipinin asetaminofenin algılanmış pozitiflik, algılanmış sevinç, kişisel sevinç ya da empatik hislere göre etkilerini hafifletmedikleri böylece senaryolara karşı birleştirilen ölçümleri haklı çıkarmıştır. Deneye katılanlarda senaryoların pozitif empati tecrübesini etkilediği doğrulanmış olmuştur. Umulduğu gibi, deneye katılanlar tüm senaryoları oldukça pozitif olarak ve senaryo başkahramanlarını birçok sevinçte ortalama tecrübede algılamışlardır; pozitiflik ve sevincin nötr puan aralığına (örneğin 0) göre belirgin bir şekilde arttığını kavramışlardır. Benzer şekilde, deneye katılanlar birçok kişisel sevinci bir şekilde deneyimlemişler ve senaryoları okuduklarında diğer doğrudan empatik hisleri az deneyimlemişler; kişisel sevinç ve empatik hisler herhangi empatik duygulanım yokluğunu (örneğin 1) gösteren puan aralığına göre daha belirgin bir şekilde artmış bulunmuştur. Böylece senaryoların diğer insanların pozitif deneyimleri hakkında okunduklarında duygulanım ve empatik algılamaları etkileyebileceği ile sonuçlandırılmıştır.

Ek olarak, katılımcıların hangi ilacı alabileceği kontrol edilmiştir. Çift-kör ilaç uygulaması prosedürlerine rağmen, deneye katılanların % 31,86’sı doğru bir şekilde asetaminofeni almış olduklarını, % 30,09’ı da doğru bir şekilde plaseboyu almış olduklarını belirtmişlerdir. Ancak kendi ilaç durumlarını doğru bir şekilde tahmin eden katılımcılar empatik algılamalar ya da duygulanımdaki herhangi farklılıkları gösterememişlerdir. Buna karşın kendi ilaç durumlarını yanlış bir şekilde tahmin eden katılımcılar empatik algılamalar ve duygulanımın herhangi ölçümlerinde gerçek ilaç durumunu azaltan hangi ilacı aldığını yanlış bilinmesini de gösterememişlerdir. Araştırmacılar yine de sonraki analizlerde oluşabilecek istatiksel değişiklikler nedeniyle tahmin edilen ilaç alımını kontrol etmişlerdir. Hangi ilacın alındığının bilinmesi sonuçları büyük ölçüde değiştirmemiştir.

Sonuç olarak, deneye katılanlar asetaminofen ya da plasebo alıp almadıklarına bağlı olarak temel duygulanım ve uyarılmada farklı olanlar dışlanmıştır. Başarılı randomizasyonla umulduğu üzere, asetaminofen alanlar plasebo alanlara benzer genel duygulanımın temel düzeyi rapor edilmiştir. Ayrıca, asetaminofen alanlar ile plasebo alanlarda benzer temel uyarılma düzeyi rapor edilmiştir. Asetaminofen ve plasebo alanlar arasında temel duygulanım ve uyarılmanın büyük ölçüde farklı olmadığı bulunmuştur.

Pozitif empatik ölçümler üzerine ilaç alımının etkilerinin grafiği Şekil 1’de gösterilmiştir. Tahmin edildiği üzere, plaseboya göre asetaminofen kişisel sevinç ve empatik hisleri azaltmıştır. Aksine, plaseboya göre asetaminofen algılanmış pozitifliği ya da algılanmış sevinci büyük ölçüde azaltmamıştır. Bu sonuçlara göre, pozitif deneyimlere sahip diğer kişiler hakkında senaryolar okunduğunda, asetaminofen empatik duygusal yanıtı azaltmıştır ancak bu insanların pozitif deneyimleri hakkında algılamaları etkilenmemiştir.

Asetaminofen büyük ölçüde hedeflenen pozitiflik ya da sevincin algılamalarını etkilememesine rağmen, empatik algılamaların empatik duygulanım üzerine asetaminofenin etkisine arabuluculuk ettiği, bağımsız bir değişken olan mediyatör değişkeni üzerine büyük bir etkiyi göstermemesine rağmen, bir mediyatör aracılığıyla doğrudan olmayan etkinin hala büyük ölçüde olabileceği meditasyon bir model test edildi. Özellikle, azalmış pozitiflik ve sevinç algılamalarının, azalmış empatik duygulanım, özellikle kişisel sevinç ve diğer doğrudan empatik hisler üzerine asetaminofenin etkileri açıklanıp açıklanmadığı meditasyon analizlerinin iki seti test edildi. Algılanmış sevinçle bağlantılı algılanmış pozitiflikten dolayı her iki meditasyon modelinin içine paralel mediyatörler olarak her iki değişkene girildi. Ancak ne algılanmış pozitiflik ne algılanmış sevinç ne de birleşimindeki ölçümleri azalmış kişisel sevinç üzerine asetaminofenin etkisine aracılık etmiştir. Benzer şekilde, ne algılanmış pozitiflik ne algılanmış sevinç ne de birleşimindeki ölçümleri diğer doğrudan empatik hisler üzerine asetaminofenin etkisine aracılık etmiştir. Bu bulgular empatik algılamaların azalmış empatik duygulanım üzerine asetaminofenin etkisini açıklamadığı öngörülmüştür.

Genel pozitif ya da negatif duygulanımın pozitif empati ölçümleri üzerine plaseboya göre asetaminofenin etkisini açıklayıp açıklamadığı test edilmiştir. Plaseboya göre asetaminofen alımı ilaç uygulanmasından (empati senaryolarını okumadan önce) 1 saat sonra ölçülen genel pozitif ya da negatif duygulanımı değiştirmemiştir. Asetaminofen alanlar plasebo alanlardan pozitif duygulanımda farklı değildi. Benzer şekilde asetaminofen alanlar plasebo alanlardan negatif duygulanımda farklı değildi. Pozitif duygulanımın istatistiksel olarak algılanmış pozitiflik, algılanmış sevinç, kişisel sevinç ya da empatik hisleri plaseboya göre asetaminofenin herhangi etkileri açıklanamamıştır. Benzer şekilde negatif duygulanımın istatistiksel olarak algılanmış pozitiflik, algılanmış sevinç, kişisel sevinç ya da empatik hisleri plaseboya göre asetaminofenin herhangi etkileri açıklanamamıştır. Özet olarak, pozitif empati ölçümleri üzerine asetaminofenin etkileri genel duygulanımından bağımsız olduğu göründü.

 

TARTIŞMA

Tahmin edildiği üzere asetaminofen pozitif empatiyi azaltmıştır. Hoş deneyimlere sahip olan çeşitli başkahramanlar hakkındaki senaryolar okunduklarında, asetaminofenin etkisi altındaki katılımcılar plasebo almış olanlara kıyasla daha az empatik duygulanım tecrübe etmişlerdir. Aksine, asetaminofen empatik algılamaları azaltmamıştır ve empatik algılamaların empatik duygulanım üzerine asetaminofenin etkisini açıklayan araştırıcı meditasyon modelinin ampirik desteğini almada başarısız olmuştur. Pozitif empatik ölçümler üzerine asetaminofenin etkileri, deneye katılanların asetaminofen ya da plasebo almış oldukları varsayıldığına bakılmaksızın düzenlenmiştir. Sonuç olarak genel pozitif ya da negatif duygulanımın pozitif empati üzerine asetaminofenin etkileri açıklanamamıştır.

Bu bulgular önemli teorik ve pratik sonuçlara sahiptir ve umut vadeden gelecek araştırma yönergelerine işaret etmektedir. İlk ve en önemlisi, bu sonuçlar pozitif empati deneyimi geçiren mekanizmayı anlayışımıza eklemiştir. Yapılan araştırma, asetaminofenin de ağrı için empatiyi azalttığı gibi en azından kısmen aynı nörokimyasal ve duygusal işlemlere bağlı pozitif ve negatif empatiyi deneyimleyen düşünceyi desteklemekte olduğudur.

Asetaminofenin duygusallığı zedelediği bulgular diğerleri için bu deneyimlerinin emosyonel etkisinin anlaşılmasından ziyade diğer insanların emosyonel deneyimlerine duyarlı duygulanıma aracılık eden nörokimyasal mekanizmayı zedelediği öngörülmüştür. Bu etkiler asetaminofenin ağrı ve merhameti ağrı yoğunluğunun algılamalarından daha çok insanların ağrılarına yanıt olarak azalttığı gösterilmiştir. Dahası asetaminofen diğerlerinin negatif ya da pozitif deneyimlerine olan duygusal tepkiselliği azaltmıştır. Bu bulgular empati teorileri simülasyonuyla tutarlı bir düşünceyi empatinin diğer insanların pozitif ya da negatif deneyimlerini paylaşan duygusallığa bağlı olduğu düşünceyi desteklemektedir.

Dahası araştırmadaki bulgular duygusal mekanizmanın pozitif empatide rol oynayan fiziksel ağrı tarafından kaydedildiğini öngörmüştür. Asetaminofen fiziksel ağrıyı azaltmaktadır ve aksine nörokimyanın fiziksel ağrı ve pozitif empati arasında birbiri üstüne binmesi çok dikkate alınmamıştır. Böylece araştırma, orada önceki varsayımdan fiziksel ağrı ve pozitif empati arasında derin bir nöron bağlantısı olabileceğini öngörmüştür. AI ve dACC alanları öylesine temel bir mekanizmayı paylaşmayı sunmaya adaydır ki bu alanlar duygulanım farkındalığı ve regülasyonun temel özelliklerini sunan geniş bir nöron ağının bir parçası olarak görülmüştür. Ancak pozitif empati üzerine asetaminofenin etkisinin tam nöron ve duygusal substratı üzerine daha çok araştırmaya ihtiyaç duyulur.

Araştırmadaki bulgularda nörokimyasal substratlar üzerine yapılan spekülasyonlarda asetaminofenin tüm nörokimyasal aksiyon mekanizmasının bilinmesinin kısıtlı olmasıdır. Son deneyler endokannabinoid, vaniloid ve serotonerjik nörokimyasal mediyatörlerin bir kombinasyonu asetaminofenin etkilerine arabulucuk edebileceğini de öngörürken geçmiş araştırmalar prostanoid (prostaglandin) mekanizmasını öngörmüştür. Seratonerjik nörotransmisyondaki ruhsal varyasyonların diğer insanların hem pozitif hem negatif empatisine sensitivitesini etkilerken, santral serotonerjik bir mekanizma hem pozitif hem negatif empati üzerine asetaminofenin etkilerini açıklamak için umut vadedici bir aday olacaktır. Öylesine bir bulgu aynı fizyolojik ya da genetik faktörlerin şeklini hem pozitif hem negatif deneyimlere duyarlılığı arttırdığını öngören nörogelişimsel teorilerle tutarlıdır. Asetaminofen ya da psikoaktif metabolitleri doğrudan serotonerjik reseptörlerle etkileşimine geçmemesine rağmen, beyindeki serotonerjiğin tükenmesi asetaminofenin analjezik etkilerini azaltır. Asetaminofenin ruhsal etkileri, pozitif empatiyi içeren, aynı serotonerjik bir mekanizmaya bağlı olabilir ancak öylesine bir mekanizma kesin olarak gösterilmiş olmayı bekler.

Güncel çalışmalar varsayımsal senaryoları kullanarak pozitif empati ölçümünü kullanır. Varsayımsal durumlar hem pozitif hem negatif empatiyi başarılı bir şekilde etkilemek için geçmişte kullanılırdı. Ancak çalışmanın bulguları ekolojik geçerliliğini arttırmak, pozitif empatiyi etkilemek ve gerçek durumları kullanan bulguları çoğaltmak için arzu edilebilir olacaktır, örneğin başka birinin parayı kazandığını ya da güzel dokunuş aldığını izledikleri zaman. Bu çalışmadaki senaryoların pozitif empatiyi etkilemesinin önemini değerlendirmek için kontrol (nötr) senaryoları içermek için arzu edilebilir de olacaktır. Analizlere dayalı olarak senaryoların asetaminofenin pozitif empatiyi azalttığı ve pozitif empati deneyimini etkilediğine emindi. Ancak kontrol senaryolar olmadan asetaminofen alımının sonucu olarak pozitif empatideki azalmaya oranla belirlemek zordur. Dahası sevincin ilk el deneyimi ve dolaylı olarak duyulması üzere asetaminofenin etkilerini farklılaştırmak için tercihen farklı nöron aktivasyon ağları ve paylaşımını tanımlamak için multivoksel model analizi ile birleşiminde fonksiyonel görüntüyü kullanmak istenebilinecektir. Ayrıca öylesine bir analitik yaklaşım diğer çeşit duygusal deneyimlerden ayırt etmek için ya da paylaşılan pozitif empatinin özelliklerini tanımlamak için daha fazla güç sağlayacaktır.

Sonuç olarak, bulgularımız önemli pratik sonuçlar elde etmiştir. Pozitif empati kişiler arası bağları oluşturan ve sağlamlaştıran sosyal birleşimi sağlar. Bunun gibi diğerlerinin iyi şansından alınan sevinç, kişiler arası ilişkiyi, güveni ve nihai olarak toplum yanlısı davranışın gelişmesine yardımcı olur ve böylece önemli sosyal yararlılıklar sağlanır. Bu yararlılıkların düzenli asetaminofen alan insanların sayıları bağlamında bakılması zorunludur. Tahminen tüm ABD yetişkinlerinin çeyreği her hafta asetaminofen içeren bir ilaç alır. Böylece, Amerikalılar arasında yaygın asetaminofen kullanımı önemli derecede bu yararlılıkları azaltabilmesi mümkündür. Ancak, ABD’de asetaminofen kullanımı ve azalmış toplum yanlısı davranış arasındaki ilişki üzerine halihazırda var olan araştırma yoktur. Bu araştırma boşluğu doldurmaya ihtiyaç duymaktadır.

Genelinde, mevcut çalışma asetaminofenin diğer insanların hoş tecrübelerine empatiyi azalttığını göstermiştir. Bu bulgular sadece pozitif empati deneyimi geçiren duygusal mekanizmaları anlamamızda ileriye önemli bir basamak oluşturmak değil ayrıca aşırı asetaminofen tüketiminin toplumsal etkisi hakkında kaygıyı arttırmaktır.

 

KAYNAKLAR

 

  1. Mischkowski D, Crocker J, Way BM. A social analgesic? Acetaminophen (Paracetamol) reduces positive empathy. Front Psychol. 2019:538.
]]>
https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/05/13/asetaminofen_empatiyi_azaltiyor/feed/ 0
Çevresel Atıklara Maruz Kalma ve Erken Doğum: Sistematik Bir İnceleme https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/04/15/cevresel_atiklar_preterm_dogum/ https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/04/15/cevresel_atiklar_preterm_dogum/#respond Fri, 15 Apr 2022 07:00:37 +0000 https://tatd.org.tr/toksikoloji/?p=3483

Preterm doğum (PTD), hamileliğin 37. haftasından önce gerçekleşen doğum olarak tanımlanır. Erken doğum, hem neonatal dönemde hem de yaşamın ilerleyen dönemlerinde yüksek bebek ölümleri ve morbidite riski ile ilişkili obstetrik bir durumdur. Birçok çalışma PTD’nin akciğer ve nörolojik gelişimde çeşitli problemlerle ilişkili olabileceğini göstermiştir. PTD dünya çapında bir sağlık sorununu temsil eder. Ne yazık ki etiyolojisi multifaktörlüdür ve çoğu durumda tam olarak anlaşılamamıştır.

PTD risk faktörleri, değiştirilebilir faktörler (anemi, sigara, fiziksel aktivite, doğum öncesi bakım, beslenme, enfeksiyonlar, obezite ve kirleticilere maruz kalma) ve fenotipik veya genotipik olanlar gibi değiştirilemez faktörler olarak sınıflandırılır. PTD’ye; demografik faktörler, genetik yatkınlık, beslenme durumu, gebelik öyküsü, komorbidite (diyabetes mellitus, hipertansiyon, preeklemsi), enfeksiyon, servikal disfonksiyon, plasental dekolman, uterusun aşırı gerilmesi, fetal intrauterin gelişme geriliği (polihidramniyos veya multifetal gebelik) gibi çeşitli faktörler neden olur. Bu geniş risk faktörleri yelpazesinde, hamilelik sırasında çevresel kirliliğe yol açan maddelere maruz kalma araştırmacıların ilgisini çekmeye başlamış ve birçok çalışma PTD riski ile çevresel kirleticiler arasında ilişki olup olmadığını analiz etmiştir. Aslında, çevresel kirleticiler (pestisitler, polisiklik aromatik hidrokarbonlar, atmosferik partikül madde, toksik metaller) PTD’nin patogenezini etkileyebilir.

Bu alanda yapılan çalışmalardan bazıları çevresel toksinlere maruziyet ve preterm doğum riski arasında bir ilişki olup olmadığı üzerine odaklanmaktadır. Bugün sizlerle paylaşmak istediğim Porpora M.G. ve ark tarafından derlenen Toxics de yayınlanmış olan “Environmental Contaminants Exposure and Preterm Birth: A Systematic Review (1)” makalesinde, çevresel toksik maddelere maruz kalmanın PTD’deki olası rolüne ilişkin yayınlanmış çalışmaları inceleyip ve özetleyecek.

Bu derlemeye Ocak 1992’den Ocak 2019’a kadar PubMed ve Scopus veritabanlarında toksik maddelere maruz kalma ve PTD oluşumu hakkında yayınlanan, makaleler, klinik çalışmalar, orijinal çalışmalar ve incelemeler dahil olmak üzere İngilizce yazılmış, tam metin makaleler olarak erişilebilen tüm çalışmalar dahil edilmiş.

Çevresel kirleticiler alt gruplara ayrılarak incelenmiş.

Çevresel Bileşikler

Hava Kirleticileri:

Hava kirliliği genel olarak doğrudan çeşitli kaynaklardan salınan veya atmosferdeki birincil kirleticilerin etkileşimi ile oluşan karmaşık (örneğin, karbon monoksik [CO], nitrojen monoksit [NO], nitrojen dioksit [NO2], kükürt dioksit [SO2], ozon [O3], partikül [katı/sıvı]) bir gaz karışımı olarak tanımlanabilir.

