Giriş

   Ketamin, 1960’lı yıllarda fensiklidin türevi bir disosiyatif anestezik olarak geliştirilmiş, özellikle kısa etkili ve kardiyovasküler olarak stabil bir ajan olması nedeniyle acil servislerde, pediatrik girişimlerde ve travma hastalarında analjezik-sedatif amaçla kullanılmaya başlanmıştır. Günümüzde ketamin; anestezi, akut ve kronik ağrı yönetimi, refrakter status epileptikus ve dirençli depresyon tedavisinde tıbbi kullanım alanı bulan değerli bir ilaçtır. Ancak son yıllarda ketaminin disosiyatif, halüsinojenik ve öforik etkileri nedeniyle eğlence amaçlı disosiyatif ajan olarak kötüye kullanımı giderek artmıştır. Ayrıca, kimyasal yapısı ketamine benzeyen çok sayıda sentetik türev (ör. 3-MeO-PCP, MXE, O-PCE) yasa dışı çevrim içi platformlarda “research chemical” veya “legal high” adı altında satışa sunulmaktadır. Bu bileşiklerin farmakolojik etkileri ketaminden daha güçlü ve uzun süreli olup, toksikolojik profilleri öngörülemezdir.^1,2,3

   Klinisyenler açısından ketamin ve sentetik türevlerinin kötüye kullanımına bağlı acil başvuruların tanınması, yönetimi ve uzun dönem etkilerinin fark edilmesi, erken müdahale ve önleme stratejilerinin geliştirilmesi açısından önem taşımaktadır.

Epidemiyoloji

   Ketaminin kötüye kullanımı, 2000’li yılların başından itibaren küresel ölçekte artış göstermiş ve özellikle genç erişkin popülasyonda eğlence amaçlı kullanılan disosiyatif ajanlar arasında önemli bir yer edinmiştir. Kötüye kullanımda ketamin, genellikle “Special K”, “Kit Kat”, “Super Acid”, “Yeşil” gibi sokak isimleriyle anılır. Avrupa Uyuşturucu ve Uyuşturucu Bağımlılığı İzleme Merkezi (EMCDDA) verilerine göre ketamin, son beş yılda en hızlı artış gösteren yeni psikoaktif maddelerden biridir. EMCDDA’nın 2024 Avrupa Uyuşturucu Raporu’na göre, 15–34 yaş arası bireylerde “son bir yıl içinde ketamin kullanımı oranı” %0,8 ile %3,2 arasında değişmektedir. İngiltere, Hollanda ve Belçika’da bu oran en yüksek düzeydedir.^4,5

   Türkiye’de ketamin kullanımı uzun süre sınırlı kalmış olsa da, son yıllarda yasa dışı çevrim içi ticaretin artışıyla “research chemical” adı altında satılan sentetik türevlerin (ör. MXE, 3-MeO-PCP, O-PCE) kullanımında belirgin artış gözlenmektedir. Emniyet Genel Müdürlüğü Narkotik Suçlarla Mücadele Daire Başkanlığı’nın 2023 raporu, ketaminin en sık ele geçirilen ilk 10 psikoaktif madde arasında yer aldığını bildirmiştir.⁵ Ülkemizdeki kullanıcı profili çoğunlukla 18–35 yaş arası genç erişkin erkeklerden oluşmakta, kullanım biçimi ise en sık intranazal (snorting) yol olarak bildirilmektedir. Bu olgularda çoğu zaman çoklu madde kullanımı (özellikle amfetamin, ekstazi, benzodiazepin) eşlik etmektedir.

   Sonuç olarak, ketamin ve sentetik türevlerinin kötüye kullanımı hem küresel hem de ulusal ölçekte yükselen bir eğilim göstermekte; özellikle genç erişkin popülasyon, acil servislerde bu toksidromun başlıca hedef grubunu oluşturmaktadır.

Farmakoloji ve Sentetik Türevler

   Ketamin, N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonisti olarak glutamat aracılı eksitatör sinaptik iletimi inhibe eder. Bu mekanizma, hastada çevresel farkındalığın bozulduğu “disosiyatif” bir durum gelişmesine neden olur. Bu etki terapötik dozlarda analjezi ve anestezi sağlar; ancak kötüye kullanımda “bedenden ayrılma” deneyimine ve halüsinasyonlara yol açar.^1,6 Ketamin aynı zamanda dopamin, serotonin ve opioid sistemleriyle de etkileşir. Bu nörotransmitter sistemlerinin eş zamanlı etkilenmesi, kullanıcıda öfori, enerji artışı, halüsinasyon ve duygusal kopukluk gibi psikotropik etkilerin ortaya çıkmasına neden olur.  Özellikle dopamin salınımındaki artış, ketaminin bağımlılık potansiyelinin temel mekanizması olarak kabul edilir.⁶

   Son yıllarda yasa dışı laboratuvarlarda ketaminin kimyasal iskeletinde küçük değişiklikler yapılarak çok sayıda sentetik dissosiyatif analog üretilmiştir. Bu bileşikler genellikle çevrim içi ortamlarda “research chemical” veya “legal high” adıyla satılmaktadır. Bu bileşikler yüksek NMDA reseptör afiniteleri nedeniyle klasik ketaminden çok daha güçlü psikotropik etkilere sahiptir. Özellikle 3-MeO-PCP ve O-PCE gibi ajanlar, uzun süren deliryum, psikotik ataklar ve ağır ajitasyona neden olur. Ayrıca dopaminerjik etkileri nedeniyle bağımlılık riskleri de belirgindir.^2,3

Klinik Özellikler

   Ketamin ve sentetik türevlerinin toksik etkileri, doza, alım yoluna, eş zamanlı madde kullanımına ve bireysel duyarlılıklara bağlı olarak geniş bir klinik spektrumda değişebilir. Kötüye kullanım genellikle nazal (snorting) veya oral yolla gerçekleşir; intravenöz kullanım daha azdır. İntranazal uygulamada pik plazma düzeyine 5–15 dakika içinde ulaşılır ve etkiler 30–60 dakika sürer. Sentetik bileşiklerin etki süresi daha uzundur. Klinik tablo genellikle akut disosiyatif sendrom, ajitasyon / deliryum ve otonomik aktivasyon ile karakterizedir. Uzun süreli kullanımda ise klinik daha ciddi ve geri dönüşümsüz komplikasyonlarla ilişkilendirilmiştir.

1. Akut Toksisite Bulguları

Ketaminin akut toksisitesi, genellikle yüksek doz alımı veya diğer santral sinir sistemi depresanlarıyla birlikte kullanım sonrasında ortaya çıkar.

• MSS etkileri: öfori, halüsinasyon, depersonalizasyon, disosiyatif “out-of-body” deneyimler, ajitasyon, saldırganlık, anksiyete, konfüzyon, yönelim bozukluğu ve geçici amnezi görülebilir. Muayene esnasında nistagmus (özellikle vertikal), ataksi, dizartri, kas rijiditesi, distoni ve nadiren tremor saptanabilir.^7,8,9,10
• Kardiyovasküler sistem etkileri: Sempatik aktivasyon sonucu taşikardi ve hipertansiyon en sık gözlenen bulgulardır. Yüksek dozda ise kardiyak depresyon ve hipotansiyon gelişebilir.^8,9,10
• Solunum sistemi etkileri: Ketamin tek başına genellikle solunum depresyonuna yol açmaz; ancak alkol, opioid veya benzodiazepinlerle birlikte alındığında hipoventilasyon görülebilir.¹¹
• Gastrointestinal sistem etkileri: Bulantı, kusma, hipersalivasyon ve karın ağrısı sık gözlenir .⁹
• Rabdomiyoliz: Ajitasyon, kas hiperaktivitesi veya uzun süreli immobilizasyon sonucu CK ve miyoglobin düzeylerinde artış olabilir.^10,11,12
• Serotonin Sendromu: Ketaminin serotonin reseptörleriyle etkileşimi sebebiyle, özellikle eş zamanlı olarak başka serotoninerjik ajanlar kullanan hastalarda serotonin sendromu (SS) vakaları bildirilmiştir. SS, genellikle huzursuzluk, taşikardi ve titreme gibi artmış otonomik aktiviteyi gösteren bir dizi semptomla ve klonus ve hipertermi gibi belirgin özelliklerle kendini gösterir. ¹³

2. Kronik Toksisite Bulguları

Kronik ketamin kullanımı uzun dönemde hem nörolojik hem de organ düzeyinde kalıcı hasarlara yol açabilir.

• Üriner sistem etkileri: Uzun süreli ketamin veya türev kullanımı, karakteristik olarak “ketamin kaynaklı ülseratif sistit” ile ilişkilidir. Semptomlar arasında dizüri, sıkışma hissi, hematüri, sık idrara çıkma ve suprapubik ağrı yer alır. Kronik kullanıcıların yaklaşık %25–30’unda alt üriner sistem semptomları görülmektedir. Ketamin metabolitlerinin mesane mukozasını doğrudan bozduğu ve mikrovasküler hasara yol açarak kronik inflamasyon ve fibrozise neden olduğu düşünülmektedir.^13,14,15
• Hepatobiliyer sistem etkileri: Ketamin, safra kanalı düz kas hücrelerindeki N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerini uyararak kronik inflamasyon ve fibrozise yol açabilir. Uzun süreli kullanım sonucu intrahepatik ve ekstrahepatik safra yollarında darlıklar ve kolanjit tablosu görülebilmektedir.¹⁶
• Nörolojik sistem etkileri: Kronik kullanım sonrası bilişsel yavaşlama, dikkat eksikliği ve kalıcı dissosiyatif semptomlar bildirilmektedir.¹⁷

   Sentetik türevler (özellikle 3-MeO-PCP, O-PCE, MXE) klasik ketamine göre daha uzun etki sürelerine ve ağır psikotik ataklara yol açabilir. Etkileri 8–12 saat, bazı vakalarda 24 saate kadar sürebilir. Kardiyak etkiler belirgindir; taşiaritmi, QT uzaması ve hipertansif krizler görülebilir.¹⁸ Bu ajanlar çoğu rutin idrar toksikoloji panelinde saptanamaz, bu nedenle klinik tanı öykü ve fizik muayene bulgularına dayanır.¹⁹

Tedavi ve Yönetim

   Ketamin ve sentetik türevlerine bağlı akut toksisite olgularında kullanılan spesifik bir antidot yoktur, tedavi temel olarak destekleyici yaklaşımlara dayanır. Acil serviste yönetim, hava yolu güvenliği, ajitasyon kontrolü, sıvı-elektrolit dengesi ve komplikasyonların önlenmesi esasına göre planlanmalıdır.^20,21,22

1. İlk Değerlendirme

• ABC yaklaşımı: Hastalar genellikle ajite, dezoryante veya halüsinasyonlar içindedir. Öncelikli hedef hava yolunun güvenceye alınmasıdır. İzole ketamin intoksikasyonunda solunum depresyonu nadirdir, ancak alkol veya opioid kombinasyonlarında oksijen desteği ve gerekirse pozitif basınçlı ventilasyon veya entübasyon gerekebilir.

• Vital bulgular: Taşikardi, hipertansiyon ve taşipne sık görülür. Hipotansiyon nadirdir ancak karma intoksikasyonlarda (alkol, benzodiazepin, opioid) gelişebilir.
• Glukoz ve EKG: Hipoglisemi dışlanmalı, aritmi varlığı ve QT uzaması açısından EKG değerlendirmesi yapılmalıdır .
• Laboratuvar: kan gazı, elektrolitler, üre-kreatinin, kardiyak enzimler, CK, AST/ALT, idrarda miyoglobin düzeyi ve gerekirse toksikolojik tarama yapılmalıdır.
• Ketamin, özellikle büyük miktarlarda veya diğer ilaçlarla birlikte oral yoldan kullanılmışsa, gastrointestinal dekontaminasyon için aktif kömür kullanılabilir. Alım sonrası ilk 1 saat için başvuran hastalarda 1g/kg den uygulanabilir.²³

2. Destek Tedavisi

 2.1. Ajitasyon ve Deliryum Yönetimi

• Benzodiazepinler (ilk tercih): Midazolam 2–5 mg IV veya Diazepam 5–10 mg IV uygulanabilir. Benzodiazepinler ajitasyon, kas aktivitesi ve sempatik hiperaktiviteyi azaltır.
• Antipsikotikler: Aşırı ajitasyon durumlarında düşük doz haloperidol (2–5 mg IV/IM) veya olanzapin (5–10 mg PO/IM) kullanılabilir, ancak QT uzaması açısından dikkatli olunmalıdır.^24,25
• Hastalara mutlaka gerekmedikçe fiziksel kısıtlama uygulanmamalıdır, kas hasarı ve randomiyoliz riskini arttırabilir.

 2.2. Kardiyovasküler  Sistem Yönetimi

• Ketamin, sempatik sinir sistemini uyararak katekolamin salınımına ve sonuç olarak taşikardi ve hipertansiyona yol açar. Semptomlar genellikler kendini sınırlayıcıdır ve çoğunlukla sedasyon sonrası kendiliğinden düzelir. Şiddetli ve semptomatik olgularda kardiyoselektif β₁-bloker ajanlar (esmolol ve metoprolol) ve/veya nitroprussid veya nitrogliserin infüzyonu kullanılabilir. Dengelenmemiş alfa reseptör uyarısı mekanizmasıylavazokonstriksiyonu şiddetlendirebileceğinden nonselektif beta blokerler kullanılmamalıdır. Refrakter/şiddetli α-aracılı vazokonstriksiyon şüphesinde (dirençli hipertansiyon/soğuk ekstremiteler) fentolamin 1–5 mg IV olarak kullanılabilir.^26,27
• Yüksek dozlarda kullanım miyokardiyal oksijen tüketimi artmasına, bu da predispozan faktörlere sahip hastalarda iskemi veya aritmiye yol açabilir. Hastalar mutlaka monitörize takip edilmelidir.
• Kronik kullanıcılarda β-reseptör duyarlılığı azalır; uzun süreli kullanımlarda sempatik rezervin tükenmesiyle hipotansiyon görülebilir.²⁴
• Sentetik türevlerde (3-MeO-PCP, O-PCE) NMDA blokajına ek olarak dopaminerjik taşkınlık nedeniyle hipertansif kriz ve QT uzaması bildirilmiştir.²⁷

 2.3. Sıvı ve Elektrolit Yönetimi

   Hipertermi, rabdomiyoliz veya dehidratasyon varlığında izotonik kristaloidlerle yeterli hidrasyon sağlanmalıdır (idrar çıkışı ≥1 mL/kg/s hedeflenir).²⁴ Rabdomiyoliz gelişen hastalar agresif sıvı tedavisine ilave olarak idrar alkalizasyonu ve diüretik tedavi açısından değerlendirilmelidir. Elektrolit düzeyleri takip edilmelidir.