Hava kirliliği ve obstetrik komplikasyonlar arasındaki ilişki büyük ilgi görmüştür; aslında, epidemiyolojik kanıtlar hamilelik sırasında hava kirliliğine maruz kalma ile düşük doğum ağırlığı (LBW), intrauterin gelişme geriliği (IUGR) ve PTB gibi olumsuz gebelik sonuçları arasında önemli bir ilişki olduğunu göstermiştir. Bu ilişkilerin fizyopatolojik temeli tam olarak anlaşılamamıştır, ancak inflamasyon ve oksidatif stresin önemli bir rol oynadığı görülmektedir (2). Hava kirleticileri, alveolar hücre farklılaşmasını ve olgunlaşmasını değiştirerek neonatal respiratuar distres sendromuna ve reaktif hava yolu hastalığına neden olabilir (3).

Partikül Madde

Partikül madde (PM) bileşimleri ve boyutları, toksisiteleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir: partiküller ne kadar küçükse, akciğerin derin bölgelerine nüfuz etme ve sistemik dolaşıma geçme kapasiteleri nedeniyle toksik etkileri de o kadar büyük olur. Hamilelik sırasında maruziyet, yüksek kan basıncı ve yüksek preeklampsi riski ile ilişkilidir. 2017 yılında Liu ve arkadaşları tarafından yürütülen bir meta-analiz, hamilelik sırasında PM 2.5 (aerodinamik çap < 2.5 μm) maruziyetinin PTD için önemli bir risk faktörünü temsil ettiğini bildirmiştir (4).

Polisiklik Aromatik Hidrokarbonlar

Polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH), araçlardan ve endüstrilerden yanma süreçleri sırasında salınan bir madde olmakla birlikte, maruziyet inhalasyon yoluyla meydana gelebilir. 2012’de Guo ve arkadaşları, anne maruziyetinin bir belirteci olarak yeni doğanların doğumunda göbek kordon kanında yüksek bir PAH konsantrasyonu bularak bu ilişkiyi doğrulamıştır (5).

Organik Kirleticiler

İçme Suyu Kirleticileri

İçme suyu kaynaklarında birçok kimyasal bulunabilir. İçme suyunun klor ile arıtılması, dezenfeksiyon yan ürünlerinin (DYÜ) salınmasına neden olur, bunlar; trihalometanlar (THM: kloroform, bromoform, bromodiklorometan ve diklorobromometan) ve haloasetik asitlerdir (HAA: kloroasetik asit, dikloroasetik asit, trikloroasetik asit, bromoasetik asit ve dibromo asetik asit). Bu kirleticilere maruz kalma ile PTD arasındaki ilişki net değildir. Hatta çoğu çalışmada DYÜ ile PTD arasında bir ilişki saptanmamıştır.

Jaakkola ve arkadaşları tarafından yürütülen bir meta-analizde, başlangıçtaki hipotezlerinin aksine, muhtemelen hamilelik sırasında anne enfeksiyonlarını önlemede klorlu suyun oynadığı koruyucu rol nedeniyle, PTD riskinde bir azalma olduğu saptanmıştır (6).

Rinsky ve arkadaşları, atrazin maruziyeti ile PTD arasında bir ilişki tanımlamıştır (7). Atrazin (6-kloro N-etil-N-(1-metiletil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin), geniş yapraklı ve çimenli yabani otların yayılmasını kontrol etmek için dünya çapında kullanılan bir herbisittir. Bu bileşik içme suyunda bulunabilir ve endokrin bozucu olarak hareket ederek endokrin homeostazına müdahale edebilir. Bu çalışma, gebelik sırasında yüksek oranda maruz kalan annelerde kontrollere kıyasla daha yüksek PTD insidansı bulmuştur (7).

Kalıcı Organik Kirleticiler Organoklorin Bileşikleri ve Perfloroalkillenmiş Maddeler

Organoklorin bileşikleri (OCP), endüstride, tarımda ve gıdada yaygın olarak kullanılan her yerde bulunan toksik kimyasallardır. Pestisitler, endüstriyel kimyasallar veya endüstriyel süreçlerin yan ürünleri veya organik kimyasalların yanması sonucu ortaya çıkan ürünlerdir. Bunlara maruz kalmanın çeşitli üreme bozuklukları ve endometriozis gibi jinekolojik hastalıklarla ilişkili olduğu görülmektedir. Bu maddeler, güçlü lipofilik yapıları ve düşük bozulma hızları nedeniyle lipidden zengin dokularda birikirler. OCP kan, plasenta dokusu, amniyotik sıvı ve anne sütü gibi farklı insan dokularında bulunmuştur. Maruz kalan anneler bu kimyasalları plasenta, kan ve anne sütü yoluyla fetüse ve yenidoğana aktarabilirler. Bu aktarım birkaç çalışma tarafından doğrulanmıştır. Hamilelik sırasında bu bileşiklere sürekli maruz kalma, hormonal dengeyi değiştirebilir: fizyolojik olarak, progesteron rahim inaktivitesini destekler; östrojenler ise uterotonik ajanlara karşı artan reaktivite ile miyometriyal aktivasyonu teşvik eder. OCP, doğal hormonların salınımını, taşınmasını, metabolizmasını veya ortadan kaldırılmasını modüle eden endokrin kimyasalları bozucu olarak hareket edebilir. Memelilerde ve balıklarda, Hekzaklorosikloheksan (HCH) izomerlerinin en tehlikelisi olan β-HCH, ksenoöstrojen görevi görerek, yüksek PTD riski ile uterus kasılmasını aktive eder.

Ayrıca, Tyagi ve arkadaşları bu bileşiklerin, inflamatuar yolaklarda ve prostaglandinlerde yer alan genlerin mRNA ekspresyonunu artırdığını, uterus kasılmalarını ve servikal modifikasyonları güçlendirdiğini göstermiştir (8).

Perfloroalkil maddeler (PFAS), bir karbon-flor omurgasından oluşan sentetik bileşikler ailesidir. Birçok PFAS yağa ve suya dayanıklıdır ve bu nedenle leke tutmaz ürünlerin (örneğin halılar ve kumaşlar), yapışmaz kaplamaların ve gıda ambalajlarının imalatında faydalıdır. De Felip ve arkadaşları sığır, domuz, kuzu, jambon ve salam, balık ve deniz ürünleri tüketen kadınlarda daha yüksek serum perflorooktan sülfonat (PFOS) ve perflorooktanoik asit (PFOA) konsantrasyonları olduğunu göstermiştir. Peynir, yumurta, karaciğer ve sebzelerden zengin bir diyete sahip kadınlarda da daha yüksek PFOA seviyeleri bulunmuştur (9). Sagiv ve arkadaşları, yüksek PFOS konsantrasyonları olan kadınlarda, düşük konsantrasyonu olanlarla karşılaştırıldığında iki kat erken doğum ihtimali bulundu (odds oranı = 2.4, %95 GA: 1.3, 4.4) (10).

Kalıcı Olmayan Organik Kirleticiler: Fitalatlar, Fenoller ve Parabenler

Fitalatlar, plastiklerde esnekliği artırmak için kullanılan kalıcı olmayan organik kirleticilerdir ve birçok kişisel bakım ürünü ve oyuncakta da bulunur. Bu maddelere maruz kalma, yutma, deri yoluyla uygulama ve soluma yoluyla yayılır. Endokrin bozucular olarak hareket edebilirler. PTD’si olan (<37 gebelik haftası) 30 kadında üçüncü trimester idrar fitalat metabolit konsantrasyonlarını 30 kontrol grubu (≥37 gebelik haftası) ile karşılaştıran Meksikalı bir kohort çalışması, fitalat maruziyetinin PTD ile ilişkili olabileceğini bulmuştur (11) . Ferguson ve arkadaşları, 130 PTD vakası ve 352 kontrolü içeren bir vaka-kontrol çalışmasında, hamileliğin erken ve geç dönemlerinde fitalatlara maruz kalan kadınların PTD riskini önemli ölçüde artırdığını bulmuşlardır (12,13).

Fenollere ve parabenlere maruz kalma, ortamdaki yüksek dağılımlarının bir sonucu olarak son derece yaygındır. Gıda ve kişisel bakım ürünlerinin yanı sıra birçok farmasötik bileşikte bulunurlar. Daha sık bulunan fenol ve parabenlerden bazıları bisfenol S (BPS), benzofenon 3 (BP3), triklosan (TCS), triklokarban (TCB), metil-paraben (MPB), etil-paraben (EPB), propil-paraben ( PPB) ve butil-parabendir (BPB). Bu toksik bileşiklerin olumsuz gebelik sonuçlarındaki rolü tartışmalıdır, çünkü bağışıklık sistemi üzerinde ikili bir etkiye, yani bir proinflamatuar veya bir anti-inflamatuar etkiye sahip olabilirler.

Tütün Dumanı ve Elektronik Sigara Aerosolü

Birçok çalışma, tütün dumanı ile PTD arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir (14, 15). Sigara içmek kontrol edilebilecek risk faktörlerinden biridir; bu nedenle hamilelik sırasında maruziyet azaltılabilir. Bununla birlikte, PTD ile tütün dumanına pasif maruz kalma arasındaki ilişki hakkında hala çelişkili veriler bulunmaktadır. Sigaralar, nikotine ek olarak CO, siyanür, anilin, metanol, hidrojen sülfür, arsenik, kurşun, kadmiyum ve diğer toksinler veya kanserojenler gibi toksik etkilere sahip olabilen bir dizi madde içerir. Sigara içmek, fetal büyüme kısıtlaması ile vazokonstriksiyonu belirleyebilen oksidatif stresin aracılık ettiği endotel hasarına neden olur. Ayrıca, hemoglobin için daha fazla bağlanma afinitesi ile CO’nun artması, fetüse oksijen difüzyonunu azaltır. PTD ile ilişkili olarak, sigara içmek erken membran rüptürü (PPROM) riskini arttırabilir. Ayrıca, sigara içmek fetal membranların elastikiyetini azaltır, fetal membranda yırtılma ve PTD riski daha yüksektir. Cui H. ve arkadaşları tarafından 2016 yılında gerçekleştirilen ve PTD yapmış 5607 kadını içeren 24 çalışmayı içeren bir meta-analizde, çevresel tütün pasif maruziyetinin PTD riskini dışarıda ve ev ortamında sırasıyla %20 ile %16 arasında artırdığını bulmuştur (16).

2017’de Chen ve arkadaşları, fare modellerini kullanarak annenin hamilelik sırasında elektronik sigara bileşiklerine maruz kalmasının etkisi hakkında bir araştırma yapmıştır. Elektronik sigara kullanımı artık yaygınlaşmıştır ve bu sigaraların zararsız olduğu yaygın bir kanıdır ve kullanımları yaklaşık %15’lik bir oranla hamile kadınlar arasında sık görülmektedir (17). Bu cihazlarda bulunabilen nikotine ek olarak, bu sigaraların aerosolünde başka toksik bileşiklerin varlığı da ortaya konmuştur. Bildiğimiz kadarıyla, e-sigara maruziyeti ve PTD riski hakkında çalışma yoktur.

Zehirli Metaller

Metal maruziyetlerinin üreme ve klinik etkileri Singh ve arkadaşları tarafından iyi tanımlanmıştır. Bu metaller, endotel hücrelerinde reaktif oksijen türleri (ROS) ve reaktif nitrojen türleri (RNS) gibi serbest radikallerin düzensiz üretiminde rol oynayabilir. Sonuç olarak, bu etkileşimler plasenta dokularında DNA, membran lipidleri ve enzimlere zarar verebilir.

Ayrıca toksik metaller; glutatyon (GSH), süperoksit dismutaz (SOD) ve katalaz gibi antioksidan biyobelirteçlerin seviyelerini değiştirerek fetal büyüme kısıtlaması, preeklampsi ve PTB gibi kötü gebelik sonuçlarına yol açabilir.

 

Zehirli Metal İçme Suyundaki Sınır Değeri (DSÖ) Maruziyet Kaynağı Hamilelikte Maruz Kalma Riskleri
Kurşun (Pb) 0.05 mg/L

 

Su, yemek, hava, toz

 

Plasenta dokusuna pasif difüzyon

·         Oksidatif stres

·         Plasental doku yaralanması

·         Yüksek erken doğum oranı

Kadmiyum (Cd) 0.003 mcg/L

 

Lif açısından zengin gıdalar:

• Sebzeler

• Tahıllar

• Patates

• Ispanak

Hava kirliliği

Tütün içmek

Villöz hücreler üzerinde toksik etkiye bağlı görülebilecek riskler

·         Intrauterin gelişme geriliği

·         Erken doğum

·         Plasental kanama

·         Hormonal dengesizlik

·         Genotoksisite

·         Fetotoksisite

Civa (Hg) 1 mcg/L

 

Gıda (balık)

Kozmetik koruyucular

Böcek öldürücüler

Plasental doku üzerinde yüksek düzeyde bağlanma şunlara yol açar:

·         Oksidatif stres

·         Gebelik yaşına göre düşük doğum ağırlığı

Arsenik 10 mcg/L

 

Ev fayans

Sanayi

Tarım

Anormal plasental vaskülarizasyon ve oksidatif stres:

·         Düşük

·         Ölü doğum

·         Erken doğum

·         Yenidoğan ölümü

 

Yalnızca Çevresel Zehirli Bileşikler Değil: Küresel Isınmanın Rolü

Son yıllarda hem çevreye etkisi hem de insan sağlığına etkisi açısından küresel ısınmaya artan bir ilgi mevcuttur. Birçok araştırmacı, küresel ısınma ile PTD ve diğer olumsuz gebelik komplikasyonların ortaya çıkması arasında bir korelasyon olup olmadığı hakkında çalışmalar yapmıştır.

Zhong ve arkadaşları, 2018’de, PTD oluşumunda hamilelik sırasında ısıya maruz kalmanın kritik periyodunu belirlemek için bir kohort çalışması gerçekleştirdi. Yazarlar, özellikle sıcak mevsimlerde sıcağa maruz kalma süresiyle orantılı olarak artan bir PTD riski bulmuşlardır, özellikle gebeliğin ikinci trimesterinde maruziyette riskin arttığını saptamışlardır (18). Aynı zamanda, literatürün başka bir incelemesi hem sıcağın hem de soğuğun daha yüksek PTD riski ile ilişkili olduğunu bildirmiştir.

Bu bulgulara ek olarak, Guo ve arkadaşları gebelik öncesi dönemde de kritik bir pencere göstermiştir. Hamilelikten önceki son üç aylık dönemde soğuğa maruz kalmanın koruyucu bir rolü olduğunu bulmuşlardır. Bu ilişkinin altında yatan mekanizma belirsizliğini korumaktadır. Isıya maruz kalmanın, uterusa giden kan akışının azalması ve yoğun oksitosin salınımı nedeniyle kasılmaların başlamasıyla birlikte akut strese yol açabileceği varsayılmıştır (19).

 

Sonuç olarak;

  • Son birkaç yılda, PTD insidansında bir artış mevcuttur.
  • PTD sendromu dünya çapında bir problemdir ve mümkün olduğunda önlemek ve ilgili komplikasyonları azaltmak için anneye ve fetüse daha iyi bir tedavi sunmak için altta yatan mekanizmaların anlaşılması gereklidir.
  • PTD’nin nedeni her zaman açık değildir. PTD’nin en sık tanımlanan nedenleri enfeksiyöz ve inflamatuar faktörlerle ilgilidir. Kimyasal bileşiklere ve kirleticilere maruz kalmanın, tam olarak enflamatuvar sitokinlerin aktivasyonu yoluyla bu obstetrik komplikasyonla ilişkili olabileceği görülmektedir.
  • PTD oluşumunda çevresel kirleticilerin rolüne ilişkin mevcut veriler çelişkili sonuçlar vermektedir. Farklı çalışma tasarımları, analitik yöntemler ve çalışmaların yürütüldüğü coğrafi alanlar nedeniyle veriler iyi bir şekilde karşılaştırılamamaktadır. Bu nedenle, çevresel kirleticiler ve PTD arasındaki ilişki belirsizliğini korumaya devam etmektedir.
  • Ancak, bu maddelerin PTD için risk faktörleri olarak rolünü açıklayabilecek bazı mekanizmalar vardır.
    • DNA hasarı yaparak, fetal gelişimi değiştirebilir.
    • Hemoglobine yarışmalı olarak bağlanarak doku oksijen sunumuna etki eder ve fetal hipoksiye neden olabilir.
    • Birçok çevresel bileşik, amniyokoryal membranın bütünlüğünün değişmesi ve/veya servikal olgunlaşmanın aktivasyonu ile hücresel oksidatif strese neden olabilir.
    • Toksik bileşikler ayrıca hamilelik ve fetal gelişim bozuklukları için ciddi sonuçlarla birlikte inflamatuar yolları aktive
    • Çevresel kirleticiler, DNA metilasyonu ve asetilasyonu ve ubiquitination ve histon modifikasyonları gibi epigenetik değişiklikler (translasyon sonrası modifikasyonlar) yoluyla gen ekspresyonunu değiştirebilir.
    • Toksik metallerin mevcudiyeti nedeniyle plasenta dokusunda ROS ve RNS gibi serbest radikallerin düzensiz üretimi ile plasental hasara yol açabilir.
    • Endokrin bozucular olarak işlev görerek hormonal homeostazı değiştirebililir.
    • Küresel ısınma gibi faktörlerle daha yüksek sıcaklıkların oksitosinin salınımına ve uterus kasılmalarının başlamasına yol açabileceği görülmektedir.

 

KAYNAKLAR

1-Porpora, M.G.; Piacenti, I.; Scaramuzzino, S.; Masciullo, L.; Rech, F.; Benedetti Panici, P. Environmental Contaminants Exposure and Preterm Birth: A Systematic Review. Toxics 2019, 7, 11. https://doi.org/10.3390/toxics7010011

2-Fleischer, N.L.; Merialdi, M.; van Donkelaar, A.; Vadillo-Ortega, F.; Martin, R.V.; Betran, A.P.; O’Neill, M.S. Outdoor air pollution, preterm birth, and low birth weight: Analysis of the world health organization global survey on maternal and perinatal health.  Health Perspect.2014122, 425–430.

3-Pike, K.; Jane Pillow, J.; Lucas, J.S. Long term respiratory consequences of intrauterine growth restriction.  Fetal Neonatal Med.201217, 92–98.

4-Liu, C.; Sun, J.; Liu, Y.; Liang, H.; Wang, M.; Wang, C.; Shi, T. Different exposure levels of fine particulate matter and preterm birth: A meta-analysis based on cohort studies.  Sci. Pollut. Res. Int.201724, 17976–17984.

5-Guo, Y.; Huo, X.; Wu, K.; Liu, J.; Zhang, Y.; Xu, X. Carcinogenic polycyclic aromatic hydrocarbons in umbilical cord blood of human neonates from Guiyu, China.  Total Environ.2012427–428, 35–40.

6-Jaakkola, J.J.; Jaakkola, N.; Zahlsen, K. Fetal growth and length of gestation in relation to prenatal exposure to environmental tobacco smoke assessed by hair nicotine concentration.  Health Perspect.2001109, 557–561.

7-Rinsky, J.L.; Hopenhayn, C.; Golla, V.; Browning, S.; Bush, H.M. Atrazine exposure in public drinking water and preterm birth. Public Health Rep.2012127, 72–80.

8-Tyagi, V.; Mustafa, M.D.; Sharma, T.; Banerjee, B.D.; Ahmed, R.S.; Tripathi, A.K.; Guleria, K. Association of organochlorine pesticides with the mRNA expression of tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) & cyclooxygenase-2 (COX-2) genes in idiopathic preterm birth. Indian J. Med. Res.2016143, 731.

9-De Felip, E.; Abballe, A.; Albano, F.L.; Battista, T.; Carraro, V.; Conversano, M.; Franchini, S.; Giambanco, L.; Iacovella, N.; Ingelido, A.M.; et al. Current exposure of Italian women of reproductive age to PFOS and PFOA: A human biomonitoring study. Chemosphere2015137, 1–8.

10-Sagiv, S.K.; Rifas-Shiman, S.L.; Fleisch, A.F.; Webster, T.F.; Calafat, A.M.; Ye, X.; Gillman, M.W.; Oken, E. Early-Pregnancy Plasma Concentrations of Perfluoroalkyl Substances and Birth Outcomes in Project Viva: Confounded by Pregnancy Hemodynamics?  J. Epidemiol.2018187, 793–802.

11-Meeker, J.D.; Hu, H.; Cantonwine, D.E.; Lamadrid-Figueroa, H.; Calafat, A.M.; Ettinger, A.S.; Hernandez-Avila, M.; Loch-Caruso, R.; Téllez-Rojo, M.M. Urinary phthalate metabolites in relation to preterm birth in Mexico city.  Health Perspect.2009117, 1587–1592.

12-Ferguson, K.K.; McElrath, T.F.; Meeker, J.D. Environmental Phthalate Exposure and Preterm Birth. JAMA Pediatr.2014168, 61–68.

13-Ferguson, K.K.; McElrath, T.F.; Ko, Y.A.; Mukherjee, B.; Meeker, J.D. Variability in urinary phthalate metabolite levels across pregnancy and sensitive windows of exposure for the risk of preterm birth.  Int.201470, 118–124.

14-Crane, J.; Keough, M.; Murphy, P.; Burrage, L.; Hutchens, D. Effects of environmental tobacco smoke on perinatal outcomes: A retrospective cohort study. BJOG2011118, 865–871.

15-Ion, R.C.; Wills, A.K.; Bernal, A.L. Environmental tobacco smoke exposure in pregnancy is associated with earlier delivery and reduced birth weight.  Sci.201522, 1603–1611.

16-Cui, H.; Gong, T.T.; Liu, C.X.; Wu, Q.J. Associations between Passive Maternal Smoking during Pregnancy and Preterm Birth: Evidence from a Meta-Analysis of Observational Studies. PLoS ONE201611, e0147848.

17-Wagner, N.J.; Camerota, M.; Propper, C. Prevalence and Perceptions of Electronic Cigarette Use during Pregnancy.  Child Health J.201721, 1655–1661.

18-Zhong, Q.; Lu, C.; Zhang, W.; Zheng, X.; Deng, Q. Preterm birth and ambient temperature: Strong association during night-time and warm seasons.  Therm. Biol.201878, 381–390.

19-Guo, T.; Wang, Y.; Zhang, H.; Zhang, Y.; Zhao, J.; Wang, Y.; Xie, X.; Wang, L.; Zhang, Q.; Liu, D.; et al. The association between ambient temperature and the risk of preterm birth in China.  Total Environ.2018613–614, 439–446.

 

]]>
https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/04/15/cevresel_atiklar_preterm_dogum/feed/ 0
Opioid Toksisitesi ve Tedavisi Webinarı https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/04/15/opioid-webinar/ https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/04/15/opioid-webinar/#respond Fri, 15 Apr 2022 06:53:50 +0000 https://tatd.org.tr/toksikoloji/?p=3487

13 Mart 2022’de Prof. Dr. Ayça Açıkalın Akpınar ve Doç Dr. Rıdvan Atilla’nın konuşmacı olduğu Opioid Toksisitesi ve Tedavisinin tüm detaylarının konuşulduğu webinarımız gerçekleşmişti.


Kaçıranlar veya yeniden izlemek isteyenler için linkimiz;

 

]]>
https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/04/15/opioid-webinar/feed/ 0
Odaklanmış Toksikoloji Kursu, Adana https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/04/05/odaklanmis-toksikoloji-kursu-adana/ https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/04/05/odaklanmis-toksikoloji-kursu-adana/#respond Tue, 05 Apr 2022 09:08:15 +0000 https://tatd.org.tr/toksikoloji/?p=3479
27 Mayıs 2022
16.00 – 17.00 Açılış Prof. Dr. Zeynep Kekeç
17.00 – 18.00 Akılcı İlaç Kullanımı Doç. Dr. Sinan Karacabey
28 Mayıs 2022
09.00 – 10.15 Toksikoloji’de Semptomatoloji ve Toksidromlar Doç. Dr. Sinan Karacabey
10.15 – 10.30 Ara
10.30 – 11.45 Dekontaminasyon ve Antidot Tedavileri Uzm. Dr. Murat Çetin
11.45 – 12.00 Ara
12.00 – 13.15 Organofosfat İçeren Bileşikler ile Olan Zehirlenmeler Prof. Dr. Zeynep Kekeç
13.15 – 14.00 Öğle Yemeği
14.00 – 15.15 Akrep Sokmaları ve Yılan Isırıkları Prof. Dr. Ataman Köse
15.15 – 15.30 Ara
15.30 – 17.00 Metil Alkol Zehirlenmeleri Prof. Dr. Ahmet Sebe
29 Mayıs 2022
09.00 – 09.40 Bitkisel Ürünler ile Olan Zehirlenmeler Uzm. Dr. Emre Kudu
10.00 – 10.40 Akılcı İlaç Kullanımı Doç. Dr. Sinan Karacabey
10.40 – 11.00 Ara
11.00 – 12.00 Kapanış Prof. Dr. Zeynep Kekeç

 

]]>
https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/04/05/odaklanmis-toksikoloji-kursu-adana/feed/ 0
Yeni Önerilen Bir Prediksiyon Aracı: Zehirlenmelerde Mortalite Skorlaması https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/03/30/zehirlenme_mortalite_skorlamasi/ https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/03/30/zehirlenme_mortalite_skorlamasi/#respond Wed, 30 Mar 2022 07:00:13 +0000 https://tatd.org.tr/toksikoloji/?p=3468

Akut zehirlenmeler dünya çapında önemli bir sağlık sorunudur. Kaza ile veya bilinçli olarak toksik maddelere maruz kalınması sonucunda mortalite riskinin hesaplanması ve hastanın ona göre yönetilmesi istenilen bir tıbbi yaklaşımdır. Ancak toksikoloji biliminde zehirlenmelerin ciddiyetini değerlendirmek ve kıyaslamak için henüz genel kabul görmüş zehirlenme ciddiyeti skoru yoktur. PSS (poisoning severity score) bazı spesifik zehirlenmelerde kullanılsa da nadiren anlamlı kullanımı olmaktadır. Kritik bakımda klinik skorlama sistemleri çeşitli zehirlenme vakalarında uygulanmaktadır. Bunların başında “The Acute Physiology and Chronic Health Evaluation” (APACHE) skoru  ve  “Simplified Acute Physiology”  (SAPS) skoru gelir. Zehirlenme vakalarında mortalite hastaların altta yatan fizyolojik durumlarına ve zehirin kendine has karakteristiklerine bağlıdır. Alınan maddenin tipi, alım yolu,  alım miktarı, alım nedeni sonuçları etkiler. Alınan maddelerin ne olduğu çoğunlukla tespit edilemez ve maddenin lethal dozu da bilinmediği için hasta ciddiyeti ancak semptom ve klinikteki bulgular ile tespit edilebilir. İdeal bir mortalite öngördürme skoru aynı zamanda hastanın fizyolojik durumunu hesaba katmalıdır ve genel yaş guruplarında uygulanabilmelidir. Maddenin mortalite üzerindeki direkt etkisini göstermek üzere geliştirilmiş olan “Poisoning Mortality Score” (PMS), bugün tanıtacağım ve ümit vaat edici bir skor olarak gözükmekte.

Kore’ de Han ve arkadaşları tarafından yapılan ve size okumanızı önerdiğim yeni bir çalışma mevcut. Kore Üniversitesi tarafından modere edilen, Critical Care dergisinde 2021 yılında yayınlanan  çalışmada “Korea Center for Disease Control and Prevention (KCDC)” veri tabanında 2011-2018 arasında toplanan zehirlenme hastaları incelenmiştir. Hastaların yaş, cinsiyet, acile başvuru zamanı, maruziyet süresi, zehirlenmedeki hastanın maksadı, alım yolu, maddenin tipi, vital bulgular, mental durum, acilde veya yatış sırasındaki mortaliteler analiz edilmiştir. PMS geliştirmek için seçilen 42.568 kişiden oluşan çalışma populasyonu iki gruba bölünmüş; birinci grup hastane içi mortalite öngörme için derivasyon grubu ve diğer grup ise prediksiyon modeli için eksternal validasyon grubu. Hasta seçimini gösteren bir akış şeması Şekil-1’de mevcuttur.

Hasta Seçimi. KCDC: Korea Center for Disease Control and Prevention

Primer sonlanım olarak hastane içi mortalite kabul edilmiş. Toplam 1044 mortalite görülmüş. Analizde zehirlenmenin karakteristik özellikleri olan  hastanın alım nedenleri; istemeden alım, maksatlı alım veya bilinmeyen olarak üçe bölünmüş. Alım yolları; dermal, oküler, oral, inhalasyon olarak sınıflandırılmış. Toplamda 44 çeşit toksik madde sekiz ayrı kategoride sınıflandırılmış. Maddeler mortalite indeksine (MI) göre aynı sınıflara konulmuş. MI değeri, toksine bağlı ölüm sayısı toplam toksine maruziyet vakasına bölümüne göre hesaplanmış. Örneğin, MI değerlerine göre en az toksik olan A kategorisinde  MI değeri % 0,5’ten az olan toksinler yer alırken, en toksik  olan parakuat %52,5 ile F kategorisinde yer almış. A’dan H’ye kadar olan bu kategori listesinde H grubunda doğal toksik ajanlar var ve bu grupta MI %1 değerinin altında.

Toksik ajanların mortalite indekslerine göre dağılımı Tablo 1’de mevcuttur.

Tablo 1 Derivasyon grubunda madde sınıfına ve ölüm indeksine göre maruz kalınan maddeler kategorilendirilişi

Kategori Madde
A (1) Hormonlar, hormon antegonistleri, kontraseptifler (2) Diagnostik reaktifler (3) Vitamin ve diyet takviyeleri
(4) Topikal ajanlar (5) Asetaminofen (6) Antipsikotikler
(7) Antidepresanlar (8) Zolpidern (9) Doksilamin
(10) Tanımlanmamış sedatifler, antipsikotikler, hipnotikler (11)Benzodiazepinler
B (1) Gastrointestinal ilaçlar (2) Antihistaminikler (3) Soğuk ve öksürük ilaçları
(4) Tanımlanmamış terapotik ilaçlar (5) Antikonvülsanlar (6) Kardiyovasküler ilaçlar
(7) Tanımlanmamış ağrı kesiciler (8) Antibiyotikler, antifungaller (9) Opioidler
(10) Stimülanlar (11) Astım ilaçları (12) Oral hipoglisemik ilaçlar
C (1) Alkol (likör, etanol, metanol) (2) Ağır metaller (3) Hidrokarbonlar
D (1)Tanımlanmamış yapay toksik maddeler (2) Tanımlanmamış alkaliler (3) Tanımlanmamış asitler
(4) Tanımlanmamış korozif ajanlar (5) Rodentisid (6) Tanımlanmamış böcek ilaçları
(7) Piretroid (8) Tanımlanmamış pestisitler (9) Tanımlanmamış herbisitler
(10) Glifosat
E (1) Glacial asetik asit (2) Organofosfatlar (3) Karbanatlar
F (1) Paraquat
G (1) Karbonmonoksit (2) Tanımlanmamış gazlar
H (1) Doğal toksik maddeler

Hastaların demografik özellikleri, zehirlenme ile ilişkili özellikler, toksik maddenin kategorisi, vital bulgular, AVPU’ ya göre, mental duruma göre puanlamalar yapılmış. Bu yeni geliştirilmiş Zehirlenme Mortalite skoruna göre hazırlanmış tablo şöyle;

YAŞ PUAN P DEĞERİ
<40 0 <0.001
40- 59 7 <0.001
60-69 12 <0.001
70- 74 16 <0.001
75- 79 16 <0.001
>80 19 <0.001
CİNSİYET
KADIN 0
ERKEK 4 <0.001
ALIM ŞEKLİ
İSTEMSİZ 0 <0.001
MAKSATLI 8 <0.001
BİLİNMEYEN 9 <0.001
ALIM YOLU
DERMAL, OKULER 0 0.274
ORAL 8 0.169
İNHALASYON 5 0.493
MADDE KATEGORİSİ
A 0 <0.001
B 11 <0.001
C 15 <0.001
D 21 <0.001
E 27 <0.001
F 47 <0.001
G 15 <0.001
H 12 <0.001
SİSTOLİK TA mmHg
≥100 0 <0.001
70- 99 6 <0.001
≤69 15 <0.001
KALP HIZI/ dak
70-119 0 0.001
30-69 1 0.323
120-159 4 0.001
≥160 8 0.008
SOLUNUM SAYISI/ dak
12-24 0 <0.001
≤11 VEYA ≥25 5 <0.001
VÜCUT ISISI ( ̊C)
<39 0
≥39 6 0.235
MENTAL DURUM
ALERT 0 <0.001
VERBAL YANIT 5 <0.001
AĞRIYA YANIT 8 <0.001
YANITSIZ 16 <0.001

Yukarıdaki tablo ve skorlar belirlenirken önce hastane içinde mortalitesi olan ve sağ kalan gruplar grupların karakteristiklerine bakılmış. Hastane içinde mortalitesi yüksek olanların yaşlı, erkek, maksatlı alımı olan, oral alan, düşük kan basıncı, yüksek kalp hızı, yüksek solunum sayısı olan ve mental durumu bozuk olan hastalar olduğu gözlenmiş. Madde alımı ile hastaneye geliş arasında geçen sürenin sağ kalıma etkisi olmamış (p = 0,057).  Tablodaki 10 prediktör üzerinden sağ kalan ve kalmayanlar kıyaslanmış. Önce multivariable lojistik regresyon modelinde regresyon katsayısı B hesaplanmış. B sabiti multivariable modelde 0,124 olarak hesaplandıktan sonra her prediktörün puan karşılığı gösterilmiş. Bu skorlama tablodaki her parametre karşılığındaki puanın toplamından oluşmakta. Yani minimum puan 0 iken maksimum puan 137 olabilmekte. Derivasyon ve validasyon gruplarında gerçek aralıklar ise 0-117 ve 8-115 olarak hesaplanmış.

 

PMS sınıflamasındaki risk sınıfları;

    1. Çok düşük mortalite riski olanlar         0-27 puan,
    2. Düşük mortalite riski olanlar                 28-40 puan,
    3. Orta mortalite riski olanlar                    41- 55 puan,
    4. Yüksek mortalite riski olanlar               56 puan ve yukarısı.

PMS sınıflamasındaki risk gruplarına göre derivasyon ve validasyon hasta gruplarında sırasıyla gözlenen mortaliteler;

    1. Çok düşük mortalite riski olanlarda    %0.04 ve %0
    2. Düşük mortalite riski olanlarda           %0.31 ve %0.28
    3. Orta mortalite riski olanlarda               % 2.53 ve % 1.82
    4. Yüksek mortalite riski olanlarda          %24.10 ve % 18.61

Kabaca söyleyecek olursak hastaların PMS skorları 41 puan üzerine çıktığında mortalite riski klinik olarak anlamlı ve tehditkar düzeye çıkmaktadır.

Zehirlenme hastalarında sonlanımı öngördüren skorlamalar hakkında çalışmalar çok azdır. Yapılan çalışmalar genelde yoğun bakımda yatan hastaların takipleri sırasında kullanılan skorlamalardan oluşmaktalar. Bu yeni PMS skorlaması ise acil servise zehirlenme nedeniyle gelen hastaların başvuru sırasındaki parametreleri ile hesaplanan bir skorlama sistemidir. APACHE-II, APACHE-IV, SAPS-II skorları ile yapılan çalışmalar literatürde mevcuttur. Özellikle APACHE-II hastalar yoğun bakımda yatarken erken dönemde mortaliteyi öngördürmek için faydalıdır. Ancak bu skorlamadaki mortalite ölüm nedeni zehirin kendi natürü ile ilgili faktörler olup olmadığını ayırt edememektedir. Oysa ki bu yeni PMS  zehirlenmenin ölüme neden olan iki ana katkısını göz önüne almaktadır. Bu iki özellik; zehire has özellikler ile hastanın akut dönemdeki fizyolojik durumudur.