3. Kronik Komplikasyonların Yönetimi

   Kronik ketamin veya türev kullanımı sonrası gelişen ketamin sistitinde erken dönemde ketaminin tamamen kesilmesi en etkili yaklaşımdır. Analjezik tedavi (parasetamol, NSAID) verilebilir. Semptomatik rahatlama için antimuskarinik ajanlar (ör. oksibutinin) kullanılabilir. Şiddetli olgularda intravezikal hiyalüronik asit veya kortikosteroid enjeksiyonları uygulanabilir. İleri evrelerde mesane kapasitesi azalmışsa cerrahi rekonstrüksiyon (augmentasyon sistoplasti) gerekebilir.^28,29

   Uzun süreli kullanımda kolestatik hepatit veya kolanjiyopati gelişebilir.Ketaminin tamamen kesilmesi genellikle karaciğer fonksiyon testlerinde düzelme sağlar.Kalıcı striktür varsa ERCP ile stentleme veya cerrahi düzeltme gerekebilir.¹⁶

İzlem ve Taburculuk Kriterleri

• Hafif vakalarda vital stabilite ve mental durumun normale dönmesi sonrası 6–8 saat gözlem yeterlidir.
• Sentetik türev (ör. 3-MeO-PCP, O-PCE) şüphesi varsa etkiler 24 saate kadar devam edebileceği için daha uzun izlem gerekir.
• Alkol, amfetamin, kokain, benzodiazepin veya opioid eş kullanımı mevcutsa uzamış toksisite ve solunum depresyonu riski nedeniyle izlem süresi 24 saate kadar uzatılmalıdır.^30,31

Sonuç

   Ketamin ve sentetik türevlerinin kötüye kullanımı, özellikle genç erişkin popülasyonda giderek artan bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. Klinik spektrum, hafif disosiyatif semptomlardan ağır ajitasyon, deliryum, rabdomiyoliz ve çoklu organ disfonksiyonuna kadar uzanır. Kronik kullanımda görülen ketamin sistiti ve hepatobiliyer toksisite, bu ajanların uzun dönem zararlı etkilerinin en tipik örnekleridir.

   Spesifik bir antidotu bulunmayan ketamin intoksikasyonunda tedavi, erken tanı, semptomatik destek ve komplikasyonların önlenmesi üzerine odaklanmalıdır. Akut olgularda benzodiazepinlerle ajitasyon kontrolü, sıvı desteği ve hava yolu güvenliği temel yaklaşımlardır. Sentetik türevlerde (örneğin 3-MeO-PCP, O-PCE, MXE) uzun etki süresi ve laboratuvarda saptanamama gibi özellikler nedeniyle klinik şüphe büyük önem taşır.

   Ketaminin tıbbi kullanımındaki faydaları ile kötüye kullanım riskleri arasındaki dengeyi korumak, hem sağlık çalışanlarının farkındalığını artırmak hem de erken müdahaleyi mümkün kılmak açısından kritik öneme sahiptir.

KAYNAKLAR

1. Domino EF, Chodoff P, Corssen G. Pharmacologic effects of CI-581, a new dissociative anesthetic, in man. Clin Pharmacol Ther. 1965;6(3):279–291.

2. Morgan CJ, Curran HV. Ketamine use: a review. Addiction. 2012;107(1):27–38.

3. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA). Methoxetamine: Technical Report. Lisbon: EMCDDA; 2022.

4. EMCDDA. European Drug Report 2024: Trends and Developments. Luxembourg: Publications Office of the European Union; 2024.

5. T.C. İçişleri Bakanlığı Emniyet Genel Müdürlüğü, Narkotik Suçlarla Mücadele Daire Başkanlığı. Türkiye Uyuşturucu Raporu 2023. Ankara; 2023.

6.  Orhurhu VJ, Vashisht R, Claus LE, Cohen SP. Ketamine Toxicity. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan–.

7. Brennan E. The Paradox of Ketamine and the Clinical Manifestations of Acute and Chronic Toxicity. EMRA Resident. 2022 [cited 2025 Oct 14].

8. Medscape. PCP and Ketamine Toxicity: Treatment & Management. Updated 2024.

9.  Dundee JW, Wyant GM. Ketamine: Its Pharmacology and Therapeutic Uses. London: Butterworths; 1970.

10. Chan WM, Mak TW, Wong OF, et al. Ketamine overdose: experience of a tertiary referral centre in Hong Kong. Hong Kong Med J. 2010;16(1):6–10.

11. Gable RS. Comparison of acute lethal toxicity of commonly abused psychoactive substances. Addiction. 2004;99(6):686–696.

12.  Liao Y, Tang J, Ma M, et al. Frontal white matter abnormalities following chronic ketamine use: a diffusion tensor imaging study. Brain. 2010;133(7):2115–2122.

13. Rosenbaum SB, Gupta V, Palacios JL. Serotonin Syndrome. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024.

14. Melli G, Chaudhry V, Cornblath DR. Rhabdomyolysis. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023.

15.  Wei Y, Wang L, Lin W, et al. Ketamine-associated urinary tract dysfunction: an update. BMC Urol. 2022;22(1):90.

16.  Lui KL, Lee WK, Li MKK. Ketamine-induced cholangiopathy. Hong Kong Med J. 2014;20(1):78.e1–2.

17. Morgan CJ, Muetzelfeldt L, Curran HV. Consequences of chronic ketamine self-administration upon neurocognitive function and psychological wellbeing: a 1-year longitudinal study. Addiction. 2010;105(1):121–133.

18. World Health Organization. Critical Review Report: 3-Methoxyphencyclidine (3-MeO-PCP). Geneva: WHO Expert Committee on Drug Dependence; 2021.

19. EMCDDA. New Psychoactive Substances: 25 Years of Monitoring. Lisbon: EMCDDA; 2023.

20.  Wood DM, Greene SL, Dargan PI. Five-year trends in self-reported ketamine use in the UK. Drug Alcohol Rev. 2011;30(6):633–637.

21. Curran HV, Morgan CJ. Cognitive, dissociative and psychotogenic effects of ketamine in recreational users on the night of drug use and 3 days later. Addiction. 2000;95(4):575–590.

22.  Schep LJ, Slaughter RJ, Watts M, Mackenzie E, Gee P. The clinical toxicology of ketamine. Clin Toxicol (Phila). 2023 Jun;61(6):415-428.

23.  Medscape. PCP and Ketamine Toxicity: Treatment & Management. Updated 2024.

24.  Wood DM, Dargan PI. The clinical toxicology of ketamine: a review. Clin Toxicol (Phila). 2012;50(8):754–770.

25. Kishi T, Matsunaga S, Iwata N. Antipsychotics for delusional disorder in adults: a systematic review. Int J Neuropsychopharmacol. 2019;22(1):45–56.

26. EMCDDA. Methoxetamine: Technical Report. Lisbon: EMCDDA; 2022.

27.  WHO Expert Committee on Drug Dependence. Critical Review Report: O-PCE (2-Oxo-PCE). Geneva; 2022.

28.  Yeung LY, Rudd JA, Lam WP, et al. Mice are more sensitive than rats to the urinary toxicity of ketamine. Toxicol Appl Pharmacol. 2010;245(3):373–379.

29.  Chu PSK, Ma WK, Wong SCW, et al. The destruction of the lower urinary tract by ketamine abuse: a new syndrome? BJU Int. 2008;102(11):1616–1622.

30.  Schifano F. Misuse and abuse of dissociative and hallucinogenic drugs. Front Psychiatry. 2021;12:710855.

31.  EMCDDA. Report on the risk assessment of methoxetamine. Lisbon: EMCDDA; 2023.

Bitkisel zehirlenmeler, özellikle çocuklarda yaygın olarak görülen bir halk sağlığı sorunudur. Amerikan Zehir Kontrol Merkezleri Derneği yıllık gelen 50.000 (%8) telefon çağrısının bitkilerle temas eden çocuklar nedeniyle olduğunu raporlamıştır ^1,2. Zehirlenmelere neden olan bitkiler çoğunlukla ev bitkileri, bahçe bitkileri ve geleneksel tıpta kullanılan bitkisel ürünlerdir.

1. Epidemiyoloji

Bitkisel zehirlenmeler tüm dünya genelinde yaygın olarak görülmektedir. Özellikle çocukluk çağında görülen bu vakalar genellikle ev içinde bulunan bitkilerle temasa bağlı olarak gelişmektedir. Ergenlik ve yetişkinlik döneminde ise, çoğunlukla bitkisel ilaçların bilinçsiz kullanımı ya da kasten alım sonucu zehirlenmeler ortaya çıkabilmektedir ³. Bitkisel ürünlerin internet üzerinden “bitkisel-doğal tedavi” adı altında kolaylıkla pazarlanması ve temin edilmesi, son yıllarda bu tür vakaların artışına neden olmuştur. Ölümcül vakalar çoğunlukla kendine zarar verme veya halusinojenik etkisi nedeniyle bitkileri kullanan adölesan ve erişkinlerde görülmektedir ³.

Ülkemizde en son Ulusal Zehir Danışma (UZEM) raporuna göre 2020 yılında 187.528 zehirlenme vakasının 1600 (%0,85)’ünün bitkilere bağlı oluştuğu bildirilmiştir. Bu zehirlenmelerin 503 (%0,27)’ü kır ve bahçe bitkilerine bağlı olur iken, 327 (%0,17)’si salon (ev) bitkilerine bağlı oluşmuştur. 0-5 yaş grubu özelinde ise 49.656 zehirlenme vakasının 778 (%1,57)’i bitkilere bağlı meydana gelmiştir. Bunların 235 (%0,47)’i kır ve bahçe bitkileri ve 279 (%0,56)’u salon (ev) bitkilerine maruziyet sonucu gelişmiştir ⁴.

2. Patofizyoloji

Bitkisel toksinler, içerdikleri alkaloidler, glikozitler ve proteolitik enzimler nedeniyle toksik etkiye sahiptir. Örneğin, Atropa belladonna gibi bitkiler antikolinerjik etkiler gösterirken, Digitalis purpurea kardiyak glikozitleri nedeniyle kardiyotoksisiteye neden olmaktadır. Zehirlenmeler sırasında hastalarda gastrointestinal semptomlar, merkezi sinir sistemi bozuklukları ve kardiyovasküler etkiler görülebilmektedir ^3,5.

3. Sınıflandırma

Hastalar çoğu zaman maruz kalınan bitkinin bölgeye özgü isimlendirmesi kullanılmaktadır ve bu durum hem tanı hem de takip süreçlerinde zorluklara neden olmaktadır. Bitki zehirlenmeleri için mevcut ders kitabı sınıflandırma şemaları, hızlı sınıflandırma sisteminden daha karmaşık, daha kafa karıştırıcı ve daha hantal olup, bitki kaynaklı toksisitelere değil, bitki kimyasallarına veya bunların farmakolojik etkilerine dayanıyordu. Son dönemde ölümcül bitki zehirlenmelerinin sınıflanmasında klasik sınıflandırma yöntemleri yerine Diaz tarafından daha hızlı bir toksidromik sınıflandırma sistemi önerilmiştir ³.

4. Klinik Bulgular ve Tanı

Bitkisel zehirlenmelerin klinik bulguları ve ciddiyeti maruz kalınan bitkinin türüne, miktarına ve hastanın fizyolojik durumuna bağlı olarak değişebilmektedir ⁵. Yaygın görülen klinik tablolar:

• Gastrointestinal bulgular: Bulantı, kusma, karın ağrısı, ishal.
• Sinir sistemi bulguları: Halüsinasyon, konvülsiyon, bilinç değişiklikleri.
• Kardiyovasküler bulgular: Bradikardi, hipertansiyon, hipotansiyon.
• Hepatotoksisite ve Nefrotoksisite: Karaciğer enzimlerinde yükselme, sarılık, böbrek yetmezliği.

Tanı koymada ise hastanın öyküsü, fizik muayene bulguları ve laboratuvar testleri büyük önem taşımaktadır. İdrar ve kan analizleri, zehirlenmeye neden olan bitkisel maddelerin tespitinde yardımcı olabilir. Ancak laboratuvar testleri zehirlenmeye neden olan bitkinin net olarak tanınmasında yetersiz kalabilmektedir. Laboratuvar testleri tanıdan daha çok sistemik veya izole organ hasarının tespitinde ve takibinde yardımcı olmaktadır. Zehirlenmeye neden olan bitkinin net tespit edilmesinde ve olası etkilerin öngörülmesinde bitki parçalarının saklanması daha faydalı olmaktadır. Ancak bitkinin fiziksel özelliklerine bakarak tanımlanmasında sağlık personelleri de kimi zaman yetersiz kalabilmektedir.

5. Tedavi Yaklaşımı

Bitkisel zehirlenmelerde temel tedavi prensipleri:

• Havayolu, solunum ve dolaşımın desteklenmesi: Yaşam tehdit eden durumlarda ilk öncelik solunum ve dolaşım stabilizasyonudur.
• Dekontaminasyon: Erken dönemde başvuran aktif kömür, mide yıkaması gibi metodlarla toksinlerin emilimini azaltma yöntemleri uygulanabilir.
• Destekleyici tedavi: Semptomatik tedavi ile hastanın genel durumu stabilize edilir. Kardiyotoksik etkiler için antiaritmik ajanlar kullanılabilir.
• Antidot tedavisi: Birkaç özel durum dışında çoğu bitki zehirlenmesinde bilinen antidot tedavisi mevcut değildir.

Bitki zehirlenmelerinin neden olduğu sistemik toksisiteler, toksisite mekanizması, toksidromlar ve tedavileri Tablo 1’de özetlenmiştir.

6. Korunma Yolları

Bitkisel zehirlenmeleri önlemek için bireylerin bilinçlendirilmesi önemlidir. Çocukların erişimine açık bitkilerin tespit edilmesi ve bu bitkilerin uzaklaştırılması gerekmektedir. Ayrıca, geleneksel tıp uygulamalarında bilinçsizce bitkisel ürün kullanımının önlenmesi için eczacı ve hekimler tarafından rehberlik edilmelidir. Bitkisel ürünlerin yanlış etiketlenmesi ve içeriklerinin tam olarak belirtilmemesi, ciddi zehirlenme risklerini artırmaktadır.

7. Sonuç

Bitkisel zehirlenmeler, yaygın ancak genellikle önlenebilir halk sağlığı sorunlarından biridir. Hızlı tanı ve doğru tedavi yaklaşımı hayati önem taşımaktadır. Bu nedenle sağlık profesyonellerinin ve toplumun farkındalığının artırılması gerekmektedir.

Fatal toksisiteye neden olabilen bitkiler*

*Diaz JH. Poisoning by herbs and plants: rapid toxidromic classification and diagnosis. Wilderness Environ Med. 2016;27(1):136-152.

Kaynaklar

1.         Watson WA, Litovitz TL, Klein-Schwartz W, et al. 2003 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med. 2004;22:335–404.

2.         Mowry JB, Spyker DA, Cantilena LR, Bailey JE, Ford M. 2012 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 30th Annual Report. Clin Toxicol (Phila). 2013;5:949–1229.

3.         Diaz JH. Poisoning by herbs and plants: rapid toxidromic classification and diagnosis. Wilderness Environ Med. 2016;27(1):136–152.

4.         Koç İ. Ulusal Zehir Danışma Merkezi (UZEM) Raporları 2014–2020 Yılları. T.C. Sağlık Bakanlığı, Ankara, 2021.

5.         Çıkırıklar Hİ, Aslan Ş. Bitkisel Zehirlenmeler. Turkiye Klinikleri Emergency Medicine-Special Topics. 2018;4(2):113–119.

Hava kirliliği, atmosferin doğal yapısını bozan kimyasal, fiziksel ya da biyolojik etkenlerin iç veya dış ortam havasını kirletmesiyle oluşur. Dünya Sağlık Örgütü’ne (DSÖ) göre hava kirliliğine neden olan başlıca kirleticiler; kükürt dioksit (SO₂), azot dioksit (NO₂), karbonmonoksit (CO), ozon (O₃) ve partikül maddelerdir (PM_2.5, PM₁₀). Bu kirleticilerin atmosferdeki konsantrasyon düzeyleri, hava kalitesi indeksleriyle (Air Quality Index – AQI) izlenir (Tablo 1). Hem DSÖ hem de Amerikan Çevre Koruma Ajansı (EPA) tarafından belirlenen eşik değerler doğrultusunda, hava kalitesi sınıflandırılır ve buna göre halk sağlığına yönelik uyarılar yapılır.

DSÖ verilerine göre, küresel nüfusun %99’u, önerilen sınırların üzerinde kirleticiler içeren havayı solumakta; en yüksek maruziyet ise düşük ve orta gelirli ülkelerde görülmektedir. 2019 yılında dünya genelinde yaklaşık 6,7 milyon ölümün iç (indoor pollution) ve dış (outdoor pollution) ortam hava kirliliğiyle ilişkili olduğu bildirilmiştir. Türkiye’de de Çevre, Şehircilik ve İklim Değişikliği Bakanlığı, Ulusal Hava Kalitesi İzleme Ağı-Sürekli İzlem Merkezi (SİM) aracılığıyla hava kalitesine ilişkin verilere kamu erişimini sağlamaktadır. Sabit ve gezici istasyonlardan elde edilen bu veriler, AQI’ ye göre iyi, orta, hassas, sağlıksız, kötü ve tehlikeli şeklinde sınıflandırılarak paylaşılmakta ve saatlik olarak güncellenmektedir. Bazı istasyonlar, SO₂, NO₂, CO, O₃, PM_2.5 ve PM₁₀ gibi kirleticilerin düzeylerini de ayrıca raporlamaktadır.

Modern toplumlarda hava kirliliği, sessiz ama ısrarlı bir halk sağlığı tehdidi olmaya devam etmektedir. Genellikle çevre sağlığı veya pulmonoloji başlığı altında ele alınsa da, hava kirliliği aslında toksikolojinin doğrudan ilgi alanıdır. Soluduğumuz havadaki partiküller ve gaz formundaki kirleticiler, biyolojik sistemler üzerinde hem akut hem de kronik toksik etkilere yol açmaktadır. Özellikle acil servislerde sık karşılaşılan klinik tabloların (örneğin KOAH atakları, akut miyokard infarktüsü, inme, CO zehirlenmeleri) atmosferik kirleticilerle ilişkili olabileceği gün geçtikçe daha fazla kabul görmektedir.

Bu yazıda, hava kirliliğini toksikolojik bir ajan olarak ele alarak, başlıca kirleticilerin insan sağlığı üzerindeki etkilerini; sistemik yansımalarını ve özellikle acil sağlık hizmetleri açısından neden kritik öneme sahip olduklarını inceleyeceğiz. Ayrıca hava kirliliğini azaltmaya yönelik politikaların halk sağlığına etkilerini de tartışacağız. Hava kirliliğini azaltmaya yönelik politikalar hem iklim hem de sağlık açısından kazan-kazan stratejisi sunar. Hava kirliliğine bağlı hastalık yükünü azaltır ve iklim değişikliğinin kısa ve uzun vadede hafifletilmesine katkıda bulunur.

HAVA KİRLETİCİLERİ

Hava Kalitesi İndeksi (Air Quality Index-AQI): Soluduğunuz Havaya Puanınız Kaç?

Soluduğumuz havanın ne kadar temiz ya da kirli olduğunu sadece gözlemleyerek anlamak çoğu zaman mümkün değildir. İşte bu noktada, bilimsel verileri herkesin anlayabileceği tek bir sayıya dönüştüren Hava Kalitesi İndeksi (Air Quality Index – AQI) devreye giriyor. AQI, havadaki kirleticilerin insan sağlığı üzerindeki potansiyel etkilerini yansıtan standart bir ölçüm sistemidir. Adeta havanın “karnesi” gibidir.

Amerikan Çevre Koruma Ajansı (EPA) tarafından geliştirilen bu indeks, altı temel kirletici maddenin (CO, SO2, O3, NO2, PM₁₀ ve PM _2.5) atmosferik konsantrasyonlarının belirli algoritmalarla hesaplanmasıyla elde edilir.  AQI ve diğer hava kirleticilerin düzeylerine göre hava kalitesi sınıflandırılması Tablo 1’ de gösterilmiştir. AQI skoruna göre hava kalitesi şu şekilde sınıflandırılabilir: iyi (0–50), orta (51–100), hassas (101–150), sağlıksız (151–200), çok kötü (201–300) ve tehlikeli (301–500) HKİ işte bu 5 zararlı gazın havadaki oranlarına göre hesaplanmaktadır.

Her bir kirletici için ayrı ayrı hesaplanan skorlar arasında en yüksek olanı o günkü genel AQI değeri olarak kabul edilir. Bu yöntem, özellikle duyarlı gruplar için (yaşlılar, çocuklar, kalp veya akciğer hastalığı olan bireyler) maruziyet riskini en iyi yansıtan yaklaşımı sunar.

Günümüzde birçok ülkede ve şehirde AQI verileri saatlik olarak güncellenmekte ve mobil uygulamalar ya da dijital platformlar üzerinden halkla paylaşılmaktadır. Türkiye’de de Ulusal Hava Kalitesi İzleme Ağı bu verileri şeffaf biçimde kamuya sunmaktadır (Web-sitesi birkaç aydır güncellemede).

Özellikle PM _2.5, PM ₁₀ ve Ozon düzeylerinin arttığı dönemlerde AQI hızlı şekilde yükselebilir. Bu nedenle, hava kalitesi sadece çevre sağlığı değil, bireysel sağlık kararları açısından da önemli bir göstergedir. AQI’nin “orta”dan “sağlıksız”a kaydığı günlerde, egzersiz saatlerini planlamak, dış ortam aktivitelerini sınırlamak veya solunum yolu hastalığı olan bireyleri uyarmak hayati önem taşıyabilir.

Partikül Madde (PM): Toksikolojik Yükü En Ağır Kirletici

Partikül madde (PM), atmosferde askıda bulunan katı parçacıklar ve sıvı damlacıklarının genel adıdır. Çapları 0.001–100 µm arasında değişen bu partiküller, kaynaklarına ve boyutlarına göre farklı sağlık etkileri oluşturabilir. Toz, is, duman gibi bazı partiküller çıplak gözle görülebilirken, PM_2.5 gibi ince partiküller yalnızca elektron mikroskobu ile tespit edilebilecek kadar küçüktür. Bu boyut küçüklüğü, partiküllerin derin solunum yollarına ve hatta dolaşım sistemine ulaşmalarını mümkün kılar. PM, insan sağlığı üzerindeki etkileri ve ekosistemler ve altyapılar gibi çevresel sorunlara katkıları nedeniyle en önemli atmosferik kirleticilerden biri olarak kabul edilir.2021 yılı verilerine göre, PM kaynaklı hava kirliliği, dünya genelindeki engelliliğe göre ayarlanmış yaşam yılı (DALY) kayıplarının %8’inden sorumludur.

Partiküllerin penetrasyon kapasitesi büyük ölçüde çaplarına bağlıdır: PM₁₀, üst solunum yolları ve akciğerlerde birikirken; PM_2.5 alveolleri geçerek dolaşıma ulaşabilir ve sistemik toksisiteye neden olabilir. İnce partiküller (özellikle PM_2.5), kısa vadede nazofarenjit, bronşit ve astım ataklarını tetiklerken; uzun vadede kardiyovasküler hastalıklar, inme, diyabet, prematür mortalite ve hatta perinatal ölümlerle ilişkilendirilmiştir. Bazı çalışmalar, PM_2.5 düzeyindeki her 10 µg/m³ artışın kardiyovasküler mortaliteyi yaklaşık %1 oranında artırdığını göstermiştir. Kronik hastalığı olan bireyler –örneğin KOAH, diyabet, hipertansiyon veya koroner arter hastalığı olanlar– bu toksik etkilere karşı daha duyarlı kabul edilmektedir.

Toksikolojik düzeyde, solunumla alındığında partikül maddeler öncelikle lokal inflamatuvar yanıtı tetikler. Solunum epiteline temas eden partiküller, okside olmuş düşük yoğunluklu lipoprotein (ox-LDL) ve interlökin-6 gibi proinflamatuvar mediatörlerin salınımına neden olur. Bu mediatörler, dolaşıma geçerek sistemik inflamasyona ve vasküler endotelde disfonksiyona yol açabilir. Aynı zamanda partikül maddeler serbest radikal üretimini artırarak oksidatif stres düzeyini yükseltir; bu da hücresel hasar, aterosklerotik plak destabilizasyonu, vazokonstrüksiyon, hipertansiyon ve tromboz gibi olayları tetikleyebilir.

Literatürde, komorbiditelerin hava kirliliğine karşı bireyleri daha duyarlı hale getirdiğine dair çalışmalar bulunmaktadır. Hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet veya koroner kalp hastalığı olan AMI hastalarının PM_2.5′ ten daha fazla etkilenme eğiliminde olduğu öne sürülmüştür [24, 25]. Bu konuda kliniğimizde (Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Adana Şehir Eğitim ve Araştırma Hastanesi) yürüttüğümüz prospektif bir çalışma da dikkat çekici sonuçlar ortaya koymuştur. ST elevasyonlu miyokard infarktüsü (STEMI) tanısıyla acil servise başvuran 1413 hastanın değerlendirildiği bu çalışmada, hastaların başvuru anındaki hava kalitesi parametreleri ile klinik özellikleri arasındaki ilişki incelendi.

Elde ettiğimiz bulgular çarpıcıydı: Hastaların tamamında başvuru anındaki hava kalitesi indeksi (AQI) değerleri (Medyan: 53, IQR: 37–55) ve PM2.5 düzeyleri (Medyan: 18 µg/m³, IQR: 11–27) Amerikan Çevre Koruma Ajansı (EPA) tarafından tanımlanan sınır değerlerin üzerindeydi. Bir başka dikkat çekici bulgu ise, koroner arter hastalığı (KAH) öyküsü olan bireylerin ve kadın hastaların STEMI geliştirdiği günlerde maruz kaldıkları PM10 düzeylerinin, diğer hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı biçimde daha düşük olmasıydı. Bu, altta yatan kalp hastalığı olan kişilerin ve kadınların daha düşük seviyelerdeki partikül maddeye dahi duyarlı olabileceğine işaret ediyor.

Yaşlı bireylerde gözlenen etkiler de dikkat çekiciydi. Yetmiş beş yaş üzeri hastalarda başvuru anındaki PM2.5 düzeyleri (Medyan: 20.5 µg/m³, IQR: 13–29), 75 yaş altı gruba göre anlamlı şekilde daha yüksekti (p=0.022). Bu bulgu, yaşlıların solunan kirli havaya karşı fizyolojik olarak daha savunmasız olabileceğini düşündürüyor.