Bu skorlama geliştirilirken kullanılan multivariable lojistik regresyon modeli pek çok prognoz belirleme skorlama sisteminin geliştirilmesinde ve çalışmalarda katkısı olduğunu söylemeliyiz. Derivasyon ve validasyon gruplarında uyumlu olacak şekilde risk skoru ile ölüm olasılığı arasında direkt orantı saptanmıştır. PMS kullanılmasının düşük riskli hastaların hastaneye yatmasını engellemesini, acillerin iş yükünü azaltmasını bekleyebiliriz. Öte yandan yüksek risk skoru olan hastaların ise hızlıca daha üst merkezlere yönlendirilmesi sağlanabilir.  Ülkemizden uzak bir coğrafyada yapılan bu çalışmanın uygulanabilir olup olmadığını ise zaman gösterecek.

Kaynaklar

  1. Persson H, Sjöberg G, Haines J, Pronczuk de Garbino J. Poisoning Severity Score: Grading of acute poisoning. J Toxicology – Clinical Toxicology (1998) 36:205-13.
  2. Han et al, Development and validation of new poisoning mortality score system for patients with acute poisoning at the emergency department. Critical Care. 2021; 25:29
  3. Lionte C, Sorodoc V, Jaba E, Botezat A. Development and validation of a risk-prediction nomogram for in-hospital mortality in adults poisoned with drugs and nonpharmaceutical agents: an observational study. Medicine. 2017;96(12):e6404.
  1. Cheung R, Hoffman RS, Vlahov D, Manini AF. Prognostic utility of initial lactate in patients with acute drug overdose: a validation cohort. Ann Emerg Med. 2018;72(1):16–23.
]]>
https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/03/30/zehirlenme_mortalite_skorlamasi/feed/ 0
NSAİİ’lerin Renal ve Kardiyak Etkileri https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/03/15/nsaiilerin-renal-ve-kardiyak-etkileri/ https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/03/15/nsaiilerin-renal-ve-kardiyak-etkileri/#respond Tue, 15 Mar 2022 07:00:39 +0000 https://tatd.org.tr/toksikoloji/?p=3457

Bu yazımızda European Journal of Preventive Cardiology’de yayınlanan Cabassi ve arkadaşları tarafından hazırlanan makaleyi dikkate alarak hekimlerin çokça reçete ettiği steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlardan (NSAİİ) bahsedeceğiz (1).  Masum görünen ancak toksikolojik açıdan sanıldığının aksine etkileri olan NSAİİ’leri; etki mekanizmasından klinik uygulamasına kadar inceleyeceğiz.

Ülkemizde ve dünyada ağrı palyasyonu için çeşitli endikasyonlarda en sık reçete edilen ilaç grubu NSAİİ’lerdir. Genelikle kronik hastalıkların eklenmesiyle beraber yaşla birlikte NSAİİ kullanım sıklığı artmaktadır. 65 yaş üstü kişilerin yaklaşık %10-40’ı reçeteli ya da reçetesiz olarak NSAİİ kullanmaktadır. ABD’de 2012 yılında 98 milyon NSAİİ reçete edildiği ve yaklaşık 29 milyon insanın bu ilaçları düzenli olarak kullandığı bildirilmiştir. Öte yandan İsveç’te kas iskelet hastalıkları için en sık reçete edilen oral analjezikler NSAİİ’lerdir.

NSAİİ’lerin doktor kontrolü dışında ve uygunsuz kullanımları potansiyel toksisitelerini kötüleştirir. Bu ilaçların etkinliği ve bulunabilirliği nedeniyle hastalar ilaç kullanım sürelerini uzatabilir ve doz arttırabilir. Özellikle bazı ülkelerde reklamcılığın da etkisiyle NSAİİ kullanımı körüklenmektedir.

NSAİİ’e bağlı yan etkiler, özellikle yaşlılarda hastaneye başvurunun önde gelen nedenleri arasında yer almaktadır. NSAİİ’ler yan etkilere neden olan ilaçlar arasında ilk sıralarda yer almaktadır.

İtalya’nın kuzeyinde bir bölge olan Emilia Romagna’da geniş yaşlı hasta popülasyonunda (n = 80,229) yürütülen bir çalışmada, uzamış kullanım süreleriyle uygun olmayan şekilde reçete edilen en yaygın ilaç sınıfının NSAİİ’ler olduğu bildirilmiştir (2). Kuzey İtalya’da ikamet eden yaşlı hastalardan oluşan 2003-2013 yıllarını kapsayan bir kohort çalışmasında, siklooksijenaz-1-selektif olan ketorolak etken maddeli ilacın uygun olmayan şekilde reçete edilen ilaçlar arasında hastaneye yatış riski en yüksek ilaç olduğu bildirilmiştir (3).

NSAİİ’lerin aşırı veya uygunsuz kullanımı, prostanoid sentezi üzerindeki spesifik etkilerinden dolayı kardiyovasküler ve böbrek fonksiyonlarını etkileyebilir. Bu nedenle kardiyovasküler, renal ve gastrointestinal güvenlik klinisyenler için kritik öneme sahip olmalıdır.

Sonuç olarak, NSAİİ’lerin etkilerini ve potansiyel zararlı mekanizmalarını açıklamak için önce vasküler, kardiyak ve renal sistemlerin prostanoid fizyolojisini gözden geçirmek gerekmektedir.

Prostanoidlerin fizyolojisi: Prostanoidler kardiyovasküler ve renal fonksiyonları nasıl etkiler?

Prostaglandinler (PG’ler) ve tromboksanlar (TX’ler) dahil olmak üzere prostanoidler, esas olarak araşidonik asit olmak üzere doymamış yağ asitleri metabolizmasının türev ürünüdür. Araşidonik asit, fosfolipaz A2 ailesinin enzimleri tarafından ester bağı ayrılması gerçekleştirildikten sonra hücre zarı fosfolipidlerinden salınır. Araşidonik asit ve zar arasındaki ester bağı hidrolize edildikten sonra araşidonik asit, PG ve TX sentezinde yer alan ve COX olarak bilinen anahtar enzim olan prostaglandin G/H sentaz (PGHS) tarafından metabolize edilir. COX, reaksiyon son ürünü olarak PGH2 ile hem siklooksijenaz hem de hidroperoksidaz aktivitesine sahiptir.

PGH2 spesifik PG sentazları tarafından spesifik ve biyolojik olarak aktif PG’lere veya TXA2 yoluyla TX sentazına dönüştürülür. Pek çok prostanoid (PGI2 -prostasiklin-, PGH2 ve TXA2) kimyasal olarak kararsız moleküllerdir ve birkaç dakika içinde inaktif ürünlere indirgenince parakrin bir rol oynamaları beklenir.

Prostanoidler etkilerini beş ana reseptör alt tipi aracılığıyla gösterirler: PGE2 için EP1, EP2, EP3 ve EP4; PGD2 için DP1 ve DP2; ve sırasıyla PGF2α, PGI2 ve TXA2 için FP, IP ve TP reseptörleri (Şekil 1).

Şekil 1: Araşidonik asitten prostaglandinlere (PG) ve tromboksan (TX) üretimine ve reseptör sinyallemesine prostanoidlerin biyosentezindeki yollar

İnsanlarda, sekiz adet EP3 reseptör izoformu, iki adet TP izoformu (TPα, TPβ) ve diğer bazı FP izoformları bulunmaktadır. İnsanlarda PG reseptörleri, G-protein aktivasyonuna bağlıdır ve G proteinine bağımlı cAMP ve/veya kalsiyum sinyal reseptörlerinde gruplandırılır. Aslında insanlarda PG reseptörleri; ya hücre içi cAMP düzeylerini yükselten Gas (EP2, EP4, IP ve DP1) ya da hücre içi kalsiyum düzeylerini artıran Gaq (EP1, EP3 ve FP) ya da cAMP ve kalsiyum seviyelerini hem artırabilen hem de azaltabilen Gas proteinleri (EP3, DP2 ve TP) olarak birleştirilebilirler.

PG reseptörü sinyali, hem cAMP-protein kinaz A bağımlı mekanizmayı hem de bağımsız mekanizmaları içerir; bağımsız mekanizmalar, kardiyovasküler fonksiyonlara katılan, kalsiyum kullanımını ve vasküler tonusu düzenleyen cAMP tarafından doğrudan aktive edilen değişim proteinleri (Epac1 ve 2) ile gerçekleşir.

PG ve TX biyosentetik kaskadında, insanlarda amino asit dizisinde %60 homoloji ile iki COX izoformu tanımlanmıştır; COX-1 (PGHS-1) tipik olarak, çoğu dokuda prostanoid üretiminden sorumlu ve hemen hemen her yerde eksprese edilen ana izoform olarak kabul edilir. COX-1, hem endotelyal hem de aktive trombositlerde TXA2’nin ana kaynağıdır ve düşük doz asetilsalisilatın, asetilasyon ve inhibisyon için bir hedefidir. COX-2’nin (PGHS-2) uzun süredir inflamasyon, enfeksiyon veya kanser bölgesinde eksprese edilen indüklenebilir izoform olduğuna inanılmaktadır.

Son zamanlarda farelerde yapılan gen ekspresyon çalışmalarında; beyin, bağırsak, timus ve böbrek gibi dokularda COX-2 ekspresyonun ana bileşen olduğu gösterilmiştir. COX-2’nin böbreklerdeki ana ekspresyonu, inflamasyonla ilgili olmayan transkripsiyonel faktörler tarafından düzenlenir. Arteriyel hipertansiyon, diyabet veya kalp yetmezliği gibi durumlarda hem renal kortekste hem de medullada COX-2 ekspresyonu artar. COX-2, insanlarda PGI2 oluşumundan sorumludur. Yine de, immünohistokimya ve biyolüminesan görüntülemeye dayalı diğer raporlar, insan aort endotel hücrelerinde fizyolojik koşullarda PGI2’nin ana kaynağı olarak COX-1’e işaret etmektedir. PGI2 oluşumundaki spesifik fizyolojik rolleri netleştirmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Vasküler sistem

Prostanoid araştırmalarında en çok araştırılan konu muhtemelen PG’lerin ve TX’lerin trombosit aktivasyonu ve agregasyonu dahil olmak üzere vasküler tonus ve fonksiyon üzerindeki etkileridir.

Prostanoidlerin kardiyovasküler ve renal etkilerine ilişkin ufuk açıcı bilgilerin ve bilimsel ilerlemelerin çoğu fare deneylerinden elde edilmiş olmasına rağmen insanlarda ve farelerde protein kodlayan gen bölgeleri %85 (60-99) homoloji ile özdeştir (4).

PGI2 ve TXA2, hem trombositler hem de kan damarları üzerinde zıt etkilere sahiptir; PGI2, endojen bir antikoagülan ajandır. TXA2’nin vazokonstriktif ve protrombotik etkileri vardır. PGI2 antikoagülan etkisinin endotel hücrelerde trombomodülinin uyarılması ve C-protein aktivasyonuyla olduğu düşünülmektedir. PGI2, esas olarak TXA2’nin protrombotik ve vazokonstriktif etkisinin bir modülatörü olarak görev yapar.

PGE2 trombosit agregasyonunda da rol oynar, EP3 reseptörü aracılığıyla aktivasyonu kolaylaştırır. Trombosit aktivitesi üzerindeki modülatör etkisinin yanı sıra, prostanoidler ateroskleroz gelişiminde de rol oynar.

NSAİİ’ler COX izoformlarını farklı şekilde inhibe eder ve PG ve TX sentezini azaltır. NSAİİ’lerle ilişkili artmış kardiyovasküler risk, hem antitrombotik PGI2’yi hem de proagregator ve vazokonstriktif TXA2’yi farklı şekilde azaltan COX-1 ve COX-2 inhibisyonunun derecesi ile ilişkilidir. TXA2 ve PGI2 seviyeleri arasındaki dengenin bozulması ateroskleroz, tromboz ve diğer kardiyovasküler komplikasyonlara neden olabilir.

Hem nonselektif hem de COX-2 selektif NSAİİ’ler, hücre apoptozunu indükleyebilir ve spesifik hücre sinyal yollarını değiştirerek reaktif oksijen türlerinin oluşumunu arttırabilir. Böylece farklı mekanizmalar yoluyla tromboz, miyokard enfarktüsü, kalp yetmezliği ve aritmi gibi kardiyovasküler komplikasyonlar oluşabilir (5).

İnsanlarda en çok bulunan prostaglandin olan PGE2, vasküler tonus üzerinde farklı bir etki gösterir. Bu etki, farklı sinyal yollarına bağlı olan EP1, EP2, EP3 ve EP4 membran reseptörlerine bağlanmaya ilişkilidir. PGE2 ilişkili vazodilatasyon ve hipotansiyon adenilil siklaz aktivasyonuna bağlı EP2/EP4 reseptörleri aracılığı ile oluşurken; serebral dolaşımdaki vazokonstriksiyon Gaq proteinlerine bağlanan EP1 reseptörlerinin uyarılmasıyla ilgili olup fosfatidilinositol hidrolizinin artması ve hücre içi kalsiyum seviyelerinin yükselmesi ile sonuçlanır.

EP2 ve EP4, esas olarak vasküler düz kas hücreleri üzerindeki etkilerinden dolayı genellikle relaksasyon yapan reseptörler olarak kabul edilir. Öte yandan EP4 reseptörünün vasküler tonusun kontrolünde ve arteriyel hipertansiyon patogenezinde karmaşık bir rolü olduğu öne sürülmüştür.

Kalp

Prostanoidlerin kardiyak fibroz, iskemi ve aritmiler üzerindeki etkilerini değerlendiren transgenik hayvan modellerinde yapılan çalışmalardan elde edilen veriler; PG’lerin kalp dokusu üzerinde doğrudan ve spesifik bir etkisi olduğunu göstermektedir. PGE2, EP4 reseptörleri aracılığıyla etki ederek kardiyak miyosit hipertrofisini uyarır. PGE2’nin iskemi/reperfüzyon hasarından sonra koruyucu etkisi olduğu düşünülmektedir. Farelerde yapılan bir çalışmada; PGI2’nin de iskemi/reperfüzyon hasarından sonra kardiyomiyosit üzerinde koruyucu benzer bir etkisi olduğu rapor edilmiştir.

Böbrek

COX-1 böbrekte eksprese edilir ve fizyolojik renal vasküler ve tübüler fonksiyonların yanı sıra hormonal sekresyonu düzenler; COX-2, böbrekte yapısal olarak eksprese edilir. Her ikisi de endotelyal ve tübüler seviyelerde yerleşiktir ve ayrıca interstisyel medüller hücrelerde eksprese edilir. Medüller prostaglandin sentezi kortekstekinden fazladır. Renal medullada PG sentezinin çoğu interstisyel medüller hücrelerde ve toplayıcı tübüllerde olurken kortekste interlobüler arterler, afferent arteriyoller ve glomerüller başlıca biyosentez bölgeleridir. Proksimal tübüllerde ve Henle kulpunda COX aktivitesi azalır. PGE2, tübüller tarafından salgılanan başlıca prostanoid iken glomerüler seviyelerde hem PGE2 hem de PGI2 benzer miktarda bulunur. Diğer araşidonik asit metabolitlerinin doğrudan renin salınım düzenlemesine katıldığı öne sürülse bile renal PGE2 ve PGI2, maküla densadan renin salgılanmasından sorumludur. Renin salınımının akut ve kronik düzenlenmesinde makula densada COX-2 tarafından üretilen PG’lerin özel bir rolü olduğu gösterilmiştir.

Farelerde renin ekspresyon ve aktivite seviyelerinin COX-2’ye özgü antagonizma veya COX-2 eksikliği olanlarda azaldığı gösterilmiştir. Tersine, artan COX-2 ekspresyonu uzun süreli furosemid ile tedavi edilen hacim deplesyonu olan sıçanlarda ve Bartter sendomromlu hastalarda yüksek renin seviyesi ile ilişkilendirilmiştir.

PG’ler ayrıca vazopressinin antidiüretik etkisini antagonize edebilir; dopamin ve natriüretik peptitlerin natriüretik etkisine yol açarlar. Normal koşullarda; vasküler perfüzyon ve direnç, glomerüler filtrasyon ve sodyum atılımı dahil böbrek fonksiyonu marjinal olarak PG sekresyonuna bağlıdır. Aslında adrenerjik tonus, renin-anjiyotensin aldosteron sistemi, endotelin sistemi veya adenozin ve dopamin sistemleri gibi diğer düzenleyici mekanizmalar aktive edilmediğinde NSAİİ uygulaması böbrek fonksiyonunu etkilemez.

Hipoperfüzyon veya hipovolemik bir ortam oluştuğunda ve eşzamanlı olarak dolaşımdaki vazokonstriktör salınımı (anjiyotensin II, norepinefrin, vazopressin ve endotelin) yükseldiğinde PG üretimi, renal perfüzyonu sürdürme ve iskemiyi sınırlamada temel rol oynar.

Norepinefrin, anjiyotensin ve vazopressin; glomerüler mezangial, epitelyal ve renal medüller interstisyel hücrelerden PGE2 ve PGI2 salınımını uyarır. COX-1 ve COX-2 inhibisyonu ile arteriolar vazokonstrüksiyonda artışa yol açar (Şekil 2(a) ve (b)). Bu nedenle, gastrointestinal veya renal kayıplara (diüretik tedavisi ile olduğu gibi) bağlı gerçek hipovolemi veya kalp yetmezliği veya siroz veya nefrotik sendroma bağlı etkili bir hacim azalması meydana geldiğinde; PG oluşumu, vazokonstrüktörlerin renal etkilerini ve renal kan akışındaki ve glomerüler filtrasyon hızındaki azalmayı antagonize etmek için klinik olarak anlamlı hale gelir.  Bu nedenle PG ile ilişkili afferent arteriyol vazodilatasyonu NSAİİ ile inhibisyona maruz kaldıktan sonra peritübüler akışta bir azalma olduğunda iskemiye bağlı akut tübüler nekroz riskinde artış olur.