Bu çalışmanın sonuçları, hava kirliliği ile kardiyovasküler olaylar arasındaki ilişkiye dair klinik düzeyde güçlü kanıtlar sunarken; yaşlılar, kadınlar ve KAH öyküsü olan bireylerin daha düşük düzeydeki kirletici maruziyetlerinde dahi daha yüksek risk altında olabileceğini gösteriyor. Bu nedenle, hava kalitesi kötü olduğunda bu riskli gruplar için erken uyarı sistemlerinin geliştirilmesi ve farkındalık çalışmalarının artırılması, kardiyovasküler olayların önlenmesi açısından kritik önem taşımaktadır.

Ozon (O₃): Güneşli Günlerin Görünmez Tehdidi

Ozon, yüksek voltajlı elektrik deşarjı sırasında oksijen moleküllerinin parçalanmasıyla oluşan reaktif bir gazdır. Atmosferin üst tabakalarında ultraviyole ışınımını engelleyen koruyucu bir rolü varken, yer seviyesindeki ozon insan sağlığı için toksiktir. Solunum yoluyla alınan ozon, cildin üst tabakaları, gözyaşı kanalları ve özellikle akciğer dokusunda hasara yol açar. Araştırmalar, ozonun epidermal keratinositlerde DNA hasarını artırdığını ve bu yolla hem morfolojik hem de fonksiyonel bozulmalara neden olabileceğini göstermektedir. Yüksek sıcaklık ve güneşli havalarda ozon seviyesi arttığından, özellikle astım ve KOAH gibi solunum hastalıkları olan bireyler için risk daha da büyür.

Azot Dioksit (NO₂): Trafikten Gelen Toksik Yük

Azot dioksit, başta otomobil egzozları olmak üzere fosil yakıtların yanmasıyla açığa çıkan önemli bir trafik kaynaklı kirleticidir. Solunduğunda bronşlarda irritasyona, öksürük, wheezing, dispne ve ciddi olgularda pulmoner ödeme yol açabilir. Özellikle 0.2 ppm’nin üzerindeki yoğunluklar, bronkospazm riskini artırmaktadır. NO₂ maruziyeti aynı zamanda bağışıklık sistemini de etkiler; CD8+ T hücreleri ve doğal öldürücü (Natural Killer-NK) hücreleri gibi immün sistemin önemli bileşenlerinde fonksiyon bozukluklarına yol açabilir. Kronik maruziyet, çocuklarda astım gelişimiyle, erişkinlerde ise kronik akciğer hastalığının ilerlemesiyle ilişkilendirilmiştir.

Sülfür Dioksit (SO₂): Sanayileşmenin Yakıcı Soluğu

Sülfür dioksit, çoğunlukla fosil yakıtların yakılmasıyla ya da endüstriyel üretim süreçlerinde ortaya çıkan keskin kokulu bir gazdır. Yıllık maruziyet için belirlenen sınır değeri 0.03 ppm’dir. SO₂, özellikle solunum yolları mukozasında tahrişe neden olur; nefes darlığı, bronşit, mukus üretiminde artış ve wheezinge yol açabilir. Ayrıca lakrimasyon, ürtiker, korneal opasite gibi oftalmolojik etkiler ve önceden mevcut kardiyovasküler hastalıklarda kötüleşmeye neden olabilir. Hassas bireylerde bu etkiler çok daha düşük seviyelerde bile ortaya çıkabilir.

Karbon Monoksit (CO): Sessiz Katil

Karbon monoksit (CO), renksiz, kokusuz ve tatsız bir gazdır; bu nedenle “sessiz katil” olarak anılması tesadüf değildir. Kirlenmemiş açık hava ortamlarında CO düzeyi genellikle 0.02–1.0 ppm aralığındadır. Ancak büyük şehirlerde, özellikle kış aylarında sıcaklık inversiyonları ya da yazın durağan hava kütleleri gibi atmosferik durgunluk dönemlerinde bu seviyeler on katına kadar çıkabilir. Bu artışlar çoğu zaman çıplak gözle ya da burunla algılanamaz; ama sonuçları ciddi olabilir.

Son yıllarda yapılan çalışmalar, sadece meteorolojik (sıcaklık, nem, rüzgar hızı) faktörlerin değil; aynı zamanda hava kirleticilerinin (PM_2.5, PM₁₀, CO, SO_2, NO_2, ve O₃)de hastane-dışı kariyak arrest vakaları veya CO zehirlenme vakaları ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu veriler doğrultusunda, hava kirliliği ve meteoroloji verilerini entegre eden tahmin modelleri geliştirilmiştir. Bu modeller, CO zehirlenmesi riskinin hangi koşullarda arttığını öngörerek olası vakaları önceden belirleyebilme potansiyeline sahiptir. Özellikle yüksek riskli günlerde halkı uyarmak açısından bu modellerin etkinliği giderek artmaktadır.

Bu konuda Gaziantep Üniversitesi ve kliniğimizin (SBÜ Adana Şehir Eğitim ve Araştırma Hastanesi) ortaklaşa yürüttüğü çok merkezli prospektif bir çalışma, önemli bulgular ortaya koymuştur. İki farklı şehirdeki acil servislere başvuran karbon monoksit zehirlenmesi vakaları analiz edilerek, dış ortam hava kirliliği ile klinik sonuçlar arasındaki ilişki incelendi. Literatürden farklı olarak bu çalışmada hava kalitesi indeksinin (AQI), yalnızca zehirlenme olasılığını değil; aynı zamanda hastane yatışı ve miyokardiyal etkilenme gibi klinik sonuçları öngörmede de bağımsız bir belirteç olduğu gösterildi.

Bu bulgu, karbon monoksit maruziyetine bağlı gelişen ciddi tabloların erken dönemde tespit edilmesine yardımcı olabilir. Örneğin, hava durumu yayınlarında AQI değerlerinin halka açık şekilde sunulması, halkın CO zehirlenmesine karşı daha bilinçli olmasını sağlayabilir. Yine benzer şekilde, fırtına öncesi ya da hava inversiyonu dönemlerinde toplu taşıma araçları, haber bültenleri ve dijital platformlar aracılığıyla yapılacak önleyici uyarılar, olası zehirlenmelerin önüne geçebilir. Elbette önleme kadar, zehirlenme gerçekleştikten sonraki süreçte de zamanla yarış söz konusudur. Bu nedenle toplum genelinde CO üretimini azaltma yollarına dair eğitimlerin özellikle okullarda verilmesi, hem hava kirliliğiyle mücadelede hem de bu sessiz tehlikenin uzun vadeli kontrolünde etkili bir adım olacaktır. Zehirlenme meydana geldiğinde ise hızlı tanı, doğru değerlendirme ve uygun tedavi ile mortalite riski belirgin şekilde azaltılabilir.

Deprem ve Hava Kirliliği: Sessiz Tehlike Deprem Sonrasında da Sürüyor

6 Şubat 2023’te gerçekleşen ve “Asrın Felaketi” olarak adlandırılan Kahramanmaraş merkezli deprem, Türkiye tarihinin en büyük ve en yıkıcı sarsıntılarından biri oldu. Depremler sadece anlık can kaybı ve fiziksel yıkımla değil; sonrasında ortaya çıkan çevresel ve halk sağlığı sorunlarıyla da derin izler bırakır. Bu bağlamda, deprem sonrası ortaya çıkan hava kirliliği, göz ardı edilmemesi gereken önemli bir halk sağlığı tehdididir.

Deprem anında yıkılan binalardan serbest kalan asbest, kurşun gibi tehlikeli maddeler, hava, toprak ve su kaynaklarını hızla kirletir. Ardından enkaz kaldırma ve taşınma süreçlerinde açığa çıkan toz ve duman, ağır makinelerden yayılan egzoz gazları, hava kalitesini daha da düşürür. Uygun olmayan atık yönetimi ve yasadışı dökümler de çevresel kirliliği artıran diğer faktörler arasında yer alır.

SBÜ Adana Şehir Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nin ana merkez olduğu, Kahramanmaraş ve çevresindeki 8 ilde (Kahramanmaraş, Hatay, Adana, Adıyaman, Kilis, Gaziantep, Malatya, Osmaniye) yürütülen çok merkezli retrospektif çalışmamızda, depremin birinci yılında bu illerde acil servislere başvuran karbon monoksit zehirlenmesi vakaları ile hava kirliliği arasındaki ilişkiyi inceledik. Sonuçlar, deprem sonrası hava kirliliğinde anlamlı bir artış olduğunu gösterdi. Deprem merkez üssü Kahramanmaraş ve en çok etkilenen illerden Hatay’da, yıllık ortalama Hava Kalitesi İndeksi (AQI) ve PM_2.5 değerleri, ABD Çevre Koruma Ajansı’nın (EPA) belirlediği sınırların üstündeydi. Bir önceki yıl ile karşılaştırıldığında, hem Kahramanmaraş’ta hem de Hatay’da AQI’ nin istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yükseldiği saptandı. Özellikle Kahramanmaraş’ta AQI ve PM₁₀ değerleri kritik eşiklerin üzerine çıktı; Hatay ise en yüksek CO seviyeleri ve yüksek PM₁₀ konsantrasyonları ile dikkat çekti.

Deprem gibi büyük afetler, sadece anlık yıkım değil, aynı zamanda uzun vadeli çevresel sağlık krizlerini de tetikler. Uzun süreli hava kirliliğine maruz kalmak, özellikle kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörlerini artırabilir. Bu nedenle, afet sonrası hava kalitesi izleme sistemlerinin geliştirilmesi ve çevresel etkilerin sürekli değerlendirilmesi, halk sağlığını korumak açısından kritik öneme sahiptir.

Sonuç olarak; her gün farkında olmadan ciğerlerimize çektiğimiz hava, aslında karmaşık bir kimyasal kokteyl olabilir. Bazen görmediğimiz şeyler daha tehlikeli olabilir. Hava kirliliği, sessizce ve yavaş yavaş bedenimize işleyen toksik bir risk. Bu yazıda, bu görünmeyen tehdidin moleküler düzeyde nasıl zarar verdiğini ve hangi hasta gruplarını daha çok etkilediğini konuştuk. Ama bu sadece bir bilimsel gerçeklik değil; aynı zamanda kişisel ve toplumsal bir sorumluluk. Toksikoloji, sadece zehirleri tanımak değil; zararı önceden görmek, uyarı sistemlerini geliştirmek ve insan sağlığını koruyacak çözümler üretmekle ilgilidir. Belki de en etkili çözüm, farkında olmakla başlar. Çünkü hava kirliliğini azaltmak, sadece bacalardan çıkan dumanı azaltmakla değil, bilgiyle, bilinçle ve birlikte hareket etmekle mümkündür.

Tablo 1. Hava kalitesi parametrelerinin EPA’ ya göre cut-off değerleri

KAYNAKLAR

1. WHO. Air Pollution. WHO. https://www.who.int/data/gho/data/themes/air-pollution
2. Türkiye Cumhuriyeti Çevre, Şehircilik ve İklim Değişikliği Bakanlığı, Ulusal Hava Kalitesi İzleme Ağı, Sürekli İzleme Merkezi. https://sim.csb.gov.tr/ https://www.mgm.gov.tr/tahmin/il-ve-ilceler.aspx?il=Adana.
3. EPA hava kirliliği kriterleri. https://www.epa.gov/criteria-air-pollutants/naaqs-table
4. Sabak M, Gulen M, Satar S, Yildirim C, Yildiz AF, Zengin S. The Prognostic Effect of Air Pollution in Patients Presenting to the Emergency Department with Carbon Monoxide Poisoning. Disaster Med Public Health Prep. 2024 Sep 18;18:e126. doi: 10.1017/dmp.2024.135.
5. Demirel I, Gulen M, Satar S, Acehan S, Balta A, Oguz P. STEMI and Air Pollution: Relationship Between Hourly Air Pollution and Cardiovascular Risk Factors. Journal of Cardiovascular Medicine (2025-Ahead of Print)
6. Farrow, A., Miller, K. A., & Myllyvirta, L. (2020). Toxic air: The price of fossil fuels. Greenpeace Southeast Asia. Retrieved March 19, 2023, from https://www. green peace. org/ south easta sia/ publi cation/ 3603/toxic- air- the- price- of- fossil- fuels- full- report/
7. EPA. (2022). Particulate matter (PM) pollution. EPA. https:// www. epa. gov/ pm- pollu tion/ parti culate- matterpm-basics. Accessed 29 Mar 2023.
8. Kara Y, Şevik SEY, Toros H. Comprehensive analysis of air pollution and the influence of meteorological factors: a case study of adiyaman province. Environ Monit Assess. 2024 May 9;196(6):525. doi: 10.1007/s10661-024-12649-4.
9. GBD 2021 Risk Factors Collaborators. Global burden and strength of evidence for 88 risk factors in 204 countries and 811 subnational locations, 1990-2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet. 2024 May 18;403(10440):2162-2203. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00933-4. Erratum in: Lancet. 2024 Jul 20;404(10449):244. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01458-2.
10. Claeys MJ, Rajagopalan S, Nawrot TS, Brook RD (2016) Climate and environmental triggers of acute myocardial infarction. Eur Heart J 38(13):955–960
11. Bind MA, Baccarelli A, Zanobetti A, Tarantini L, Suh H, et al. Air pollution and markers of coagulation, inflammation, and endothelial function: associations and epigene-environment interactions in an elderly cohort. Epidemiology. 2012 Mar;23(2):332-40. doi: 10.1097/EDE.0b013e31824523f0.
12. Li J, Liu C, Cheng Y, Guo S, Sun Q, et al.  Association between ambient particulate matter air pollution and ST-elevation myocardial infarction: A case-crossover study in a Chinese city. Chemosphere. 2019 Mar;219:724-729. doi: 10.1016/j.chemosphere.2018.12.094.
13. Bhaskaran K, Armstrong B, Hajat S, Haines A, Wilkinson P, Smeeth L. Heat and risk of myocardial infarction: hourly level case-crossover analysis of MINAP database. BMJ. 2012 Dec 13;345:e8050. doi: 10.1136/bmj.e8050.
14. Bezirtzoglou E, Alexopoulos A. Ozone history and ecosystems: a goliath from impacts to advance industrial benefits and interests, to environmental and therapeutical strategies. In: Ozone Depletion, Chemistry and Impacts. (2009). p. 135–45.
15. WHO. Health Risks of Ozone From Long-Range Transboundary Air Pollution. http://www.euro.who.int/data/assets/pdf_file/0005/78647/E91843.pdf
16. Hatch GE, Slade R, Harris LP, McDonnell WF, Devlin RB, Koren HS, et al. Ozone dose and effect in humans and rats. A comparison using oxygen- 18 labeling and bronchoalveolar lavage. Am J Respir Crit Care Med. (1994) 150:676–83. doi: 10.1164/ajrccm.150.3.8087337.
17. McCarthy JT, Pelle E, Dong K, Brahmbhatt K, Yarosh D, Pernodet N. Effects of ozone in normal human epidermal keratinocytes. Exp Dermatol. (2013) 22:360–1. doi: 10.1111/exd.12125 ) (24 Lippmann M. Health effects of ozone. A critical review. JAPCA. (1989) 39:672–95. doi: 10.1080/08940630.1989.10466554.
18. Richmont-Bryant J, Owen RC, Graham S, Snyder M, McDow S, Oakes M, et al. Estimation of on-road NO2 concentrations, NO2/NOX ratios, and related roadway gradients from near-road monitoring data. Air Qual Atm Health. (2017) 10:611–25. doi: 10.1007/s11869-016-0455-7.
19. Hesterberg TW, Bunn WB, McClellan RO, Hamade AK, Long CM, Valberg PA. Critical review of the human data on short-term nitrogen dioxide (NO2) exposures: evidence for NO2 no-effect levels. Crit Rev Toxicol. (2009) 39:743–81. doi: 10.3109/10408440903294945.
20. Chen T-M, Gokhale J, Shofer S, Kuschner WG. Outdoor air pollution: nitrogen dioxide, sulfur dioxide, and carbon monoxide health effects. Am J Med Sci. (2007) 333:249–56. doi: 10.1097/MAJ.0b013e31803b900f.
21. US EPA. Table of Historical SO2 NAAQS, Sulfur US EPA. Available online at: https://www3.epa.gov/ttn/naaqs/standards/so2/s_so2_history.html (accessed on October 5, 2019)).
22. National ambient air quality objectives for carbon monoxide: desirable, acceptable and tolerable levels. Ottawa: Environment Canada and Health Canada. 1994. Available: http://publications.gc.ca/Collection/En42-17-8-1994 E.pdf.
23. Campbell ME, Benson BA, Muir MA. Urban air quality and human health: a Toronto perspective. Can J Public Health. 1995;86:351–7.
24. Lin CM, Liao CM. Temperature-dependent association between mortality rate and carbon monoxide level in a subtropical city: Kaohsiung, Taiwan. Int J Environ Health Res. 2009;19(3):163-174. doi:10.1080/09603120802460384.
25. Dennekamp M, Akram M, Abramson MJ, et al. Outdoor air pollution as a trigger for out-of-hospital cardiac arrests. Epidemiology. 2010;21(4):494-500. doi:10.1097/EDE.0b013e3181e093db.
26. Ruan HL, Deng WS, Wang Y, et al. Carbon monoxide poisoning: a prediction model using meteorological factors and air pollutant. BMC Proc. 2021;15(Suppl 1):1. Published 2021 Mar 2. doi:10.1186/s12919-021-00206-7.
27. Gijsenbergh FP, Vispoel M, Poppe H, Delooz HH. Weather influence on the prevalence of carbon monoxide intoxications. Acta Clin Belg Suppl. 1990;13: 96–7.
28. Hampson NB, Piantadosi CA, Thom SR, Weaver LK. Practice recommendations in the diagnosis, management, and prevention of carbon monoxide poisoning. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186:1095–101.). 
29. Onbası D. (2024) Earthquake and air pollution. Health in Extraordinary Situations: Earthquake. Editor: Ogenler O, Yapici G, Okuyaz S, Bolaç F. Afyonkarahisar, Yaz Publications, E_ISBN 978-625-6642-22-5.
30. Zanoletti A, Bontempi E. The impacts of earthquakes on air pollution and strategies for mitigation: a case study of Turkey. Environ Sci Pollut Res Int. 2024,Apr;31(16):24662-24672. doi: 10.1007/s11356-024-32592-8.
31. Gulen M, Satar S, Sabak M, Acehan S, Yavuz E, Bozkurt M, Gurbuz M, Polat M, Gedik MS, Akbaş I, Aytekin T, Koca AN, Nogay S, Esen CI.  Karbon Monoksit Zehirlenmesi ile Hava Kirliliği Arasındaki İlişki: 6 Şubat Depreminden Etkilenen İllerde İlk Yılın Sonunda Yapılan Çok Merkezli Çalışma. 20.Türkiye Acil Tıp Kongresi (TATKON), Sözlü Bildiri, 14-17 Kasım 2024-Antalya.
32. Hsu SC, Huang YT, Huang JC, Tu JY, Engling G, Lin CY, Lin FJ, Huang CH. Evaluating real-time air-quality data as earthquake indicator. Sci Total Environ. 2010,May 1;408(11):2299-304. doi: 10.1016/j.scitotenv.2010.02.023.
33. Bayram H, Rastgeldi Dogan T, Şahin ÜA, Akdis CA. Environmental and health hazards by massive earthquakes. Allergy. 2023,Aug;78(8):2081-2084. doi: 10.1111/all.15736.
34. Uprety A, Ozaki A, Higuchi A, Leppold C, Tanimoto T. The 2015 Nepal earthquake and worsening air pollution in Kathmandu. Lancet Planet Health. 2019,Jan;3(1):e8-e9. doi: 10.1016/S2542-5196(18)30247-X.

            A. Uyuşturucu Kullanımına Dair İstatistikler:

1. Türkiye’deki uyuşturucu madde kullanımı:

– Ulusal Zehir Danışma Merkezi (UZEM) verilerine göre, hastane ve acil servis kaynaklı uyuşturucu zehirlenmeleri 2018 yılında %2,84 (6.182 vaka) iken 2020’de yine %2,85 olarak kaydedilmiştir (dağınık veriler derlenerek sağlandı) (Şekil 1a ve 1b).

– UZEM verilerinde 0-5 yaş grubunda dahi bilinmeyen bağımlılık yapıcı kimyasallara maruziyet oranı %2,67 olarak tespit edilmiştir.

– Türkiye’deki Bağımlılık tedavi merkezlerinde 2023 yılında uyuşturucu bağımlılığı tedavisi gören 350 bin kişinin %2,1’i “kokain ve diğer stimulanlara bağımlılık” tanısı almış ve %0,7’si ekstazi (MDMA) kullanıcısı olarak kaydedilmiştir.

– Ulusal Uyuşturucu Raporu 2024: 2023 yılında Ekstazi şüpheli olay (kriminal olaylar, yakalanma, taşıma vs) sayısında 2022 yılana göre %37,2 oranında artış gerçekleştiği belirtilmektedir. Kök molekül olan metamfetamin ise 2022’ye göre 2023’de %60 yakalanma miktarında artış olsa da yakalanan olay sayısında %15 düşüş olduğu (daha iyi saklandıkları anlamına gelebilir) raporlanmıştır. Bu düşüşte, “yenilenen uyarıcılar” olarak: (NPS – New Psychoactive Substance), Birleşmiş Milletler Uyuşturucu Kontrol Sözleşmeleri kapsamında kontrole tabi olmayan ve kannabinoidler, katinonlar, triptaminler gibi çok farklı gruplarda sınıflandırılan uyuşturucu maddelerin payı vardır. Ülkemizin TUBİM (Türkiye Ulusal Uyuşturucu ve Uyuşturucu Bağımlılığını İzleme Merkezi) aracılığıyla üyesi olduğu EUDA Erken Uyarı Sisteminde 2024 yılı itibarıyla gözlediği NPS sayısı toplamda 971 olduğu belirtilmektedir. Bu maddelerin kaynağı ise daha çok Arap ülkeleri ve Yemen’dir.

2.Avrupada ve Küresel Uyuşturucu Kullanımı:

– 2015 yılında dünya nüfusunun %5’inin en az bir kez uyuşturucu madde kullandığı tespit edilmişti.

– WDR 2024 raporuna göre, 2022 itibariyle 288 milyon kişinin uyuşturucu kullandığı belirlenmiş     olup, bu oran dünya nüfusunun %5,6’sına denk gelmektedir. Uyuşturucu türlerine göre kullanımdaki dağılım:

  – Eroin: 60 milyon kullanıcı

  – Amfetamin ve benzeri uyarıcı maddelerin kullanımı: 30 milyon

  – Kokain: 23 milyon

  – MDMA (Ekstazi): 20 milyon kullanıcı olarak WDR raporlarında yer almaktadır.

  – Ömür boyu en az bir defa madde kullanım oranı %4,3 olarak belirlenmiştir.

            B. MDMA (Ekstazi) Kullanımı

Esrar piyasada hala en çok (4/5 oranında) kullanımı olan uyuşturucu olsa da MDMA ve NPS’ler hızla piyasada yer almaktadır. MDMA merkezi sinir sistemini uyarıcısı (3,4-metilendioksi-metamfetamin) olup halk arasında en çok “ekstazi” olarak bilinen sentetik bir maddedir. Avrupa ve Türkiye’de kullanım oranları hızlı bir artış göstermektedir: EUDA 2024 raporlamasında (Şekil 2),

– 15-34 yaş arası nüfusun %2,2’lik bir kesimi (2,2 milyon kişi) MDMA kullandığı,

– 15-24 yaş arası nüfusun %2,3’lük bir kesimi (1,1 milyon kişi) MDMA kullandığı.

– 15-64 yaş arası nüfusun ise %1’i son bir yılda MDMA kullandığı raporlara girmiştir.

– Bu verilerin kaynağı, Avrupa’nın Norveç dahil birçok şehrinde atık su analizleri yapılarak, MDMA metabolitlerinin taranmasıyla gösterilen artışlar olarak kanıtlanmıştır.

– MDMA kullanıcılarının %75’i erkek cinsiyette olduğu, genellikle alkol ve diğer uyarıcılarla birlikte kullanıldığı tespit edilmiştir.

– 2022 yılında Türkiye’de sadece adli kuvvetlerce yakalanan MDMA; 5 milyon tablet olarak raporlanmıştır (Ulusal Uyuşturucu Raporu 2024).

– EUDA 2024 raporuna göre MDMA kaynağı başlıca Hollanda veya çevresinde yoğunlaşmaktadır (laboratuar ve hammadde kullanım sayıları fazla). MDMA tablet ve toz ürünlerindeki saflık ve miktarındaki azalmaya rağmen (140-167 mg MDMA ve ortalama saflığı %46- %100), etki gücünde tarihsel bir artış gözlenmektedir. Tartarik asit, metamfetaminin güçlü ve en çok aranan formunu üretimede kullanılmaktadır (“kristal meth” için kullanılan d-metamfetamin). Tüm psikoaktif tağşiş maddelerinin %44’ünde sentetik katinonlar, ayrıca kafein, pembe kokain yani ketamin, tusibi lakabıyla 2CB maddesi ve diğer halüsinojen maddeler de dahil 226 çeşit madde içerebilen tabletler yer almaktadır (Şekil 3,4). Toz ve tabletlerin yanında yenilebilir (şeker, jelatin, lolipop) ve daha yeni MDMA ürünlerinin, özellikle Belçika ve Çekya gibi bazı ülkelerde satışa sunulduğu bildirilmektedir. Türkiye’de de “jelibon” diye anılan ve ön plana çıkan MDMA ürünleri acil servis başvurularındaki hikayelerde tespit edilmiştir.

            C. Sağlık Riskleri ve Ölümler

Sağlık Bakanlığı, Halk Sağlığı Genel Müdürlüğü 2024’deki kayıtlarında, maddeye özgün tedavi dağılımı içinde ekstazi %0.7, kokain %4, kannabinoid % 30 ama en çok metamfetamin %37.1 ile uyarıcı madde bağımlılığı raporlanmaktadır. 2023’de tedavi gören 350bin bağımlının “Kafein ve Diğer Stimulanlar Bağımlılığı” tanısı: ayaktan 7.329 (%2,1), yatarak ise 582 (%0.16) olgu tespit edildi. 2022 yılında Türkiye’de uyuşturucuya bağlı 246 ölüm kayıtlara geçmiştir ve bunların 46’sı (%18,7) MDMA etken olarak belirlenmiştir (Şekil 1a,1b, 2). Avrupa’da (28 ülke) MDMA kaynaklı ölümler, tüm uyuşturucuya bağlı ölümler içinde %5 oranındayken, Türkiye’de bu oranın %20’ye yakın olması endişe vericidir. Sağlık sorunları açısından MDMA, daha çok ölüm ve akut zehirlenme belirtileri ile raporlansa da bağımlılık tedavilerinde bildirimine az rastlanmaktadır.

            D. Sonuç ve Değerlendirme

1. Uyuşturucu madde kullanımı, özellikle MDMA gibi uyarıcı maddeler konusunda artan ölüm oranlarıyla ciddiyetini korumaktadır: Türkiye’de MDMA kullanımı ve ölüm oranları Avrupa’dakinden çok daha yüksektir, bu da bölgesel önem taşımaktadır.

2. EMCDDA (EUDA) ve UNODC gibi kurumsal yapılar, Erken Uyarı Sistemleri ile piyasadaki yeni trendleri izleyen merkezi yapılanmalar ile vakalardan alınan verileri (özellikle acil servis bazlı olarak) değerlendirmektedir. Türkiye uyuşturucuyla mücadele programı kapsamında 2006’da başlatılan anlaşma uyuşturucu kullanımına ilişkin veriler daha çok kriminal olaylara ve bağımlılık tedavi merkezlerine dayanmaktadır. Birkaç yıl tek merkezli olarak İzmir gibi büyük bir şehirdeki hastane acil servisi bazlı verileri üzerinden de bu kurumlara bilgilendirilme sağlansa  da, Türkiye’den acil servis bazlı düzenli veri akışı olmadığı görülmektedir. Dolayısıyla Türkiye’deki gerçek kullanıcı sayısı EUDA raporlarındakine göre az görünmektedir.