Nefrotoksik ilaçlara veya kontrasta bağlı tübüler hasar riski, eşzamanlı NSAİİ alımı ile kolaylaştırılabilir. Ek olarak, insanlarda ve deneysel glomerülonefritte, glomerüller tarafından artan PG’ler ve TXA2 üretimi, renal kan akışının rölatif korunmasıyla glomerüler filtrasyon hızının ciddi şekilde azalmasında rol oynar.

NSAİİ’ler yalnızca afferent arteriolar ve glomerüler hemodinamikleri değil, aynı zamanda glomerüler kapiller ultrafiltrasyon faktörlerini de farklı şekilde etkileyebilir. Bu nedenle, NSAİİ’ler böbrek fonksiyon bozukluğundan ve değişen elektrolit ve su dengesinden sorumlu olabilir.

Şekil 2: (a) Afferent arteriyollerin prostaglandin (PG) aracılı vazodilatasyonu, renal vazokonstriksiyonu ve kalp yetmezliği gibi düşük etkili hacim ile karakterize klinik durumlarda glomerüler filtrasyon hızının (GFR) azalmasını önler. (b) NSAİD’ler, renal hipoperfüzyona (böbrek kan akışı (RBF)) ve GFR’nin azalmasına yol açan afferent arteriyol vazodilatasyonunu bozar. ANG II: anjiyotensin II; COX: sikloksijenaz.

NSAİİ’lerin farmakolojisi

NSAİİ’ler farklı kimyasal yapılardan elde edilir ve yarı ömürlerine göre kısa ve uzun etkili ilaçlar olarak sınıflandırılır (Tablo 1). Bu, ele alınması gereken önemli bir konudur, çünkü etkinlik ve toksisite değerlendirmesi, bir NSAİİ’nin yarı ömrünün yaklaşık 3-5 katı olan plazma kararlı durum düzeyine ulaşması için geçen süreyi içermelidir.

NSAİİ’lerin çoğu, oral uygulamadan sonra iyi emilir, minimal hepatik ilk geçiş metabolizmasına uğrar ve serum proteinlerine sıkıca bağlanır. Plazma albümin konsantrasyonu düştüğünde (sirozda ya da inflamatuar hastalıkların aktif fazı sırasında hepatik sentezin azalmasına bağlı olarak veya nefrotik sendromda olduğu gibi idrarla albümin kaybı nedeniyle) serbest proteine bağlı olmayan aktif NSAİİ’ler daha yüksek oranda dolaşımdadır. Risk klinik duruma, ilaca ve doza bağlı olarak değişir.

NSAİİ’ler (asetilsalisilat hariç) proteine sıkı bir şekilde bağlandıklarından K vitamini antagonistleri ile tedavi edilen hastalarda plazma proteinlerinin varfarinden ayrılarak NSAİİ’ye bağlanması nedeniyle kanama riskini arttırabilirler.

COX izoform inhibisyonu seviyesi, NSAİİ’lerin etkinliğinden ve toksisitesinden sorumludur. COX hem siklooksijenaz hem de hidroperoksidaz kataliz özelliğine sahiptir. NSAİİ’ler ve asetilsalisilat, her iki reaksiyonu da inhibe edebilirken asetaminofen sadece hidroperoksidaz katalizini bloke ederek etki eder. Böyle spesifik bir etki, asetaminofenin neden NSAİİ’lerin yaptığı gibi anti-inflamatuar veya antitrombotik etkiler göstermediğini, daha ziyade antipiretik ve analjezik özellikler gösterdiğini açıklar.

NSAİİ’lerin etkinliği ve toksisitesi ayrıca, nükleer faktör kappa B gibi spesifik transkripsiyon faktörleri ve nötrofil-endotelyal yapışma molekülleri ve nitrik oksit sentaz enzimleri üzerindeki aktivatör proteinler üzerinde modülatör bir etki içeren PG aracılı olmayan NSAİİ etkilerine de bağlıdır.

Tablo 1: Etki süresi, kimyasal yapı ve siklooksijenaz (COX) izoform seçiciliğine dayalı steroid olmayan antiinflamatuar ilaç (NSAİİ) sınıflandırması

NSAİİ’ler ve diğer ilaçlar arasındaki etkileşimler, hem renal (hemodinamik) hem de kardiyovasküler (hemorajik risk) advers etkilerle birlikte toksisite riskini şüphesiz arttırır. Bazı NSAİİ’ler, CYP-2C9’u (indometasin, ibuprofen ve diklofenak) veya CYP-2C8/2D6’yı (selekoksib) kısmen inhibe ederek ilaçların plazma düzeylerini artırabilir.

NSAİİ tedavisinde klinik ve farmakolojik anamnezin dikkatlice alınması oldukça mühimdir. Gastrointestinal komplikasyon riskinin daha yüksek olması ve kombinasyonlarının daha fazla etkili olmaması nedeniyle, çoklu NSAİİ kombinasyonlarının yanı sıra yüksek dozlarda asetaminofen ile eşzamanlı NSAİİ kullanımından kaçınılmalıdır.

Nonselektif ve COX-2 selektif NSAİD’lerin akut ve kronik böbrek hasarı

NSAİİ kullananların yaklaşık %3’ü renal yan etkiler yaşayabilir. Bu durum yılda bir veya daha fazla nefrotoksik olay yaşayan 2,5 milyondan fazla hastaya tekabül etmektedir.

Hem nonselektif hem de COX-2 selektif NSAİİ’ler akut böbrek hasarına (ABH) neden olabilir. NSAİİ’ler; nefrotik sendrom ve papiller nekrozun eşlik edebileceği hemodinamik aracılı ABH, ödem, elektrolit ve asit-baz bozuklukları, akut tübüler nekroz ve akut interstisyel nefrit (AİN) dahil olmak üzere çeşitli böbrek hasarı formlarını indükleyebilir.

Mutlak hacim azalması ve dehidratasyon, azalmış efektif arter hacmi veya şiddetli hiperkalsemi risk faktörlerinden sadece birinin varlığı bile NSAİİ nedenli akut böbrek hasarının oluşumuyla ilişkilidir. Kronik böbrek hastalığı ve yaşlılık da NSAİİ’nin neden olduğu ABH’a yol açan başlıca risk faktörleridir. Diüretikler, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACEinh), anjiyotensin II reseptör 1 blokerleri de ABH riskini artırır.

Kalp yetersizliği olan ve efektif arter hacmi azalmış hastalar, COX-2 selektif ve nonselektif NSAİİ’lerle tedavi edildiğinde; afferent arteriyollerin PG aracılı vazodilatasyonu bozulacak, renal hipoperfüzyon artacak ve GFR’de azalma meydana gelecektir (Şekil 2(a) ve (b)). Bu nedenle NSAİİ tedavisi başlanırken dikkat edilmelidir.

Artan plazma kreatinin düzeyleri, önemli proteinüri olmaması (24 saatte 1 gramdan az proteinüri), hematüri ve hafif idrar sedimenti son zamanlarda NSAİİ kullanan hastalarda gelişen hemodinami ilişkili ABH’ın laboratuvar bulguları olabilir. Daha yüksek seviyelerde proteinüri (24 saatte 1 gramdan fazla) varlığı, sıklıkla NSAİİ’nin neden olduğu bir glomerüler lezyonu (minimal change hastalığı veya membranöz nefropati) düşündürebilir.

NSAİİ ile ilişkili ABH ayrıca akut tübüler nekroza bağlı olabilir. Bu durumda idrar sedimentinde; renal tübüler epitel hücre silendirleri, renal tübüler epitel hücreleri veya granüler silendirler izlenir. Ayrıca, NSAİİ’ler, bu durumda idrar sedimentinde lökosit ve lökosit silendirlerinde artış izlenen AİN’e yol açabilir. COX-2 selektif ilaçlar da dahil olmak üzere bir sınıf olarak NSAİİ’ler (özellikle fenoprofen gibi propiyonik asit türevleri) (Tablo 1), hem AİN’i hem de minimal change hastalığını veya membranöz nefropati ile ilişkili nefrotik sendromu indükleyebilir.

Özellikle yaşlılarda esas olarak polifarmasi nedeniyle NSAİİ aracılı AİN vakalarında, %30’luk bir artış bildirilmektedir. NSAİİ aracılı AİN’de nefrotik sendrom ortaya çıkabilir, ancak nadirdir (%1’den az).

AİN oluşumu doza bağımlı değildir ve aynı ilaç yeniden verilirse tekrarlayabilir. NSAİİ tedavisinin başlangıcı ile AİN’nin ortaya çıkması arasındaki süre değişkendir ve birkaç günden birkaç aya kadar olabilir. AİN’li hastalardaki kreatinin yüksekliği hem oligüri ilişkili hem de nonoligürik durumlarda ortaya çıkabilir. AİN klinik paternine ateş, döküntü veya kanda eozinofili ve idrar eozinofilleri eşlik edebilir.

NSAİİ’lerin kesilmesi, birkaç hafta ile birkaç ay içinde tablonun düzelmesini sağlar. NSAİİ aracılı AİN’in kesin mekanizması net değildir. Lökotrien ilişkili T-helper lenfosit aktivasyonunun patofizyolojide rol oynadığı düşünülmektedir. Hem düşük PG üretimi hem de glutatyon deplesyonu, NSAİİ’lerin medüller toksik etkisine katkıda bulunur. Analjezik ilişkili nefropatinin laboratuvar paterni spesifik değildir ve normal idrar sedimenti veya sadece hafif proteinüri ile ilişkili plazma kreatinin düzeylerinde yavaş bir artış trendi izlenir.

Analjezik kullanımı kesilirse, kronik böbrek hastalığının ilerlemesi durdurulabilir ve daha önce yüksek doz maruziyeti sonrası böbrek fonksiyonunda ciddi düşüş olanlar dışında glomerüler filtrasyon düzelebilir.

Fenasetinin ana metaboliti ve yaygın olarak reçete edilen bir ateş düşürücü ve analjezik ilaç olan asetaminofen (parasetamol) bile ilerlemiş böbrek yetmezliği olan hastalarda kümülatif doz nedeniyle ilerleyici böbrek fonksiyonu kaybı ile ilişkili olabilir. Hafif derece renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, ilaç tüketim sıklığı azaldığında progresyon riski gözlemlenmemiştir. Yine de, yakın zamanda bildirildiği gibi, düşük-orta alkol tüketimi ile birlikte asetaminofen terapötik dozlarda kullanılsa bile progresif renal fonksiyon kaybı oluşan hasta sayısı yükselmiştir.

Düşük dozlarda asetilsalisilatın kronik terapötik kullanımı, çalışmaların çoğunda ilerleyici böbrek yetmezliği riski ile ilişkili görünmemektedir, ancak asetaminofen ve diğer NSAİİ’ler ile birlikte kullanımı riski artırmaktadır.

Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda hem COX-2 selektif hem de nonselektif NSAİİ’lerin yüksek dozlarından kaçınılması gerektiğine dair önemli kanıtlar vardır.

PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety Versus Ibuprofen or Naproxen) çalışmasında; en az bir kardiyovasküler risk faktörü olan osteoartrit ve romatoid artrit hastalarında, COX-2 selektif ilaç selekoksibin orta dozlarda uygulandığında ibuprofenden daha az renal olay ile ilişkili olabileceği gösterilmiştir (-%39). Benzer bir eğilim selekoksib ile naproksen karşılaştırıldığında da izlenmiştir (6).

NSAİİ’lerin kan basıncı, elektrolitler ve sıvı dengesi üzerindeki etkileri

COX-2 selektif ve nonselektif NSAİİ’ler hem normotansif hem de hipertansif hastalarda kan basıncının yükselmesine neden olabilir. NSAİİ ile ilişkili kan basıncı artışı normotansif kişilerde tahmini 1-2 mm Hg civarındadır ve artış hipertansiyonu olan hastalarda 14 mm Hg’ya kadar ulaşabilir (7). Bu ilaçlar, tedavi altındaki hipertansif hastalarda antihipertansif ilaçların etkinliğini bozabilir. NSAİİ’lerin (COX-2 selektif dahil) kan basıncı kontrolü üzerindeki olumsuz etkisi, kalsiyum kanal blokerleri kullanıldığında gözlenmez ve beta adrenerjik blokerler için minimumdur (8).

Renal COX-2 inhibisyonu; daha az natriürez ve artan intravasküler hacim ardından kan basıncında önemli bir artışa yol açar. Osteoartrit ve romatoid artritten etkilenen hastalarda yapılan orta dozda bir COX-2 seçici inhibitörü ile iki nonselektif NSAİİ’nin karşılaştırıldığı, 24 saatlik ayaktan kan basıncı takibi yapılan PRECISION-ABPM çalışmasında; selekoksibin ortalama sistolik kan basıncı üzerinde nötr bir etkiye, ibuprofenin ise ortalama sistolik kan basıncı üzerinde önemli bir artış etkisine sahip olduğu tespit edilmiştir (9).

Yüksek dozlarda asetilsalisilat kan basıncını etkileyebilirken, düşük dozlarda (75 mg/gün) kan basıncını etkilemez. Asetaminofenin uzun süreli oral uygulaması -birkaç çalışmada hipertansif hastalarda nötr bir etki gösterse bile- hem sistolik hem de diyastolik kan basıncı seviyelerini artırabilir. Aksine, akut intravenöz asetaminofen uygulaması kan basıncını düşürür. Bu nedenle, NSAİİ’ler etkilerini doza bağımlı bir şekilde gösterdikleri için hipertansif hastalarda en düşük etkili dozda ve en kısa sürede kullanılmalıdırlar.

NSAİİ kullanımının elektrolit ve sıvı dengesinde değişikliklere neden olabileceği de bilinmektedir. Bu değişiklikler hiperkalemi, hiponatremi ve ödemi içerir.

Hiperkalemi makula densada PG oluşumunu ve adrenal kortekste anjiyotensin II duyarlılığını azaltarak renin ve aldosteron salgısını azaltır. Hiperkalemi ayrıca NSAİİ ilişkili böbrek hasarının ve potasyum plazma düzeylerini yükseltebilen ilaçların (ACEinh, anjiyotensin II reseptör blokerleri, direkt renin inhibitörleri ve potasyum tutucu diüretikler) eş zamanlı kullanılmasının sonucu olabilir.

Yaşlı insanlarda plazma potasyumundaki artış; litre başına 0,5-1 mmol olacak şekilde değişebilir (10). Sağlıklı kişilerde artış ya minimal olur ya da izlenmez. NSAİİ kaynaklı hipokalemi daha nadirdir. Yüksek dozlarda ibuprofenin şiddetli hipokalemi ile renal tübüler asidoz ile ilişkili olduğunu ve ilaç kesildikten sonra hipokalemi ve hiperkloremik asidozun hızlıca iyileştiğini gösteren olgu sunumları mevcuttur.

Hem nonselektif hem de COX-2 selektif NSAİİ’ler antidiüretik hormon (ADH) aktivitesini kolaylaştırarak serbest su atılımı ile hiponatremiye yol açabilir. Şiddetli kalp yetmezliği hastalarında olduğu gibi etkili arteriyel hacim azaldığında, ADH seviyeleri yükselir. NSAİİ’ler, ADH sekresyonunu ve aktivitesini daha da artırabilir ve bu hastalarda hiponatremiye neden olabilir veya hiponatremiyi derinleştirebilir. Hiponatremi, siroz ve nefrotik sendromlu hastalarda veya uygunsuz ADH sendromundan etkilenen hastalarda da indüklenebilir.

Hiponatremi, tiyazid diüretik tedavisinin iyi bilinen bir komplikasyonudur ve NSAİİ’lerle kombine tedavi olasılığı artırır. Hem nonselektif hem de COX-2 selektif NSAİİ’ler kalp yetmezliği hastalarında ödem oluşumuna ve diüretik direncine yol açan sodyum retansiyonunu indükleyebilir. Ayrıca diüretik etkinliğini azaltarak, sodyum ve su tutulmasını indükleyerek kronik kalp yetmezliği hastalarını dekompanse edebilirler. Bu durum kilo alımına ve vasküler direncin artmasına neden olur.

Nonselektif ve COX-2 selektif NSAİD’lerin kardiyak fonksiyon üzerindeki etkileri

Atriyal fibrilasyon ve kardiyak arrest

Vaka-kontrol, randomize ve gözlemsel kohort çalışmaları ve bir meta-analiz ile COX-1 ve COX-2 inhibisyonunun atriyal fibrilasyon (AF) gelişimi ve nüksü üzerindeki etkisi incelenmiştir. Birleşik Krallık’ta yapılan bir vaka-kontrol çalışmasında, NSAİİ alan hastalarda kronik ancak paroksismal olmayan AF riskinde önemli bir artış bildirilmiştir. Bu risk, tedavi süresi bir yıldan uzun olan kullanıcılarda daha fazladır (11).

Danimarka’da yapılan bir araştırmada, hem nonselektif NSAİİ hem de COX-2 selektif inhibitör kullananlarda, kullanmayanlara kıyasla sırasıyla %33 ve %50 daha yüksek AF veya atriyal flutter atağı riski olduğu gösterilmiştir. Özellikle COX-2 inhibitörleri ile tedaviye başlanan kronik böbrek hastalığı veya romatoid artriti olan hastalarda ve yaşlılarda riskin daha yüksek olduğu bildirilmiştir (12). Başka bir çalışmada, nonselektif NSAİİ tedavisine yeni başlayanların artmış AF riski altında olduğu, özellikle kalp yetmezliği hastalarında riskin iki katına çıktığı belirtilmiştir. Bununla beraber ilgili çalışmada, kronik böbrek ve akciğer hastalığı olanlar dışında COX-2 selektif NSAİİ kullananlarda yüksek risk gösterilmemiştir(13). Bunun aksine ise İsveç’te yapılan geniş bir kohort çalışmasında COX-2 selektif inhibitör kullanımı ile AF insidansı arasında daha güçlü bir ilişki olduğunu gösterilmiştir (14).

400.000 AF vakası içeren beş gözlemsel çalışmanın bir meta-analizinde; NSAİİ kullananların %12 daha yüksek AF riskine sahip olduğu, yeni kullancılar için bu oranın %53’e yükseldiği bildirilmiştir (15).

Diklofenak dahil olmak üzere COX-2 inhibitörleri, nonselektif NSAİİ’lere kıyasla majör risk ile ilişkilendirilmiştir. AF gelişimi ve NSAİİ kullanımı arasındaki mekanizma belirsizdir. Renal COX-2 inhibisyonunun sıvı retansiyonu, artmış kan basıncı, artmış diyastol sonu basıncı dahil AF’ye yol açan bir dizi olayı tetikleyebileceği varsayılmıştır. Atriyal fibrozisin rolü olabileceği ileri sürülmektedir ancak halen araştırılmaktadır. Serum potasyum düzeyindeki değişikliklerin yanı sıra polifarmasi nedeniyle eşzamanlı ilaç kullanımlarının proaritmik etkileri olabileceği düşünülmektedir.

NSAİİ tüketimi ve kardiyak arrest arasında bağıntı kuran bir rapor bildirilmiştir. Danimarka Kardiyak Arrest Kayıtları’na dayalı bir çalışmada; ibuprofen ve diklofenak kullanımı ile kardiyak arrest riski arasında doğrudan bir ilişki gözlemlenmiştir. Hastane dışında kardiyak arrest geçiren hastalarda, kardiyak arrestten 30 gün öncesine kadar NSAİİ maruziyeti majör bir risk faktörü olarak tanımlanmış; ibuprofenin kardiyak arrest riskini %31, diklofenak kullanımının %50 arttırdığı belirtilmiş, COX-2 selektif inhibitörler veya naproksen ile anlamlı ilişki bulunmamıştır (16).

Bu bulgular, hem nonselektif hem de COX-2 selektif NSAİİ reçetesinin AF oluşumu için potansiyel bir risk faktörünü temsil edebileceğini düşündürmektedir.

Miyokardiyal enfarktüs

COX-2 selektif inhibitörlerin geliştirilmesini takiben kardiyovasküler güvenlik, özellikle aterotrombotik vasküler olaylar ile ilgili çeşitli endişeler ortaya çıkmıştır.

Rofecoxib alan romatoid artrit hastalarının, daha az üst gastrointestinal kanama göstermesine rağmen, naproksen ile tedavi edilen hasta grubuna kıyasla fazla vasküler olay yaşadığı VIGOR çalışması ilk gözlem niteliğindedir. Bu gözlemden sonra, COX-2 selektif ve COX-1, COX-2 nonselektif NSAİİ ilaçlarının kardiyovasküler güvenliğiyle ilgili çeşitli randomize kontrollü çalışmalar ve gözlemsel çalışmalar yapılmıştır.

2004 yılında rofecoxib, myokardiyal enfarktüs (MI) ve felç riskinde artış oluşturması endişesiyle piyasadan çekildi. İlginç bir şekilde, MI riskinin yalnızca tedavi sırasında mevcut olduğu diğer NSAİİ’lerin aksine; rofecoxib ile ilişkili MI riskinin ilacın kesilmesinden sonra belirsiz bir süre boyunca devam etmiş olabileceği düşünülmüştür.

RKÇ’lerden elde edilen verilerin ilk meta-analizinde, plaseboya kıyasla “coxib”ler için vasküler olayların insidansında esas olarak MI oluşumu nedenli artış olduğu bildirilmiştir (%42 risk artışı) (17). Coxibler ile NSAİİ’ler (yüksek doz ibuprofen veya diklofenak) arasında hiçbir fark ortaya çıkmamış, ancak yüksek dozlarda naproksenin daha güvenli bir profili olduğu kanıtlanmıştır.

Coxibler ve diklofenak veya yüksek doz ibuprofen ile karşılaştırılabilir vasküler olay riskine işaret eden RKÇ’lerin başka bir metaanalizi sonuçları doğrulamıştır.

NSAİİ’ler arasındaki MI riskindeki farklılıklar genellikle farmakodinamiklerine, özellikle spesifik COX-2 inhibisyon potansiyeline bağlanmıştır.

Yapılan bir çalışmada, NSAİİ kullanıcılarında tam kanda COX-2 aktivite inhibisyonu ile nispi MI riski arasında sıkı bir ilişki bulunmuştur. Kullanılan ilaçlar yüksek COX-2 inhibisyonu (en az %90 – rofekoksib, diklofenak, indometasin ve piroksikam) ve düşük COX-2 inhibisyonu (<%90 – ibuprofen, meloksikam, selekoksib ve etoricoxib) şeklinde gruplandırıldığında MI riskinde anlamlı fark bulunmuştur (ilkinde %60, ikincisinde %18 artış).

Benzer şekilde, ibuprofen için MI riski doza bağımlı ve COX-2 inhibisyonunun derecesi ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir. Bu çalışma, naproksenin risk altında olmayan genel popülasyonla karşılaştırıldığında hiçbir farklılık göstermeyen daha güvenli bir profille ilişkili olduğunu doğrulamıştır.

Genel olarak, COX-2 selektif ve nonselektif NSAİİ kullanıcıları arasında, %30-40 arasında değişen göreceli bir MI riski dikkate alınmalıdır. Özellikle önceden var olan vasküler veya kalp hastalığı olan hastalarda doz ne kadar yüksek olursa risk o kadar yüksek olacaktır. Düşük kardiyovasküler riski olan hastalarda, düşük doz NSAİİ’lerin kullanımları nispeten daha güvenlidir.

Kalp yetmezliği

Nonselektif ve COX-2 selektif NSAİİ’ler, bozulmuş sodyum ve su atılımına ve vasküler tonus artışına yol açarak kalp yetmezliği riskinde artışa neden olur. NSAİİ’lerin ve coxiblerin hemodinamik ve renal etkileri yeni vakaların gelişmesine neden olabilir, konjesyonu kötüleştirerek kalp yetmezliği tanısı olan hastaları dekompanse hale getirebilir. Sürekli kullanımları ölüm riskini de artırabilir. NSAİİ’lerle bir hafta tedavi, özellikle yaşlılarda hastaneye yatma olasılığını iki katına çıkarır. Daha önce kalp yetmezliği tanısı olan hastalarda ise bu risk daha fazladır. Artan dozlarda NSAİİ’lerin kullanımı ile risk daha da artar.

Romatizmal hastalıktan etkilenmeyenleri içeren randomize kontrollü çalışma verilerinin bir meta-analizinde, nonselektif ve COX-2 selektif ilaçlar arasında fark olmaksızın NSAİİ kullanımı ile kalp yetmezliği arasında bir ilişki bulunmuştur (18).

Dört Avrupa ülkesindeki (Almanya, İtalya, Hollanda ve Birleşik Krallık) sağlık hizmeti veri tabanlarından hazırlanan bir vaka kontrol çalışmasında; NSAİİ kullananlarda (önceki 14 gün içinde), geçmiş kullanıcılara kıyasla kalp yetmezliği ile ilgili hastaneye ilk defa yatış için göreceli riskin %19 oranında arttığı ve bu riskin NSAİİ dozuyla doğru orantılı olduğu doğrulanmıştır. Aynı çalışmada, daha önce kalp hastalığı öyküsü olan veya olmayan hastalarda, yaş artışıyla beraber benzer kalp yetmezliği gelişim riski görülmüştür (19).

Patofizyolojik açıdan bakıldığında, NSAİİ kullanımı, renin-anjiyotensin blokajının vasküler tonus üzerindeki olumlu etkilerini antagonize edebilir (ACE-I, anjiyotensin II reseptör 1 antagonistleri). Kalp yetmezliği hastalarında diüretiklerin hacim konjesyonu üzerindeki etkilerini en aza indirebilir. Özellikle renal COX-2 inhibisyonu, hem kalp yetmezliği hayvan modellerinde hem de insanlarda vazokonstriksiyon, antidiürez ve antinatriürezi indüklemede büyük önem taşıyor gibi görünmektedir.

Kalp yetmezliği tanısı olan hastalar ile ilgili büyük bir gözlemsel çalışmada, COX-2 selektif ilaçlar (selekoksib, rofekoksib ve diklofenak gibi) için ölüm oranında (tedavi edilmeyen hastalara kıyasla %70 ila %108 arasında değişen) doza bağlı bir artış; naproksen ve ibuprofen’in yalnızca yüksek dozlarında ölüm riskinde artış bildirilmiştir (20).

Bununla birlikte, PRECISION çalışmasında, selekoksibin orta dozlarda (günde 200 mg), nonselektif NSAİİ’ler naproksen ve ibuprofen ile karşılaştırıldığında daha yüksek kardiyovasküler risk (kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış dahil) ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir (6).

Önceden kalp hastalığı olan düşük doz asetilsalisilat ile tedavi edilen subgrupta; orta doz selekoksib ve nonselektif NSAİİ’ler arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır.

Genel olarak, mevcut kanıtlar yüksek kardiyovasküler hastalık riski olanlarda ve kardiyovasküler hastalığı olanlarda COX-2 selektif ve nonselektif NSAİİ’lerden kaçınılması gerektiğini göstermektedir. Her durumda, kısa tedavi süreleri ve düşük dozlar kullanılmalıdır.

NSAİİ’lere alternatif farmakolojik ve nonfarmakolojik tedaviler

Zayıf COX-2 inhibitörü olan asetaminofen, osteoartritik ağrıda başlangıç ve etkin tedavi olarak yüksek dozlarla (genel popülasyonda 4 g’a kadar veya yaşlı hastalarda 3 g’a kadar) uzun süreli tedavi hepatik toksisiteye yol açabilse de önerilir. Ayrıca, yüksek doz asetaminofen, asetilsalisilat ile kombinasyon halinde kullanılmamalıdır.

Bazı hastalar, glukozamin/kondroitin gibi diyet takviyeleri ile ağrıda iyileşme olduğunu iddia etmiş; ancak kontrollü çalışmalarda glukozamin tedavisinin, ağrı veya fonksiyonda önemli bir iyileşmeyi sağladığı doğrulanmamıştır. Diz osteoartritinde intraartiküler kortikosteroid ve hyaluronik asit tedavisinin NSAİİ tedavisine üstün olduğu kanıtlanmıştır. Akupunktur, terapötik ultrason ve manuel manipülasyon, özellikle osteoartritte orta derecede ağrı azalması sağlıyor gibi görünmektedir. Topikal diklofenak veya ketoprofen jel ve kapsaisin (merkezi sinir sistemine nosiseptif ağrı sinyallerini azaltarak) birkaç plasebo kontrollü çalışmada göreceli etkinlik göstermiştir.

Arnica montana, Boswella serrata, Curcuma longa ve Harpagophytum procumbens gibi bir dizi medikal bitkinin, diz ve kalça osteoartriti olan hastalarda ağrıyı ve işlevselliği önemli ölçüde iyileştirdiği gösterilmiştir.

Tek başına veya asetaminofen ile kombinasyon halinde zayıf opioidler (tramadol ve kodein) veya fentanil veya hidrokodon gibi daha güçlü opioidler ile tedavi etkili bir seçenek olabilir; ancak bağımlılık riski batı ülkelerinde ve dünya çapında bir sorun haline gelmiştir.

Metamizol/dipiron (Almanya, İtalya, Portekiz, İspanya ve Macaristan’da mevcuttur) NSAİİ’lerden daha az toksik görünmektedir; ancak bazı ülkelerde agranülositoz riski nedeniyle ilaç yasaklanmıştır.

Sonuç

NSAİİ’lerin reçeteli ya da reçetesiz olarak yaygın kullanımı, zararlı renal ve kardiyovasküler etkilere yol açabilir. NSAİİ’ler, PG inhibisyonu üzerinden birçok mekanizma ile tansiyonu yükseltebilir, ACE inhibitörü, anjiotensin reseptör blokörü ve tiyazid gibi antihipertansif ilaçların etkilerini baskılayabilir. Potansiyel kardiyovasküler toksisiteleri nedeniyle, önceden vasküler veya kalp hastalığı olan hastalar, özellikle akut bir olaydan 3-6 ay geçene kadar NSAİİ kullanımından kaçınmalıdır.

Yaşlı hastalarda sıklıkla karşılaşılan karaciğer ve böbrek hastalıkları, NSAİİ farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirebilir ve böylece toksik etki riskinde artış meydana gelir. Özellikle daha önce bilinen böbrek fonksiyon bozukluğu olan yaşlı hastalar, geniş bir böbrek fonksiyon bozukluğu spektrumu geliştirme riski altındadır. Genel olarak, bu önceki koşullar, yaşlılarda ön planda olmak üzere, NSAİİ’lerin önde gelen hastaneye yatış nedeni olduğuna işaret etmektedir (3).

Osteoartrit ve romatizmal hastalıktan etkilenen hastalarda kardiyovasküler sağlığı korumak ve kardiyovasküler riski azaltmak için yaşam tarzı değişiklikleri çok büyük bir öneme sahiptir. Bu değişiklikler sadece NSAİİ kullanımını sınırlamakla kalmaz, aynı zamanda hastaların kıkırdak dejenerasyonu ağrısını yönetmesine, inflamasyonun azaltılmasına ve önlenmesine olanak tanıyan bütünsel bir yaklaşım sağlar.

NSAİİ kullanımını arttıran reklamlar yerine bu hasta grupları için genişletilmiş aydınlanma seferberlikleri kamu eliyle hazırlanmalıdır.

Bununla birlikte, NSAİİ’leri kullanmak zorunda kaldığımızda, tedavi için en az toksik ilaçlar (mide-duodenal toksisite endişesi olmadığında naproksen, orta dozda selekoksib veya alternatif olarak günde 3 g’a kadar asetaminofen veya düşük doz ibuprofen) seçilmelidir.

NSAİİ deyip geçmeyiniz, reçetenizi gözden geçiriniz.

 

 

REFERANSLAR

  1. Cabassi A, Tedeschi S, Perlini S, Verzicco I, Volpi R, Gonzi G, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug effects on renal and cardiovascular function: from physiology to clinical practice. European journal of preventive cardiology. 2020;27(8):850-67.
  2. Keith SW, Maio V, Dudash K, Templin M, Del Canale S. A physician-focused intervention to reduce potentially inappropriate medication prescribing in older people. Drugs Aging. 2013;30(2):119-27.
  3. Varga S, Alcusky M, Keith SW, Hegarty SE, Del Canale S, Lombardi M, et al. Hospitalization rates during potentially inappropriate medication use in a large population‐based cohort of older adults. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(11):2572-80.
  4. Woodward D, Jones R, Narumiya S. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXIII: classification of prostanoid receptors, updating 15 years of progress. Pharmacol Rev. 2011;63(3):471-538.
  5. Ghosh R, Alajbegovic A, Gomes AV. NSAIDs and cardiovascular diseases: role of reactive oxygen species. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015.
  6. Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, Lüscher TF, Libby P, Husni ME, et al. Cardiovascular safety of celecoxib, naproxen, or ibuprofen for arthritis. N Engl J Med. 2016;375:2519-29.
  7. Walker C, Biasucci LM. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs revisited. Postgrad Med. 2018;130(1):55-71.
  8. Ishiguro C, Fujita T, Omori T, Fujii Y, Mayama T, Sato T. Assessing the effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs on antihypertensive drug therapy using post-marketing surveillance database. J Epidemiol. 2008:0805080012-.
  9. Ruschitzka F, Borer JS, Krum H, Flammer AJ, Yeomans ND, Libby P, et al. Differential blood pressure effects of ibuprofen, naproxen, and celecoxib in patients with arthritis: the PRECISION-ABPM (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety Versus Ibuprofen or Naproxen Ambulatory Blood Pressure Measurement) Trial. Eur Heart J. 2017;38(44):3282-92.
  10. Lafrance J-P, Miller DR. Dispensed selective and nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of moderate to severe hyperkalemia: a nested case-control study. Am J Kidney Dis. 2012;60(1):82-9.
  11. De Caterina R, Ruigómez A, Rodríguez LAG. Long-term use of anti-inflammatory drugs and risk of atrial fibrillation. Arch Intern Med. 2010;170(16):1450-5.
  12. Schmidt M, Christiansen CF, Mehnert F, Rothman KJ, Sørensen HT. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and risk of atrial fibrillation or flutter: population based case-control study. BMJ. 2011;343:d3450.
  13. Chao T-F, Liu C-J, Chen S-J, Wang K-L, Lin Y-J, Chang S-L, et al. The association between the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs and atrial fibrillation: a nationwide case–control study. Int J Cardiol. 2013;168(1):312-6.
  14. Bäck M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33(15):1928-33.
  15. Liu G, Yan Y-P, Zheng X-X, Xu Y-L, Lu J, Hui R-T, et al. Meta-analysis of nonsteroidal anti-inflammatory drug use and risk of atrial fibrillation. The American journal of cardiology. 2014;114(10):1523-9.
  16. Sondergaard KB, Gislason G. NSAIDs and cardiac arrest: Non-steroidal anti-inflammatory drug use is associated with increased risk of Out-of-hospital Cardiac Arrest: A nationwide Case-Time-Control study. Eur Heart J. 2017;38(23):1788-9.
  17. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2006;332(7553):1302-8.
  18. Scott PA, Kingsley GH, Scott DL. Non‐steroidal anti‐inflammatory drugs and cardiac failure: meta‐analyses of observational studies and randomised controlled trials. Eur J Heart Fail. 2008;10(11):1102-7.
  19. Arfè A, Scotti L, Varas-Lorenzo C, Nicotra F, Zambon A, Kollhorst B, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study. BMJ. 2016;354.
  20. Gislason GH, Rasmussen JN, Abildstrom SZ, Schramm TK, Hansen ML, Fosbøl EL, et al. Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch Intern Med. 2009;169(2):141-9.