3. Sağlık Bakanlığı ve UZEM, uyuşturucu tedavi merkezleri ve hastane acil servisleri bağımlılarla mücadelede görev alan sağlık ekibinin içinde yer almakta ve uyuşturucu madde çeşitliliğinin artması kadar, kullanıcı kitlesinin 7’den 70’e geniş yaş gruplarında olması nedeniyle, oldukça sık olarak bu vakalara hizmet vermektedir.

4. Ruhsatlı veya yasa dışı iki ya da daha fazla psikoaktif maddenin aynı anda veya arka arkaya kullanıldığı, hatta kullanıcıların satın almak istedikleri maddenin yanında, karışım hâlinde ya da onun yerine kullanılmak üzere, alıcının beklediği uyuşturucudan farklı bir ya da daha fazla uyuşturucu içeren maddelerin satılabildiği raporlarda yer almıştır. Bu durum bilinmeyen madde içeriği ve dozu nedeniyle söz konusu sağlık risklerini daha da artırmaktadır. MDMA için enjekte edilen formu şimdilik pek bulunmasa da laboratuarların yakın gelecekte yeni bir çeşidini geliştirebileceği varsayımı mümkündür. Acil serviste bu maddelere bağlı komplike vakaları ve ölümleri daha yüksek oranda göreceğimizin farkında olmalıyız.

Kaynaklar

https://www.euda.europa.eu/publications/european-drug-report/2024/mdma_tr

https://www.euda.europa.eu/publications/european-drug-report/2024/mdma_en#edr24-mdma-figure-5.1

https://www.euda.europa.eu/publications/european-drug-report/2024/drug-situation-in-europe-up-to-2024_tr

https://www.euda.europa.eu/publications/european-drug-report/2024/new-psychoactive-substances_tr#level-3-section1

https://hsgm.saglik.gov.tr/depo/Yayinlarimiz/Raporlar/Ulusal_Zehir_Danisma_Merkezi_UZEM_Raporlari_2014-2020_Yillarr.pdf

https://www.unodc.org/documents/data-and-analysis/WDR_2024/WDR24_Key_findings_and_conclusions.pdf

https://www.ajol.info/index.php/njcp/article/view/166488

Acil Tıp Uzmanı Dr. Özlem Bülbül, Giresun Devlet Hastanesi, Future Medical Toxicology Fellow at Emory University

YAZAR NOTU: Yazarlar makaleyi çevirirken çoğunlukla cümlenin tam karşılığını belirtmiş olsalar da cümlenin Türkçe çevirisinin anlamının bozuk olduğu durumlarda, daha anlaşılır bir Türkçe için çeviri değişikliği yapmışlardır. Ayrıca makalenin 2020 yılında yayınlanmış olması nedeniyle (The Crashing Toxicology Patient. Aaron Skolnik, Jessica Monas. Emerg Med Clin N Am. 38 (2020) 841–856, https://doi.org/10.1016/j.emc.2020.06.014), bazı toksikoloji bilgilerinde son 5 yıl içerisinde güncel değişiklikler olduğu görülmüştür.

Bu noktada yazarlar güncel bilgileri verebilmek için ilgili bölümlerde “YAZAR NOTU” başlığı altında en güncel ve en pratik bilgileri okuyucuya sunmayı hedeflemiştir. Yine makalenin yazarları ile karşı fikre düşülen durumlarda da bu başlık altında okuyucuya bilgi verilmesi hedeflenmiştir.

KRİTİK TOKSİKOLOJİ HASTASININ YÖNETİMİ

Anahtar Noktalar:

1. Konvansiyonel antiepileptikler, ilaca bağlı nöbetleri veya status epileptikusu sonlandırmada tipik olarak inefektiftir.
2. İlaçların sebep olduğu kardiyojenik şokun tedavisi, geleneksel şok tedavisinden farklıdır. Örneğin KKB ve Beta blokör gibi ilaçların zehirlenmelerine bağlı gelişen şok tedavisinde “hiperinsülinemik-öglisemik tedavi (HIET)” gibi antidotlar birinci basamak tedaviler arasında yer almaktadır.
3. Zehirlenemeye bağlı gelişen ilaç kaynaklı ARDS, kardiyojenik şok veya kardiyak arrest durumunda, zehirlenmiş hastalara uygulanan ekstrakorporeal yaşam destek tedavileri (ECLS), ECLS’nin uygulandığı diğer endikasyonlara göre daha iyi bir sağ kalım oranına sahip olabilir. Bu nedenle zehirlenme ile başvuran ve ARDS, kardiyojenik şok veya kardiyak arrest gelişen hastalarda acil ECLS düşünülmelidir.
4. İlaçlar ABD ve Avrupa’da akut KC yetmezliğinin önde gelen nedenidir. N-asetilsistein tedavisi, ilaç kaynaklı (Drug induced) karaciğer yetmezliğinden şüphelenilen tüm hastalara başlanmalı ve bu tür hastalar nakil yapabilen bir merkeze yönlendirilmelidir.
5.  Pek çok kritik derecede zehirlenmiş hasta, geleneksel olarak renal replasman terapisi için bir endikasyona sahip olabilir. İlaç veya toksinin uzaklaştırılması isteniyorsa, intermittant (aralıklı) hemodiyaliz, CRRT gibi sürekli terapilere göre daha üstün bir ilaç klirensi sağlar.

GİRİŞ

Acil tıp hekimleri, ilaç ve toksin ilişkili acil servis başvurularının rutin yönetimi konusunda yetkindir. Son zamanlarda, zehirlenme ilişkili acil servis başvurularında artış gözlenmektedir. Bu artışa paralel olarak; hastaların hastanede kalış süreleri uzamakta, klinik tabloları daha karmaşık hale gelmekte, kaynak kullanımı artmakta ve hastaneye yatış olasılıkları artmaktadır. 2017 yılında, Amerika Birleşik Devletleri Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi (CDC) tarafından ABD’de 75.354 zehirlenme ilişkili ölüm olgusu bildirilmiştir. Zehirlenme ile başvuran hastalar; genellikle hastalığın ilk birkaç saatinde en kritik dönemindedirler. Bu nedenle, acil tıp ve yoğun bakım uzmanları, kritik toksikoloji hastalarının tanısının konması ve bu hastaların tedavi yönetiminde birincil sorumluluğu taşımaktadırlar.  Bu hastaların yönetiminde hastaların acil resüsitasyonu ve stabilizasyonu öncelikli olup, tanısal testler ve spesifik antidot uygulamaları ikincil öneme sahiptir.

NÖROLOJİK TOKSİSİTE

Nöbet ve Status Epileptikus:

İlaç kaynaklı nöbetler yaygın olarak görülmektedir. Bazı vaka serilerinde, status epileptikus vakalarının %9’unun ve yeni başlangıçlı nöbetlerin %6’sının nedeninin ilaç kaynaklı nöbetler olduğu bildirilmiştir. İlaç kaynaklı nöbetlerde status epileptikus gelişme riski daha yüksek olup vakaların %10 kadarı karmaşık hale gelebilir. İlaç kaynaklı nöbetler, ilaç ilişkisiz nöbetlerle karşılaştırıldığında; ilaç kaynaklı nöbetlerin, hipoksi, hiperkapni, rabdomiyoliz, metabolik asidoz, laktat artışı, aşırı metabolik ihtiyaca bağlı beyin hasarı gibi komplikasyonlarla daha sık ilişkili olduğu ve mortalite riskinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir.  Çoğu epilepsinin aksine, ilaç kaynaklı nöbetler genellikle yaygın bir beyin süreci olarak başlar ve sıklıkla inhibitör (gama-aminobütirik asit [GABA]) ve eksitatör (asetilkolin, glutamat, dopamin, norepinefrin ve serotonin) nörotransmitterlerin dengesinin bozulmasından kaynaklanır. Bu durum, GABA_A reseptör antagonizması veya modülasyonu, GABA_A veya GABA_Bagonistlerinin kronik kullanımının kesilmesi, çekilmesi ya da aşırı eksitatör iletim ile ilişkili olabilir (Tablo 1). Bu nedenle, geleneksel antiepileptik ilaçlardan olan fenitoin, bu nöbetleri sonlandırmada genellikle etkisizdir.

İlaç kaynaklı nöbetlerin tedavisinde, öncelikle hasta hızla stabilize edilmeli ve SSS’deki inhibisyon-eksitasyon dengesinde eksitasyon yönüne kayan dengenin, inhibisyon ayağını artırarak denge yeniden sağlanmalıdır. Hastanın hava yolu değerlendirilmeli ve havayolu güvenliği sağlanmalı, parmak ucu kan şekeri, sodyum düzeyleri ölçülmeli veya bu testler yapılamıyorsa ampirik olarak dekstroz uygulanmalıdır. Hipotansiyon gelişen hastalarda, dengeli kristaloid solüsyonların ampirik uygulanması veya sıvıya yanıt vermeyen olgularda vazopressör kullanımı önerilir. Vücut core sıcaklığı ölçülmeli ve hipertermi saptanması durumunda aktif soğutma yöntemleri uygulanmalıdır. İlaç kaynaklı nöbetlerin tedavisinde birinci basamak ajanlarGABA_A agonistleri ve benzodiazepinlerdir (Tablo 2). İzoniazid veya hidrazin (örneğin, Gyromitra esculenta [yanlış kuzugöbeği] mantarı zehirlenmesi) zehirlenmesinden şüpheleniliyorsa, piridoksin uygulanmalıdır. Eğer hasta status epileptikusdurumunda kalırsa, epilepsi tedavisinde kullanılan ikinci basamak ajanlara geçilmelidir. İkinci basamak ajanlar arasında fenobarbital, yüksek doz midazolam infüzyonu ve propofol yer almaktadır. Status epileptikus yönetiminde, burst supresyon sağlamak için gereken propofol dozu, yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) sedasyon amacıyla kullanılan dozlardan daha yüksektir. Ketaminin umut vadeden etkileri olmasına rağmen, randomize kontrollü çalışmaların eksikliği nedeniyle tedavi algoritmasında rutin olarak önerilmemektedir.

Tablo 1: Zehirlenme ilişkili Nöbetler.

Tanısal Değerlendirme: Nörotoksisite

Epilepsi tanısı olan hastalar, ilaçlarını reçete edildiği şekilde alırken bile ilaç kaynaklı nöbet geçirebilirler. Ayrıca, karbamazepin gibi bazı antiepileptik ilaçlar, supraterapötik dozlarda nöbete sebep olabilirler. Antiepileptik ilaç maruziyeti olan hastalarda ilaç düzeyleri mutlaka değerlendirilmelidir. İdrar toksikolojisi veya serumda ilaç taraması genellikle sınırlı bir tanısal değere sahiptir; ancak, sonuçların pozitif olması diğer tetkiklerin negatif olması durumunda, idrar toksikolojisi veya serumda ilaç taramasında elde edilen pozitif sonuçlar tanıya yardımcı olabilir. Asetaminofen ve salisilat gibi sık kullanılan toksinlerin kan düzeyleri ölçülmelidir, zira salisilatlar fatal nörotoksisiteye yol açabilir.Status epileptikus, uzamış postiktal dönem, kafa travması açısından öykü veya fizik muayene bulguları bulunan hastalarda kontrastsız beyin bilgisayarlı tomografi (BT) tetkiki gereklidir. Endotrakeal entübasyon sırasında nöromüsküler blokör kullanılmış olsa dahi, status epileptikus tablosu ile başvuran tüm hastalarda sürekli elektroensefalografi (EEG) monitörizasyonu yapılmalıdır, çünkü tedavi edilen jeneralize konvülsif status epileptikus olgularının %14’ü nonkonvülsif status epileptikusa dönüşebilir. İlaç kaynaklı status epileptikus veya karmaşık nöbet geçiren tüm hastalar yoğun bakım ünitesine yatırılmalıdır.

SOLUNUM YETMEZLİĞİ

Çok sayıda ilaç, çeşitli mekanizmalarla akut solunum yetmezliğine neden olabilir. Birçok SSS depresanı, santral hipoventilasyona yol açarak solunum yetmezliğine katkıda bulunur. Günümüzde, opioidler acil tıp hekimleri tarafından en sık karşılaşılan ilaç kaynaklı solunum yetmezliği nedenlerinden biri olarak sayılmaktadır. Hipoventilasyonu olan bir hastada opioid intoksikasyonu ayırıcı tanıda yer alıyorsa, naloksan uygulanmalıdır.Naloksan genel olarak güvenli bir ajan olmakla birlikte, nadiren ciddi pulmoner ve kardiyak komplikasyonlara yol açabilir. Bu komplikasyonlar, akut opioid antagonizmasına bağlı katekolamin seviyelerindeki hızlı artış ile ilişkili olabilir ve başlangıç (>0,4 mg) ve toplam (>4,4 mg) doz arttıkça insidansının arttığı görülmektedir. Bununla birlikte, fentanil analogları veya diğer sentetik opioidlerin neden olduğu doz aşımını tersine çevirebilmek için birden fazla nalokson uygulaması ve yüksek başlangıç dozları gerekebilir. Sedatif ajanların büyük bir kısmı da hiperkapnik solunum yetmezliğini indükleyebilir veya hava yolu koruyucu reflekslerin kaybına neden olabilir.