 

]]>
https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/03/15/nsaiilerin-renal-ve-kardiyak-etkileri/feed/ 0
Opioid Toksisitesi ve Tedavisi https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/03/08/opioid-toksisitesi-ve-tedavisi/ https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/03/08/opioid-toksisitesi-ve-tedavisi/#respond Tue, 08 Mar 2022 08:16:13 +0000 https://tatd.org.tr/toksikoloji/?p=3465

Opioid Toksisitesi ve Tedavisinin tüm detaylarının konuşulduğu webinar’ımız

13 Mart 2022, Saat 13.00’de gerçekleşecektir.

Webinar Zoom programı üzerinden gerçekleştirilecek olup katılım için;

Zoom ID: 81059294988

Konuşmacılar:

Prof. Dr. Ayça Açıkalın Akpınar

Doç. Dr. Rıdvan Atilla

]]>
https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/03/08/opioid-toksisitesi-ve-tedavisi/feed/ 0
İskemi-Reperfüzyon Hasarında Çinko Desteklerinin Kullanımı https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/02/15/cinko_reperfuzyon/ https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/02/15/cinko_reperfuzyon/#respond Tue, 15 Feb 2022 07:00:02 +0000 https://tatd.org.tr/toksikoloji/?p=3449

Dokuların hipoperfüze kalması sonucu iskemi oluşur. Daha sonra perfüzyonun sağlanması ile dokulara oksijen desteği tekrar sağlanır. İskemik kalan dokularda nispeten azalan antioksidatif ajanlar karşısında fazla miktarda reaktif oksijen radikalleri üretilmesi sonucunda hücre hasarı oluşur. Bu iskemi-reperfüzyon hasarı olarak adlandırılır. İskemi-reperfüzyon hasarı; miyokard enfarktüsü, serebrovasküler hastalık, akut böbrek hasarı, travma, orak hücreli anemi, kardiyak arrest, uyku apnesi gibi birçok patolojilerle ilişkilidir. Yüksek mortalite ve morbiditeye sebep olabilir.

Çinko tuzları insanlar tarafından yaygın olarak gastrik, renal, hepatik, nöronal iskemik hasarlardan korunmak için kullanılmaktadır.

Bu yazımızda Akbari G tarafından Biological Trace Element Research dergisinde yayınlanan “Role of Zinc Supplementation on Ischemia/Reperfusion Injury in Various Organs” adlı yazısından bahsetmeye çalışacağım. Derleme olarak yazılan bu yazıda veriler, Science Direct, Scopus, PubMed ve Scientific Information Database veritabanlarından yer alan 1991 ile 2019 yılları arasında yayınlanmış ve “çinko desteği”, “iskemi-reperfüzyon hasarı” anahtar kelimelerini içeren yazılardan elde edilmiş. Esas olarak çinko takviyelerinin iskemik hasar karşısındaki koruyucu etkilerinin altında yatan moleküler mekanizmalara değinilmiye çalışılmış (1).

İskemi-Reperfüzyon Hasarının Patofizyolojisi

Bir organın perfüzyonunda belirli bir süre bozulma olduktan sonra kan dolaşımının tekrar sağlanması ve bu süreçte organda doku düzeyinde hasar meydana gelmesi iskemi-reperfüzyon hasarı olarak tanımlanmaktadır. İskeminin patofizyolojisinde intraselüler kalsiyum dengesinin bozulması, hücrenin enerji depolarının boşalması, mitokondrial permeabilitenin artması ve hücre iskeletinin kırılganlaşması rol alır. İskemi sırasında reaktif oksijen türevleri olan süperoksit anyonlar, hidroksil radikalleri, hidrojen peroksit, peroksinitrit gibi maddeler oksidatif stresi artırırlar. İskemi-reperfüzyon hasarına bağlı gelişen inflamatuar reaksiyonlar çoklu organ yetmezliğine yol açar ve çoklu organ yetmezliği yoğun bakım ünitelerindeki mortalitenin %30-40’ından sorumludur.

Çinkonun Biyolojik Aktiviteleri

Çinko; üreme sisteminde, tat-koku ve görmede, koagülasyonda ve hücre içi metabolizmalarda önemli rolleri olan bir eser elementtir. Birçok enzim ailesinin yapısında bulunur: hidrolaz, transferaz, oksiredüktaz, ligaz ve izomeraz. Hücre metabolizmasında, detoksifikasyonda, sinyal transdüksiyonunda, gen regülasyonunda görev alır. Ek olarak çinkonun endokrin metabolizma üzerinde de etkileri vardır, birçok hormonun biyokimyasal seviyesi çinko metabolizmasından etkilenir. Hayvan deneylerinde çinko eksikliğinin oksidatif stres faktörlerini arttırarak reaktif oksijen radikali ilişkili hasarı arttırdığı gözlenmiştir.

Çinko Takviyesi ve Renal İskemi-Reperfüzyon Hasarı

İskemi-reperfüzyon hasarı; akut böbrek hasarında da kronik böbrek hastalıklarında da önemli bir faktör iken renal transplant hastalarında ise kaçınılmaz bir fenomendir. Bu tip hastalarda iskemi-reperfüzyon durumu, tübüler hücre hasarı yaparak akut böbrek yetmezliğinin en önemli komponenti olarak karşımıza çıkmaktadır. Serbest oksijen radikallerinin fazla üretimi, intraselüler kalsiyum artışı, nötrofil infiltrasyonu, vazoaktif peptitler ve ATP tükenmesi iskemi-reperfüzyon hasarında etkili patofizyolojik mekanizmalardır.

Çinkonun rolü ise fosfatidilinozitol 3-kinaz/Akt sinyal yolağını aktive ederek iskemi-reperfüzyon hasarına karşı koruma sağlamaktır. İskemi reperfüzyon hasarının BUN, kreatinin ve fraksiyonel sodyum atılımını arttırdığı gözlemlenmiştir. Fakat bu durum çinko desteği ile azaltılabilmiştir. Ayrıca bunların yanında çinko desteğinin, glomerül filtrasyon hızı değerlerini, kreatinin klirensini ve idrar akımını arttırdığı izlenmiştir. Çinko desteğinin hipoksi ile indüklenebilir faktör 1-alfa ve VEGF ekspresyonunu baskıladığı hem in vitro hem in vivo çalışmalarda saptanmıştır.

Çinko Takviyesi ve Mide İskemi-Reperfüzyon Hasarı

Hemorajik şok, peptik ülser kanaması ya da iskemik gastrointestinal hastalıklarda mide iskemi-reperfüzyon hasarı sık görülen ve komplike bir durumdur. Superoksit, hidrojen peroksit ve hidroksil radikalleri reaktif oksijen radikalleri olarak gastrik iskemi-reperfüzyon hasarında rol oynar. Bu hastalıklarda çinko-carnosine şelat bileşiminin oral alımı ile erozyona sahip toplam alanın azaltıldığı gösterilmiştir.

Çinko Takviyesi ve Karaciğer İskemi-Reperfüzyon Hasarı

Karaciğer nakli, travma, hipovolemik şok ve hepatektomi durumlarında hepatik iskemi-reperfüzyon hasarı majör sorunlardan biridir. Çinko sülfat ise Nrf2 gibi antioksidan aktivitesi olan bazı proteinlerin ekspresyonlarını upregüle ederek bu hasarı önler. Karaciğer enzimleri, alkalin fosfataz değerleri düşer.

Çinko Takviyesi ve İntestinal İskemi-Reperfüzyon Hasarı

Laparoskopi sırasında yapılan insuflasyon işlem sırasında viseral organların görülmesini sağlar ve işlemi kolaylaştırır. Görüntülemede avantaj sağlamasına rağmen bu yöntem; intraabdominal basıncın artmasına ve ardından kardiak output ve ortalama arter basıncının azalmasına neden olur. Mezenterik iskemi, kardiyovasküler, hepatik veya renal hastalıklarda laparoskopinin en önemli komplikasyonlarından biridir. Bu dolaşım değişiklikleri portal vende, superior mezenterik arterde, karaciğerde, dalakta, pankreasta ve bağırsakta kan akışında zayıflamaya neden olur ve bu da bahsedilen organlarda oksidatif strese yol açar. Oksidatif stres gastrointestinal sistemde motilite bozukluğuna ve intestinal perforasyona yol açabilir.

Bu hasta grubunda çinkonun etkisine bakacak olursak; çinko içeren metal aspartat kullanımı ile serbest oksijen radikalleri temizlenir, ksantin oksidaz ve nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADPH) oksidaz aktivitesi baskılanır böylece ince bağırsak iskemi-reperfüzyon hasarı azaltılır.

Çinko Takviyesi ve Kas İskemi-Reperfüzyon Hasarı

İskelet kası, ekstremitelerdeki iskemiye duyarlı baskın dokudur. İskelet kası iskemi-reperfüzyon hasarı, morbidite ve mortalite nedeniyle endişe kaynağı olmaya devam etmektedir. Reperfüzyon ile oluşan iki yanıt vardır; ekstremite şişmesinin eşlik ettiği lokal yanıt ve çoklu organ yetmezliğine ve ölüme yol açan sistemik yanıt. Süperoksit, hidrojen peroksit ve hidroksil radikali gibi oksijen kaynaklı serbest radikaller iskelet kası iskemi-reperfüzyon hasarının patofizyolojisinde önemli bir role sahiptir.

Çinko, akut olarak protein sülfidrilinin korunması, serbest oksijen radikallerin baskılanması ve nötrofillerin dokuya göçünün inhibisyonu yoluyla iskelet kasında oluşan iskemi-reperfüzyon hasarına karşı koruyucudur. Kronik olarak ise metallotioneninlerin indüklenmesi hasara karşı korumaktadır.  Ayrıca çinko, süperoksit dismutazı aktive ederek ve indüklenebilir nitrik oksid sentazı inhibe ederek reaktif oksijen radikallerini azaltır. Ek olarak çinko destekleri kas dokusunda lipid peroksidasyonunu arttırarak kas dokusunu iskemi-reperfüzyon hasarına karşı koruyucu olmaktadır.

Çinko Takviyesi ve Testis İskemi-Reperfüzyon Hasarı

Testislerde, testis torsiyonu-detorsiyonunu takiben artan serbest oksijen radikalleri ve oksidatif stres, spermatogenezi azaltan en önemli mekanizmalardan biridir. Testislerin sağlığı, infertilite ve subfertilite oranları bu durumdan etkilenmektedir ve bu etki hem torsiyon gelişmiş testiste hem de diğer sağlıklı testiste yıllarca devam etmektedir. Testis torsiyon-detorsiyon durumunda superoksit dismutaz ve glutationinin antioksidan etkileri azalmaktadır. İskemi-reperfüzyon durumunun bir diğer kötü sonucu ise lipid peroksidasyonu ile malondialdehit oluşumudur. Bu ajan iskemi-reperfüzyon hasarında belirgin olarak artar ve çinko miktarını önemli ölçüde azaltır.

Torsiyonu takiben süperoksit dismutaz, katalaz ve allopurinolün testis fonksiyonunda önemli bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Çinko aspartat, ksantin oksidaz ve NADPH oksidaz enzimlerinin inhibitörüdür. Testiste reaktif oksijen radikallerinin baskılanması, oluşumunun azaltılması ve ortadan kaldırılması ile koruyucu etkiye sahiptir. Ayrıca çinko, süperoksit dismutaz ve glutationini arttırarak testisi koruyucu etkiye sahiptir. Çinko aynı zamanda spermatogenezi ve tübüler dejenerasyonun onarımını arttırmaktadır.

Çinko Takviyesi ve Kardiyak İskemi-Reperfüzyon Hasarı

Çinko homeostazının bozulması, kardiyak iskemi-reperfüzyon hasarının patofizyolojisinde önemli bir role sahiptir. Mitokondri mitokondriyal geçirgenlik geçiş porlarının (mitochondrial permeability transition pore-mPTP) varlığı ile iskemi-reperfüzyon hasarının patofizyolojisinde majör role sahiptir. Bu porların oksidatif stres durumunda açılması kalbi reperfüzyon hasarına karşı açık hale getirirken, bu porların açılmasının inhibisyonu ise kalbi reperfüzyon hasarına karşı korumaktadır. Çinko çeşitli sinyal yolaklarını kullanarak mPTP açılımının regülasyonunu sağlayarak reperfüzyon hasarına karşı koruyucu olmaktadır. Ek olarak, çinkonun submikromolar konsantrasyonları mitokondriyal depolarizasyonu aktive ederek serbest oksijen radikal formasyonunu azaltmaktadır.

Sonuç

İskemi-reperfüzyon hasarı; oksidatif stresi arttırımı, mitokondriyal geçirimi değişimi, lipid peroksidasyonu, inflamatuar parametrelerdeki değişiklik ve histopatolojik değişiklikler gibi etkilere sebep olur. Bu etkiler sonucunda karaciğer, kalp, mide, iskelet kasları, böbrekler gibi bir çok organ etkilenir. Çinko esansiyel bir gıdadır ve majör antioksidan olarak bu komplikasyonların modülasyonunda önemli etkileri mevcuttur. Bu etkilerini çeşitli gen ekspresyonları, enzim aktivite değişiklikleri ve stres modülasyonuyla sağlamaktadır. Bunun dışında ilk faz I klinik çalışması intravenöz çinko uygulamasının kritik olarak hasta çocuklarda biyolojik olarak uygulanabilecek bir modalite olduğunu belirlemiştir. Bu bilgiler ışığında, elektif cerrahiler öncesinde, organlarda iskemi-reperfüzyon hasarının komplikasyonlarını önlemek için çinko verilmesi önerilmektedir.

 

REFERANSLAR

  1. Akbari G. Role of Zinc Supplementation on Ischemia/Reperfusion Injury in Various Organs. Biol Trace Elem Res. Jul 2020;196(1):1-9. doi:10.1007/s12011-019-01892-3
]]>
https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/02/15/cinko_reperfuzyon/feed/ 0
Antikolinerjik yük ve kırık riskine ilişkin gözlemsel çalışmaların meta analizi: Geleneksel ölçeklerinin değerlendirilmesi https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/01/14/antikolinerjik-yuk-ve-kirik-riski/ https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/01/14/antikolinerjik-yuk-ve-kirik-riski/#respond Fri, 14 Jan 2022 03:00:20 +0000 https://tatd.org.tr/toksikoloji/?p=3440

Uzun zamandır geniş bir tedavi spektrumunda kullandığımız antikolinerjik ilaçların artan kırık riski ile ilişkisi tartışılmaya devam eden bir konudur. Bu yazımızda Ogawa ve arkadaşlarının “Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences” dergisinde yayınlanan “A meta-analysis of observational studies on anticholinergic burden and fracture risk: evaluation of conventional burden scales” isimli, dört antikolinerjik yük ölçeğini kullanarak, antikolinerjik ilaçlar ile kırık riski arasındaki ilişkiyi değerlendiren, kohort çalışmaları veya vaka kontrol çalışmalarından derledikleri meta analizi size sunmaya gayret edeceğim.

Antikolinerjik ilaçlar, merkezi ve periferik sinir sistemlerindeki muskarinik reseptörlere bağlanarak asetilkolin aracılı cevabı inhibe eder. Bu ilaçların kullanımı yıllar içerisinde artış göstermiştir [1]. Antikolinerjik ilaçlar, psikotrop ilaçlar, antiparkinson ilaçlar, aşırı-aktif mesane ilaçları ve bazı antiaritmik ilaçlar (disopiramid gibi) dahil olmak üzere geniş bir fizyolojik etki spektrumuna sahip ilaçları içerir. Bu nedenle, birden fazla doktordan reçete alan hastalarda, antikolinerjik ilaçların birlikte kullanılması nedeniyle potansiyel olarak artan antikolinerjik yük vardır.

Daha önceki bazı çalışmalarda [2–4], olanzapin ve paroksetin kullananların, kullanmayanlara göre sırasıyla 1.49 kat ve 1.21 kat daha yüksek kırık riskine sahip olduğu tespit edilmiştir. Diğer yandan antikolinerjik ilaçların önemli bir kırık riski ile ilişkisinin olmadığını belirten çalışmalar da mevcuttur [5,6]. Bu nedenle antikolinerjik ilaç kullanımının kırık riskini artırıp artırmadığı konusu tartışmalıdır.

Antikolinerjik yükü belirlemek için antikolinerjik risk ölçeği (ARS) [7], antikolinerjik bilişsel yük (ACB) [8,9], antikolinerjik ilaç ölçeği (ADS) [10] ve ilaç yükü indeksi-antikolinerjik bileşen (DBIAch) [11] ölçekleri geliştirilmiştir. Birçok çalışmada bu ölçekler kullanılarak ölçülen antikolinerjik yük ile düşmeye bağlı kırıklar arasındaki ilişki bildirilmiş, ancak kırıklar üzerindeki antikolinerjik etkinin doğrudan nedensel mekanizması bugüne kadar kanıtlanamamıştır [12–14]. Reinold ve ark. [14], ARS kullanan çalışmalarda antikolinerjik yük ve olası doza maruziyet gradyanı ile artan kırık riski arasında bir ilişki olduğunu göstermişse de ACB, ADS ve DBI-Ach gibi diğer antikolinerjik yük ölçekleri ile kırık riski arasındaki ilişki hala belirsizdir.

ARS, ACB, DBI-Ach ve ADS antikolinerjik yükü değerlendirmek için yaygın olarak kullanılan ölçeklerdir. ARS’de ilaçlar 0 (antikolinerjik yan etki riski yok veya düşük) ile 3 (yüksek potansiyel risk) arasında derecelendirilir. ACB’de, olası antikolinerjik etkileri olan ilaçlar, 1’den (klinik olarak anlamlı olumsuz bilişsel etkiler bilinmiyor) 3’e (klinik olarak anlamlı olumsuz bilişsel etkiler) kadar derecelendirilir. ADS, ilaçların antikolinerjik etkilerini 0’dan (bilinen antikolinerjik aktivite yok) 3’e (önemli ölçüde belirgin antikolinerjik aktivite) 4 puanlık bir ölçekte sıralar. Bu antikolinerjik yük ölçeklerinin (ARS, ACB ve ADS) her birinde bir birey için toplam antikolinerjik ilaca maruz kalma, tüm ilaçların puanlarının toplamıdır. ACB ve ARS için kullanılan ilaçların puanları Ek Dosya 1’de gösterilmiştir. DBI ise hem antikolinerjik (DBI-Ach) hem de yatıştırıcı ilaçlara maruziyeti hesaplayan farmakolojik bir risk değerlendirme aracıdır. DBI, kümülatif maruz kalma ve doz yanıtı ilkesine dayanmaktadır.

Ogawa ve arkadaşları bu çalışmada, yaygın olarak kullanılan dört antikolinerjik yük ölçeği (ARS, ACB, ADS ve DBI-Ach.) kullanılarak ölçülen antikolinerjik ilaç yükü ile kırık riski arasındaki ilişkiyi açıklamayı amaçlayan bir meta-analiz yapmışlar.

Meta-analizde kullanılacak çalışmaların taranmasında PubMed (1966 – Mart 2021), Cochrane Library (1974 – Mart 2021), Scopus (1970 – Mart 2021) ve Ichushi-web (1983 – Mart 2021) kullanılmış ve bu veritabanlarında “antikolinerjik”, “ilaç yükü indeksi”, “kolinerjik antagonistler”, “kırık” ve “kırıklar, kemik” gibi MeSH terimleri veya anahtar sözcükleri kullanılarak 327 çalışma bulunmuş. Araştırmacılar tarafından dahil etme/hariç tutma kriterlerine göre bu çalışmalardan 10’u meta analizde kullanılmaya uygun bulunmuştur [12,13,15–22], (Tablo 1 ve Tablo 2).

Tablo 1. Mevcut meta-analizde yer alan kohort çalışmalarının özellikleri

Çalışma Ülke Örneklem büyüklüğü (AC ilaç kullananlar, (n)) Kadın (%) Yaş Anatomik kırık bölgesi AC yükü ölçeği Ortalama takip
Bali ve ark.

(2016)

[15]

Amerika 9240

(4620)

67 ≥65 Kalça ARS,

ACB,

ADS

2.0 yıl
Crispo ve ark. (2016)

[16]

Kanada 16,302

(13,839)

47 ≥70 Herhangi bölge ARS 3–6 gün: 2463 kişi 7–30 gün: 5799 kişi ≥31 gün: 141 kişi
Hsu ve ark.

(2017)

[13]

Tayvan 116,043

(43,301)

50 ≥65 Herhangi bölge ARS,

ACB,

DBI-Ach

8.3 yıl
Ishida

ve ark..

(2019)

[17]

Amerika 60,007

(3745)

56 ≥65 Kalça, femur, pelvis, ayak, kol, el veya aksiyal iskelet ACB 243 gün
Kao ve ark.

(2018)

[18]

Tayvan 14,635

(2927)

69 52.0± 16.9

(çalışma grubu),

51.9± 17.1

(kontrol)

Herhangi bölge ACB 3.0 yıl
Lu ve ark.

(2015)

[19]

Tayvan 59,042

(7461)

49 ≥65 Herhangi bölge ARS 7.95 ± 3.03 yıl
Moga

ve ark. (2013)

[21]

Amerika 6594

(1125)

4 ≥65 Kalça veya herhangi bölge ARS,

ACB,

ADS

AC kullananlar: 49 gün (medyan), AC kullanmayanlar: 95 gün (medyan)
Sørensen

ve ark. (2013)

[22]

Danimarka 2224

(1216)

Belirtilmemiş 68.6 ± 12.8 Kalça ARS,

ACB,

ADS

Belirtilmemiş

Tablo 2. Mevcut meta-analizde yer alan vaka kontrol çalışmalarının özellikleri

Çalışma Ülke Örneklem büyüklüğü (vaka/kontrol) Kadın (%) Yaş Anatomik kırık bölgesi AC yükü ölçeği AC kullanım süresi
Chatterjee

ve ark. (2016)

[12]

Amerika 202260

(40452/161808)

81.1 ± 7.4 85 Kalça veya femur ADS Kırıktan 30-90 gün önce reçete edilmiş
Machado-

Duque ve ark.

(2018) [20]

Kolombiya 900

(300/600)

81.6 ± 8.9 71 Kalça ARS Kırıktan 30 gün önce reçete edilmiş

Bu çalışmada, antikolinerjik yükü değerlendirmek için hangi antikolinerjik yük ölçeğinin kullanıldığına bakılmaksızın, antikolinerjik ilaç kullanıcılarının, kullanmayanlara kıyasla kırık riskinin önemli ölçüde %19 ila 49 oranında arttığı bulunmuştur. Ancak ilginç bir şekilde antikolinerjik yük ile kırık riski arasındaki ilişki, kullanılan antikolinerjik yük ölçeğine bağlı olarak farklı eğilimler göstermiştir.

ARS kullanan çalışmalarda olduğu kadar DBI-Ach kullanan tek bir çalışmada da kırık riskinin doza bağlı olarak arttığı gösterilmiştir. ACB ise diğer antikolinerjik yük ölçeklerinden farklı bir eğilim sergilemektedir. ACB kullanırken, yüksek antikolinerjik yük (3 veya 4 puan), düşük antikolinerjik yükten (1 veya 2 puan) daha yüksek kırık riski ile ilişkili olmasına rağmen, kırık oranı ACB 1 puan ile 2 puan arasında farklılık göstermemektedir (RR: 1.12 ve 1.15, sırasıyla) (Şekil 1).

Dahil edilen çalışmalarda antikolinerjik yükü hesaplamak için yaygın olarak ARS ve ACB kullanıldığından dolayı yazarlar, aynı kohortu kullanarak, antikolinerjik yükü ölçmek için ARS ve ACB ölçekleri ile kırık riskinin farklılık gösterip göstermediğini incelemişler.

Meta-analizlerin sonuçlarına göre kırık riski “düşük” ile “yüksek” arasında değişen beş kategoriye ayrılmış (Şekil 1). ACB 1 puanı ve ACB 2 puanlarının her ikisi de “düşük” kırık riski ile ilişkili bulunmuş. ARS için ise kırık riski puan artışına göre progresyon göstermektedir. Daha eski tarihli bir çalışmada, hastaların yaklaşık yarısının ARS ve ACB dahil farklı ölçekler tarafından aynı yük kategorisine sınıflandırıldığını ve kullanılan değerlendirme ölçeğine bağlı olarak antikolinerjik yük seviyesinin değiştiğini bildirilmiştir [23]. Bu meta analizde ise ARS 1 puanı ve ACB 3 puanlarının her ikisi de “orta/düşük” kırık riski ile ilişkili bulunmuş olup gruplar benzer sonuçlar göstermemekteydi. Bu noktada ölçeklerin geliştirildiği farklı metodolojinin, kırık riski tahmininde tutarsızlığa yol açtığı düşünülebilir. ARS, düşme, ağız kuruluğu, kuru gözler, baş dönmesi ve kafa karışıklığı gibi antikolinerjik yan etki riskini tahmin etmek için geliştirilmiştir [7]. ACB ise bilişsel bozulma riskini öngörmek için geliştirilmiştir [9,10].

Hem ARS hem de ACB’ye dahil edilen 35 ilaçtan 22’si uyumlu ARS-ACB skorlarına sahipken, bu ilaçların hiçbiri kırık riski kategorisinde uyumlu değildir (Ek Dosya 1). Öte yandan, aynı kırık riski kategorisinde yer alan üç ilaç (metokabamol, paroksetin ve ketiapin) ARS ve ACB’de farklı puanlara sahiptir.

Şekil 1. Hem ARS hem de ACB kullanarak antikolinerjik yükü ölçen dört çalışmayı içeren meta-analiz sonuçlarının özeti

Genel olarak yaşlı kişilerde hepatik ve renal klirensin azalması gibi farmakokinetik değişiklikler ve antikolinerjik ilaçlara duyarlılığın artması gibi farmakodinamik değişiklikler meydana gelir. Bu meta-analizde de 65 yaş ve üzeri hasta alt grubunda, antikolinerjik ilaç kullananların, antikolinerjik ilaç kullanmayanlara göre, kullanılan antikolinerjik yük ölçeğinden bağımsız olarak kırık riskinin arttığını gösterilmiştir. Antikolinerjik ilaçların tipik bir sınıfı olan psikotropların düşmelere neden olduğu iyi bilinmektedir [24]. Bu analizin sonuçları da antikolinerjik ilaçların sadece düşme riskini değil aynı zamanda kırık riskini de artırabileceğini göstermektedir.

Sonuç olarak antikolinerjik ilaç kullanımı genel olarak kırık riskini artırır. Yük arttıkça kırık riskinin arttığı da görülmektedir. Ancak antikolinerjik yük ile kırık riski arasındaki ilişki kullanılan antikolinerjik yük ölçeğine göre farklılık gösterebilir. Meta analizin sonuç önerisi sağlık profesyonellerinin kırık riskini önlemek için reçete edilen antikolinerjik ilaçları, her ilaç için kapsamlı bir şekilde değerlendirmeleri yönündedir.

 

Ek Dosya 1. Hem ARS hem de ACB’ye dahil edilen otuz beş ilaç.

Drug name Concordance between ARS and ACB scores ARS

(points)

ACB

(points)

Concordance in fracture risk between ARS and ACB Fracture risk category using ARS Fracture risk category using ACB
Amantadine 2 2 medium low
Amitriptyline 3 3 medium/high medium/low
Atropine 3 3 medium/high medium/low
Benztropine* 3 3 medium/high medium/low
Chlorpheniramine 3 3 medium/high medium/low
Chlorpromazine 3 3 medium/high medium/low
Cyclobenzaprine* 2 2 medium low
Dicyclomine 3 3 medium/high medium/low
Diphenhydramine 3 3 medium/high medium/low
Haloperidol 1 1 medium/low low
Hydroxyzine 3 3 medium/high medium/low
Hyoscyamine* 3 3 medium/high medium/low
Imipramine 3 3 medium/high medium/low
Meclizine 3 3 medium/high medium/low
Oxybutynin 3 3 medium/high medium/low
Perphenazine 3 3 medium/high medium/low
Promethazine 3 3 medium/high medium/low
Ranitidine 1 1 medium/low low
Risperidone 1 1 medium/low low
Thioridazine* 3 3 medium/high medium/low
Trazodone 1 1 medium/low low
Trifluoperazine 3 3 medium/high medium/low
Cetirizine 2 1 medium low
Cimetidine 2 1 medium low
Clozapine 2 3 medium medium/low
Cyproheptadine 3 2 medium/high low
Desipramine* 2 3 medium medium/low
Loperamide 2 1 medium low
Loratadine 2 1 medium low
Methocarbamol 1 3 medium/low medium/low
Nortriptyline 2 3 medium medium/low
Olanzapine 2 3 medium medium/low
Paroxetine 1 3 medium/low medium/low
Quetiapine 1 3 medium/low medium/low
Tolterodine 2 3 medium medium/low

AC: Antikolinerjik, ACB: antikolinerjik bilişsel yük ölçeği, ARS: antikolinerjik risk ölçeği, *Japonya’da kullanılmamaktadır.

 

Kaynaklar

[1]       Sumukadas D, McMurdo MET, Mangoni AA, Guthrie B. Temporal trends in anticholinergic medication prescription in older people: repeated cross-sectional analysis of population prescribing data. Age Ageing 2014;43:515–21. https://doi.org/10.1093/ageing/aft199.

[2]       Lee S-H, Hsu W-T, Lai C-C, Esmaily-Fard A, Tsai Y-W, Chiu C-C, et al. Use of antipsychotics increases the risk of fracture: a systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int 2017;28:1167–78. https://doi.org/10.1007/s00198-016-3881-3.

[3]       Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Other Antidepressants and Risk of Fracture. Calcif Tissue Int 2008;82:92–101. https://doi.org/10.1007/s00223-007-9099-9.

[4]       Yehoshua A, Chancellor M, Vasavada S, Malone DC, Armstrong EP, Joshi M, et al. Health Resource Utilization and Cost for Patients with Incontinent Overactive Bladder Treated with Anticholinergics. J Manag Care Spec Pharm 2016;22:406–13. https://doi.org/10.18553/jmcp.2016.22.4.406.

[5]       Nurminen J, Puustinen J, Piirtola M, Vahlberg T, Lyles A, Kivelä S-L. Opioids, antiepileptic and anticholinergic drugs and the risk of fractures in patients 65 years of age and older: a prospective population-based study. Age Ageing 2013;42:318–24. https://doi.org/10.1093/ageing/afs178.

[6]       Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Fracture Risk Associated with Parkinsonism and Anti-Parkinson Drugs. Calcif Tissue Int 2007;81:153–61. https://doi.org/10.1007/s00223-007-9065-6.

[7]       Rudolph JL, Salow MJ, Angelini MC, McGlinchey RE. The anticholinergic risk scale and anticholinergic adverse effects in older persons. Arch Intern Med 2008;168:508–13. https://doi.org/10.1001/archinternmed.2007.106.

[8]       Boustani M, Campbell N, Munger S, Maidment I, Fox C. Impact of anticholinergics on the aging brain: a review and practical application. Aging Health 2008;4:311–20. https://doi.org/10.2217/1745509X.4.3.311.

[9]       Campbell NL, Maidment I, Fox C, Khan B, Boustani M. The 2012 update to the anticholinergic cognitive burden scale: 2013 AGS annual scientific meeting. J Am Geriatr Soc 2013;61:S142–3. https://doi.org/10.1111/jgs.2013.61.issue-s1.

[10]     Carnahan RM, Lund BC, Perry PJ, Pollock BG, Culp KR. The Anticholinergic Drug Scale as a Measure of Drug-Related Anticholinergic Burden: Associations With Serum Anticholinergic Activity. J Clin Pharmacol 2006;46:1481–6. https://doi.org/10.1177/0091270006292126.

[11]     Hilmer SN, Mager DE, Simonsick EM, Cao Y, Ling SM, Windham BG, et al. A drug burden index to define the functional burden of medications in older people. Arch Intern Med 2007;167:781–7. https://doi.org/10.1001/archinte.167.8.781.

[12]     Chatterjee S, Bali V, Carnahan RM, Chen H, Johnson ML, Aparasu RR. Anticholinergic Medication Use and Risk of Fracture in Elderly Adults with Depression. J Am Geriatr Soc 2016;64:1492–7. https://doi.org/10.1111/jgs.14182.

[13]     Hsu W-H, Wen Y-W, Chen L-K, Hsiao F-Y. Comparative Associations Between Measures of Anti-cholinergic Burden and Adverse Clinical Outcomes. Ann Fam Med 2017;15:561–9. https://doi.org/10.1370/afm.2131.

[14]     Reinold J, Schäfer W, Christianson L, Barone-Adesi F, Riedel O, Pisa FE. Anticholinergic Burden and Fractures: A Systematic Review with Methodological Appraisal. Drugs Aging 2020;37:885–97. https://doi.org/10.1007/s40266-020-00806-6.

[15]     Bali V, Chatterjee S, Johnson ML, Chen H, Carnahan RM, Aparasu RR. Comparative risk of hip fractures in elderly nursing home patients with depression using paroxetine and other selective serotonin reuptake inhibitors. J Comp Eff Res 2016;5:461–73. https://doi.org/10.2217/cer-2016-0009.

[16]     Crispo JAG, Willis AW, Thibault DP, Fortin Y, Hays HD, McNair DS, et al. Associations between Anticholinergic Burden and Adverse Health Outcomes in Parkinson Disease. PLOS ONE 2016;11:e0150621. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0150621.

[17]     Ishida JH, McCulloch CE, Steinman MA, Grimes BA, Johansen KL. Psychoactive Medications and Adverse Outcomes among Older Adults Receiving Hemodialysis. J Am Geriatr Soc 2019;67:449–54. https://doi.org/10.1111/jgs.15740.

[18]     Kao L-T, Huang C-Y, Lin H-C, Chu C-M. No Increased Risk of Fracture in Patients Receiving Antimuscarinics for Overactive Bladder Syndrome: A Retrospective Cohort Study. J Clin Pharmacol 2018;58:727–32. https://doi.org/10.1002/jcph.1067.

[19]     Lu W-H, Wen Y-W, Chen L-K, Hsiao F-Y. Effect of polypharmacy, potentially inappropriate medications and anticholinergic burden on clinical outcomes: a retrospective cohort study. CMAJ Can Med Assoc J J Assoc Medicale Can 2015;187:E130–7. https://doi.org/10.1503/cmaj.141219.

[20]     Machado-Duque ME, Castaño-Montoya JP, Medina-Morales DA, Castro-Rodríguez A, González-Montoya A, Machado-Alba JE. Drugs With Anticholinergic Potential and Risk of Falls With Hip Fracture in the Elderly Patients: A Case–Control Study. J Geriatr Psychiatry Neurol 2018;31:63–9. https://doi.org/10.1177/0891988718757370.

[21]     Moga DC, Carnahan RM, Lund BC, Pendergast JF, Wallace RB, Torner JC, et al. Risks and Benefits of Bladder Antimuscarinics Among Elderly Residents of Veterans Affairs Community Living Centers. J Am Med Dir Assoc 2013;14:749–60. https://doi.org/10.1016/j.jamda.2013.03.008.

[22]     Sørensen HJ, Jensen SOW, Nielsen J. Schizophrenia, antipsychotics and risk of hip fracture: A population-based analysis. Eur Neuropsychopharmacol 2013;23:872–8. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2013.04.002.

[23]     Pont LG, Nielen JTH, McLachlan AJ, Gnjidic D, Chan L, Cumming RG, et al. Measuring anticholinergic drug exposure in older community-dwelling Australian men: a comparison of four different measures. Br J Clin Pharmacol 2015;80:1169–75. https://doi.org/10.1111/bcp.12670.

[24]     Woolcott JC, Richardson KJ, Wiens MO, Patel B, Marin J, Khan KM, et al. Meta-analysis of the impact of 9 medication classes on falls in elderly persons. Arch Intern Med 2009;169:1952–60. https://doi.org/10.1001/archinternmed.2009.357.

]]>
https://tatd.org.tr/toksikoloji/2022/01/14/antikolinerjik-yuk-ve-kirik-riski/feed/ 0