Organofosfatlı pestisitler veya sinir ajanları gibi nöromüsküler güçsüzlüğe sebep olan toksinler, hipoventilasyona, solunum sistemindeki sekresyonların temizlenmesinde yetersizliğe ve solunum arrestine neden olabilir. Ayrıca, bazı ilaçların (örneğin, salisilatlar, kalsiyum kanal blokerleri) yüksek dozda alımı akut respiratuar distres sendromuna (ARDS) yol açabilir. Kardiyojenik (örneğin, beta blokerler, kokain) ve nörojenik (örneğin, nalokson) pulmoner ödem de ilaçların sebep olduğu iyi tanımlanmış klinik tablolardandır.

Solunum yetmezliğinin tüm nedenleri öncelikle endotrakeal entübasyon ve akciğer koruyucu mekanik ventilasyon stratejileriyle destekleyici olarak yönetilmelidir. Toksikoloji hastalarında uzamış immobilizasyona bağlı komplikasyonlar yaygın olup akut böbrek hasarı sık görüldüğünden, hızlı seri entübasyon (RSI) için nondepolarizan nöromüsküler blokerlerin tercih edilmesi önerilmektedir. Refrakter hipoksemik veya hiperkapnik solunum yetmezliği vakalarında, venovenöz ekstrakorporeal membran oksijenasyonu (V-V ECMO) ile yüksek sağkalım oranları bildirilmiştir.

KARDİYOVASKÜLER TOKSİSİTE

İlaç Kaynaklı Taşikardi ve Malign Aritmiler:

Sempatomimetik veya antikolinerjik zehirlenmeler sinüs taşikardisine neden olabilir. Klasik olarak bu iki tablo, antikolinerjik hastalarda mukozalarda ve aksillada (koltuk altında) kuruluk varlığı ile ayırt edilir. Periferik vazodilatasyona yanıt olarak gelişen refleks taşikardi nadir görülmekle birlikte, dihidropiridin grubu kalsiyum kanal blokerleri ile oluşan zehirlenmeler bu durumun istisnasıdır. Birçok ilaç, malign taşidisritmi riskini artırabilir. Sodyum kanal blokajına bağlı QRS genişlemesi, potasyum akışının blokajına bağlı QTc uzaması ve torsades de pointes gelişimi, sempatomimetik aktivite sonucu miyokard uyarılabilirliğinde artış ve miyokardın endojen katekolaminlere duyarlılığının artması gibi nedenler taşidisritminin yaygın mekanizmaları arasında yer almaktadır. Zehir danışma merkezinin retrospektif verilerine dayanan bir incelemede, taşidisritmi ile ilişkili ajanlar Tablo 3’te sunulmuştur. Bilinmeyen bir nedene bağlı nabızsız disritmi gelişen hastalarda, ilk tedavi yaklaşımı Spontan Dolaşımı Geri Döndürme (Return of Spontaneous Circulation, ROSC) amacıylaİleri Kardiyak Yaşam Desteği (Advanced Cardiac Life Support, ACLS) protokollerine uygun şekilde yürütülmelidir.

Tablo 3: Zehirlenme ilişkili disritmiler.

İlaç Kaynaklı Bradikardi:

Farklı derecelerde atriyoventriküler iletim bloklarını içeren ilaç kaynaklı bradikardi, çeşitli ilaç gruplarına bağlı olarak gelişebilir. En sık ölümle sonuçlanan kardiyak ilaç zehirlenmelerinin başlıca sorumluları kalsiyum kanal antagonistleri ve beta-adrenerjik antagonistlerdir. Diyabetik olmayan hastalarda hipotansiyon ve bradikardi ile birlikte belirgin hiperglisemi varlığı, kalsiyum kanal blokeri zehirlenmesini düşündürmelidir.Bradikardiye neden olduğu bilinen ajanlar Tablo 3’te sunulmuştur. İlaç kaynaklı oluşan semptomatik bradikardi, İleri Kardiyak Yaşam Desteği protokollerine göre yönetilir ve atropine yanıt verebilir. İntravenöz (IV) bolus veya infüzyon yoluyla uygulanan kalsiyum, inotropiyi ve kan basıncını artırabilir, ancak hayvan modellerinde bradikardi üzerine etkili olmadığı gösterilmiştir; insan olgularında ise sonuçlar değişkenlik göstermektedir. Toksikolojik vakalardaki bradikardi tedavisinde transkütan ve transvenöz kardiyak pacemaker uygulamaları denenmiş olsa da elektriksel capture’ın her zaman güvenilir olmadığı bildirilmiştir.Önemli disritmi, hiperkalemi (>6 mmol/L) veya hemodinamik instabilitesi olan vakalarda kardiyak glikozit zehirlenmesi düşünülüyor veya biliniyorsa, digoksin Fab fragmanları Tablo 4’te belirtilen şekilde uygulanabilir.

Sodyum Bikarbonat

İlaçlara bağlı sodyum kanal blokajı ve buna bağlı gelişen geniş kompleks taşikardi, birçok farklı ajanla ilişkilendirilmiştir(bkz. Tablo 3). Bu durumda kullanılacak birinci basamak antidot sodyum bikarbonattır, ancak sodyum bikarbonatın bu blokajı nasıl tersine çevirdiği tam olarak anlaşılamamıştır. Geleneksel olarak, sodyum bikarbonat tedavisine başlama eşiği QRS süresine göre belirlenmiş olsa da tedaviye başlama noktasında görüş birliği tam olarak sağlanamamıştır. Normal QRS süresi genellikle 80 ila 100 milisaniye (ms) arasında değiştiğinden, ilaç kaynaklı olduğundan şüphelenilen geniş kompleks taşikardi vakalarında, QRS süresi 120 milisaniyeden uzun ise sodyum bikarbonat uygulanması ve ardından hızla yeni EKG çekilerek QRS süresinde daralma meydana gelip gelmediğinin izlenmesi önerilir. Eğer QRS süresinde daralma gözlenirse, kan pH’ını 7.45–7.55 aralığında tutacak şekilde sodyum bikarbonat infüzyonu devam ettirilmelidir.Hastalardan, pH kontrolü için seri arter kan gazı ölçümleri alınmalıdır. Sodyum bikarbonat tedavisinin en bilinen ve beklenen komplikasyonu hipokalemidir. Hipokalemi, alkalozu telafi etmek için potasyum iyonlarının hücre içine, hidrojen iyonlarınınsa hücre dışına kayması nedeniyle oluşur. Bu komplikasyon potasyum replasmanı ve seri elektrolit ölçüm takipleri yapılarak tedavi edilebilir. 

YAZAR NOTU: Sodyum bikarbonat tedavisine başlama eşiği konusunda her ne kadar ortak bir karar birliğine henüz varılmamış olsa da QRS süresinin eşiği belirlenirken literatürdeki çalışmalardan elde edilen bilgiler göz önünde bulundurulmaktadır. Bu raporlardan en çarpıcı olanı Boenhart ve Lovejoy tarafından yapılan çalışmadır. Bu çalışmada, QRS genişliği 100 ms’den büyük olan hastalarda nöbet insidansının %33 olduğu bulunmuştur. Ek olarak, QRS süresi 160 ms’den büyük olan hastalarda disritmi insidansı %50 bulunmuştur. Ancak, hiçbir hastada sırasıyla bu eşiklerin altında nöbet veya disritmi görülmemiştir. Bu sebeple güncel tıp pratiğinde QRS süresi 120 ms’yi aştığı zaman değil, 100ms’yi aştığı anda sodyum bikarbonat tedavisine başlanması, hastaların nöbet dahil hiçbir komplikasyonla karşılaşmaması için daha mantıklı görülmektedir. Elde edilen verilerden yola çıkarak hastaların QRS genişliğinin sebep olabileceği en az komplikasyonla karşılaşmaları için en güvenli sınırda kalmak tercih edilmektedir. Tüm bu sebeplerden dolayı normal bir hastada QRS süresinin 120 ms’yi aşması patolojik olarak kabul edilirken, toksikoloji hastalarında QRS süresinin 100 ms’yi aşması patolojik kabul edilir ve sodyum bikarbonat tedavisine başlanması için eşik değer olarak kabul edilmektedir. Bu yüzden yazar, çevrilen bu makalede önerilenden farklı bir QRS süresi eşik değerini önermektedir. Bunun dışında, başlanan sodyum bikarbonat infüzyonuna ne kadar süre devam edilmesi gerektiği konusunda da bir fikir birliğine varılmamıştır. Literatürde infüzyonun 24 saat devam etmesi gerektiğini belirten yazılar bulunmakla beraber genel uygulama hastanın en az 6 saat infüzyon alması ve infüzyon bitiminden sonra en az 24 saat monitörize şekilde takip edilmesidir (referans A).

Lipid Emülsiyon

İntravenöz lipid emülsiyonu (ILE) ilk olarak lokal anestezik toksisitesinin tedavisinde kullanılmıştır. Konsantre lipid solüsyonlarının (genellikle %20’lik çözelti) büyük miktarlarda uygulanması, hayvan modellerinde ve insan olgu bildirimlerinde lokal anesteziklerin kardiyovasküler toksisitesini tersine çevirmiştir. Daha sonra, ILE’nin trisiklik antidepresanlar, kalsiyum kanal blokerleri ve beta blokerler de dahil olmak üzere birçok farklı ilaç doz aşımında kurtarma tedavisi olarak kullanıldığı bildirilmiştir.Lipid emülsiyonunun hemodinami üzerindeki olumlu etkileri için çeşitli mekanizmalar öne sürülmüştür:

• Lipit havuzu (“lipid sink”) hipotezi, lipofilik ilaçların bu faza tercihli olarak dağılmasını sağlar. (Lipofilik ilaçların intravenöz olarak verilen lipid havuzuna hapsedilerek dolaşımdan uzaklaştırılmasını öne süren bir mekanizmadır)
• Kasılma fonksiyonu bozulmuş miyokard dokusu için serbest yağ asidi kaynağı sağlayarak kalp metabolizmasını destekler.
• Endotelyal nitrik oksit sentazın inhibisyonu yoluyla vazodilatasyonu azaltabilir.

İlaç aşırı dozu olan hastalarda ILE kullanımı yanında hayatı tehdit etmeyen doz aşımı vakalarında da ILE kapsamının genişletilebileceği söyleniyor olsa da yakın zamanda yapılan sistematik bir derlemede hayatı tehdit etmeyen doz aşımı vakalarındaki ILE etkinliğinin heterojen olduğu bildirilmiştir.Bununla birlikte, ILE tedavisi ile ilişkili birçok komplikasyon bildirilmiştir: Bunlar aşağıda listelenmiştir:

• Lipemiye bağlı hatalı laboratuvar test sonuçları
• Akut böbrek hasarı
• Kardiyak arrest
• Ventilasyon/perfüzyon uyumsuzluğu
• ARDS
• Venöz tromboemboli
• Hipersensitivite reaksiyonları
• Yağ embolisi veya lipid aşırı yüklenme sendromu
• Pankreatit
• Alerjik reaksiyonlar
• Artmış enfeksiyon duyarlılığı

Venoarteriyel ekstrakorporeal membran oksijenasyonu (VA-ECMO) uygulanan hastalarda, lipid emülsiyonunun ECMO devresinde aglütinasyon (tortu) oluşumuna, ECMO devresinde kullanılan akış musluklarının kırılıp çatlanmasına, ECMO devresinde bulunan oksijenatör yağ emülsiyon filtrelerinin tıkanmasına ve ECMO devrelerinde pıhtı oluşumuna sebep olduğu ve/veya bunların insidansında artışa neden olduğu bildirilmiştir. The American Academy of Clinical Toxicology’nin kanıta dayalı önerileri, ILE’nin bupivakain toksisitesine bağlı kardiyak arrest tedavisinde kullanılmasını desteklemekte, ancak diğer çoğu zehirlenme için ilk basamak tedavi olarak kullanılmasını önermemektedir. Alternatif tedaviler başarısız olduğunda, bupivakain toksisitesinde ILE kullanımı önerilmekte; diğer lokal anestezikler, amitriptilin ve bupropion toksisitelerinde ise kullanımı sadece tavsiye edilmektedir. Diğer toksinler için ise öneriler tarafsız kalmaktadır. İleri tedavi seçeneklerinin (örneğin mekanik dolaşım desteği) hızla erişilebilir olmadığı durumlarda ve diğer antidotal tedavilerin başarısız olduğu ilaç kaynaklı kardiyak arrest vakalarında lipid emülsiyonu bir tedavi seçeneği olarak düşünülebilir.

KARDİYOJENİK ŞOK ve VAZODİLATÖR ŞOK

Vazopressörler ve İnotroplar

Acil tıp hekimleri, hipotansiyon veya nedeni bilinmeyen şok durumundaki hastaların başlangıç resüsitasyonunda intravenöz sıvılar ve vazopressörleri yaygın olarak kullanmaktadır. Bu durum, ilaç kaynaklı şok gelişen hastaları da kapsamaktadır. Acil serviste POCUS’un yaygınlaşmasıyla birlikte, vazodilatör, kardiyojenik veya mikst şok ayrımı doğru şekilde yapılmaya başlanmıştır. Bu durum başlangıç resüsitasyonunda şokun türüne göre sıvı ihtiyacı/toleransı, vazopressör ve inotrop kullanımına yönelik ampirik tedavi yaklaşımını nasıl yönetileceğine dair klinisyene fikir vermektedir. Örneğin, dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörleri başlangıçta vazodilatasyona bağlı şoka neden olabilir ve yalnızca kalsiyum ve vazopressör tedavisine yanıt verebilir. Ancak, non-dihidropiridin türevi diğer kalsiyum kanal blokörleri veya yüksek dozda alındığında reseptör seçiciliğini kaybeden dihidropiridinler, miyokard depresyonu ile seyreden kardiyojenik şoka yol açabilir ve bu durumda inotrop ajanların kullanımı daha uygun olabilir.

YAZAR NOTU: Dihidropiridinler (örn. amlodipin, nifedipin gibi kalsiyum kanal blokerleri) normal dozlardaL tipi kalsiyum kanallarına spesifik olarak bağlanır. Ancakçok yüksek dozlarda alındığında, bu ilaçlarınreseptör seçiciliği kaybolabilir ve başka iyon kanallarına veya dokulara da etki edebilir. Bu sebeple Dihidropiridinler düşük dozda sadecevasküler düz kasları gevşeterek hipotansiyon oluşturur ancak yüksek dozda kardiyak ve santral sinir sistemi üzerindeki etkileri ortaya çıkabilir.

İlaç kaynaklı şok tedavisinde vazopressör kullanımına ilişkin endişeler, ağırlıklı olarak hayvan modellerine dayanan iskemik komplikasyonlar, kardiyak metabolizma üzerindeki olumsuz etkiler ve kardiyak debi üzerindeki advers etkiler ile ilişkilidir. Ancak Verapamil ve diltiazem doz aşımı nedeniyle yüksek doz vazopressör ve inotrop tedavisi uygulanan hastaların değerlendirildiği tek merkezli retrospektif bir çalışmada, iskemi komplikasyonları düşük, sağkalım oranları ise yüksek bulunmuştur. Bir başka sistematik derlemede de toksinlerin sebep olduğu kardiyojenik şok tedavisinde vazopressörlerin kullanımının belirgin zararlı etkilerinin bulunmadığı ve hastaların büyük çoğunluğunda sağkalım oranlarının yüksek olduğu bildirilmiştir. Bununla birlikte, araştırmacılar bu derlemede vazopressör tedavisinin başarısızlıklarının yeterince raporlanmadığını belirtirken, hipotansiyonun vazopressörlerle düzeltilmesinin bildirilmesi veya vaka takdimi olarak hazırlanması gereken önemli bir tıbbi durum olarak görülmemesi sebebiyle, vazopressör kullanımına dair tedavi başarılarının da eksik bildirilme olasılığının bulunduğunu vurgulamaktadır. Kalsiyum kanal blokeri zehirlenmelerinin tedavisine yönelik yapılan bir sistematik incelemede, dopamin ve norepinefrinin hemodinamik parametreleri ve sağkalımı ciddi yan etki olmadan iyileştirdiği, ancak mevcut kanıt kalitesinin oldukça düşük olduğu rapor edilmiştir. Bu nedenle, sıvı volüm durumu optimize edildikten sonra, kardiyovasküler ilaç toksisitesi gelişen hastalarda hemodinamik parametreleri desteklemek amacıyla vazopressör veya inotrop ajanların uygulanması makul bir yaklaşımdır. Bu süreç, ideal olarak invaziv (pulmoner arter kateterizasyonu) veya non-invaziv (ekokardiyografi, nabız kontur analizi) hemodinamik monitorizasyon ile yönetilmelidir.

Hiperinsülinemik Öglisemik Tedavi (HIET)

Hiperinsülinemik-öglisemik tedavi (HIET), öncelikle kalsiyum kanal blokeri ve beta bloker zehirlenmelerinde kullanılan bir tedavi yöntemi olup, genellikle öglisemiyi sağlamak amacıyla konsantre dekstroz infüzyonları ile kombine edilen çok yüksek dozlarda insülin uygulanmasını içerir. İlaç toksisitesine bağlı olarak fonksiyon kaybına uğramış kardiyak miyositler, enerji metabolizmalarını öncelikli olarak kullandığı serbest yağ asitlerinden karbonhidrat metabolizmasına yönlendirir. Hayvan modellerinde yapılan çalışmalarda, ilaç kaynaklı kardiyojenik şok durumunda insülin uygulamasının hem sistolik hem de diyastolik kardiyak fonksiyonları iyileştirdiği ve yetmezlik gelişmiş insan miyokardı üzerinde bağımsız pozitif inotropik etkiler gösterdiği bildirilmiştir. Kalsiyum kanal blokeri zehirlenmesi insülin direncine yol açmaktadır, ayrıca pankreastaki L-tipi kalsiyum kanallarının antagonizmasına yol açarak pankreastan kalsiyum aracılığıyla insülin salınımını da inhibe etmektedir. Bu etkiler, fizyolojik stres yanıtı ile birleştiğinde hiperglisemi ve relatif hipoinsülinemi gelişimine neden olmaktadır. Nitekim, verapamil ve diltiazem doz aşımını içeren retrospektif bir çalışmada, hiperglisemi derecesinin hastalığın şiddetini belirlemede hemodinamik parametrelerden daha iyi bir gösterge olduğu bildirilmiştir. HIET’in antidotal mekanizması, değişen kardiyak metabolizma ihtiyaçlarını karşılamak, inotropiyi artırmak ve periferik vazodilatasyonu destekleyerek organ perfüzyonunu iyileştirmek üzerine kuruludur. Bu nedenle, HIET antidotunun en iyi kullanım alanı, miyokard kontraktilitesinin bozulduğu beta bloker veya kalsiyum kanal blokerlerinin sebep olduğu kardiyojenik şok olgularının tedavisidir.

Kalsiyum kanal blokeri zehirlenmelerinin tedavisine yönelik güncel kılavuzlar, HIET’i birinci basamak tedaviler arasında önermektedir. Tedavi başlatıldıktan sonra, insülin infüzyon hızları klinik yanıta göre titre edilebilir. Öglisemiyi sağlamak için genellikle 25 gr/saat dozunda %50 dekstroz infüzyonu uygulanmaktadır. Tüm infüzyonların, ilaca bağlı etkiler, volüm yüklenmesi veya akut sol ventrikül disfonksiyonu nedeniyle gelişebilecek pulmoner ödemi önlemek amacıyla konsantre edilmesi önerilmektedir. Hipokalemi, hiponatremi ve hipoglisemi, zehir danışma merkezleri veya toksikolog gözetiminde dahi sık görülebilen yan etkilerdir ve tedavi sürecinde dikkatle izlenmelidir.

Glukagon

Pankreatik hormon glukagon, G-protein aracılıklı glukagon reseptörünü aktive ederek β₁-adrenerjik reseptörün toksik etkisini dolaylı yoldan bloke eder. Bu etki, adenilat siklazın uyarılması ve hücre içi siklik AMP seviyesinin artmasıyla sonuçlanır. Bu mekanizma, hayvan modellerinde beta bloker zehirlenmesinde farmakolojik olarak artmış inotropi ve kronotropi ile sonuçlanır. Ancak, insanlarda beta bloker doz aşımında glukagon kullanımına ilişkin sonuçlar çelişkili bulunmuştur. Propranolol ve verapamil toksisitesine yönelik hayvan modellerinde, glukagonun antidotal etkinliğinin HIET’e kıyasla daha düşük olduğu bulunmuştur. Bununla birlikte, glukagonun yan etki profili genellikle iyi tolere edilir ve doz bağımlı olarak bulantı, kusma ve hiperglisemi görülebilir. Bilinci korunan, hava yolu refleksleri yeterli olan veya entübe edilmiş hastalarda, miyokardiyal disfonksiyon veya kardiyojenik şok ile seyreden beta bloker toksisitesinde glukagon kullanımının uygun bir seçenek olabileceği bildirilmiştir. Eğer bolus doz uygulamasına olumlu klinik yanıt alınırsa, yanıtın sağlandığı miligram cinsinden dozun saatlik infüzyon şeklinde devam ettirilmesi önerilmektedir.

Metilen Mavisi

Metilen mavisi, nitrik oksit üretim yolaklarındaki çözünür guanilat siklaz ve nitrik oksit sentazı inhibe eder. Bu inhibisyon mekanizması, vazodilatasyonun azalmasına ve sistemik vasküler direncin artmasına neden olur. Bu nedenle Metilen mavisinin refrakter vazodilatör şok tedavisinde kullanılması önerilmektedir. İlaç kaynaklı şok tedavisinde metilen mavisinin kullanım etkinliğini değerlendiren yalnızca olgu sunumları ve özetlerin bulunduğu sistematik bir derlemede, hemodinamik etkilerinin değişkenlik gösterdiği bildirilmiştir. Verilerin randomizasyondan yoksun olması, yayın yanlılığı, diğer tedavilerle etkileşim ve eksik raporlama gibi sınırlamalar nedeniyle, araştırmacılar metilen mavisinin ilaç kaynaklı şok tedavisinde rutin olarak önerilebilmesi için yetersiz kanıt bulunduğunu belirtmiştir. Metilen mavisi, hemoliz riski nedeniyle glukoz-6-fosfat dehidrojenaz (G6PD) eksikliği olan hastalarda kontrendikedir. Daha önce incelenen vakalarda ciddi advers etkiler bildirilmemiş olmakla birlikte, serotonerjik ilaç kullanan hastalarda serotonin sendromunu tetikleyebileceği de bilinmelidir.

Hidroksikobalamin

Hidroksikobalamin, siyanür antidotu olarak iyi bilinen ve etkinliği kanıtlanmış bir tedavi yöntemidir. Bilinç kaybı, nöbet ve kardiyak veya solunumsal yetmezlik gibi ağır siyanür maruziyeti durumlarında, hidroksikobalamin ile ampirik tedavinin uygulanmasının belirgin bir sakıncası bulunmamaktadır. Acil serviste siyanür zehirlenmesinin kanıta dayalı tedavi algoritmalarından biri, duman inhalasyonu sonrası olası siyanür zehirlenmesi düşünülen hastalarda, şiddetli maruziyet düşünülüyorsa, hidroksikobalamin ile acil ampirik tedavi önermektedir.

Hidroksikobalamin ayrıca, nitrik oksidi (NO) bağlayarak NO aracılıklı vazoplejiyi tersine çevirme yeteneğine dayanarak refrakter vazodilatör şok için kurtarma tedavisi olarak kullanılmıştır. Bu etki, ilaçla yapılan gönüllü çalışmalar sırasında hipertansif yanıt olarak gözlemlenmiş ve daha sonra kardiyak cerrahide, kardiyopulmoner bypass sonrası gelişen vazoplejik sendromun tedavisinde başarılı bir şekilde kullanılmıştır. Ancak, siyanür dışı doz aşımı vakalarından kaynaklı şokun tedavisinde, hidroksikobalamin kullanımına ilişkin herhangi bir rapor bulunmamaktadır. Hidroksikobalaminin normal dozunun 5 katın üzerindeki iatrojenik aşırı doz uygulanan bir vakada, gözlenen tek klinik belirti kendiliğinden düzelen eritrodermaolmuştur. Siyanür zehirlenmesi tedavisinde kullanılan standart dozda uygulandığında, hidroksikobalaminin yan etki profili oldukça iyi tolere edilebilir olup, sınırlı kanıt bulunmasına rağmen ilaç kaynaklı refrakter vazoplejinin tedavisinde son basamak olarak kullanımı değerlendirilebilir.

Toksikoloji Hastalarında Mekanik Dolaşım Desteği

Kritik derecede zehirlenmiş hastalar, ekstrakorporeal yaşam desteği (ECLS) için ideal adaylar olabilir. Doz aşımı vakalarındaki hastalar genellikle daha genç hastalar olup, kardiyak endikasyonlarla ECLS yapılması değerlendirilen hastalara kıyasla daha az komorbiditeye sahiptir. Kritik derecede zehirlenmiş bu hastalar, toksisitenin ortadan kalkmasına kadar desteklenebilirse, tam iyileşme olasılığı oldukça yüksektir. Ancak buna rağmen, zehirlenmiş hastalarda ECLS kullanımı nadir olarak bildirilmektedir. Ayrıca intraaortik balon pompası ve Impella (Abiomed, Danvers, MA, USA) perkütan sol ventrikül destek cihazı gibi mekanik dolaşım destek cihazlarının zehirlenmiş hastalarda kullanıldığı rapor edilse de bu cihazlara ilişkin kanıtlar da oldukça sınırlıdır.

Her ne kadar yaygın uygulanmasa da ECMO, zehirlenmiş hastalar için en sık bildirilen mekanik destek yöntemi olmuştur. Literatürde acil perkütan ECMO uygulanan hastaları içeren bir seride, zehirlenmiş hastalardan elde edilen sonuçlar, primer kardiyak endikasyonlarla ECMO uygulanan hastalara kıyasla daha başarılı bulunmuştur. Başka bir çalışmada, zehirlenmeye bağlı şok nedeniyle ECMO uygulanan 12 hasta ile kardiyovasküler nedenlerle ECMO uygulanan 5 hasta karşılaştırılmıştır. Kanülasyon sırasında tüm hastaların 45 dakikadan uzun süre devam eden kardiyopulmoner resüsitasyona (CPR) ihtiyaç duyduğubelirtilmiştir. ECMO uygulanan zehirlenmiş hastaların 3’ü sağ kalırken, kardiyovasküler endikasyon grubundaki hiçbir hasta hayatta kalamamıştır. Masson ve çalışma arkadaşları, persistan şok veya kardiyak arrest gelişen 62 zehirlenmiş hastayı incelemiş ve bu hastaların 14’ü venö-arteriyel (VA) ECMO ile tedavi edilmiştir. ECMO uygulanan grupta sağkalım oranı %86 iken, konvansiyonel yöntemlerle tedavi edilen grupta sağkalım %48 olarak bildirilmiştir. Ancak, çalışmadaki hasta sayısının sınırlı olması nedeniyle sonuçların tartışmaya açık olduğu belirtilmiştir. Extracorporeal Life Support Organization (ELSO) veritabanında yapılan bir analizde, zehirlenmiş hastalar için ECMO kullanımının giderek arttığı ve genel sağkalım oranının %59 olduğu bildirilmiştir. İnhalasyon veya aspirasyon hasarı nedeniyle venö-venöz (V-V) ECMO uygulanan hastalarda ise sağkalım oranı %89 olarak tespit edilmiştir. Konvansiyonel tedaviye yanıt vermeyen ağır refrakter hipoksi, persistan kardiyojenik şok veya kardiyak arrest gelişen zehirlenmiş hastalar, ECMO’nun mevcut olduğu kurumlarda ECMO açısından değerlendirilmelidir. ECMO uygulama kapasitesine sahip olmayan merkezlerde bir ECMO transport ekibi bulunuyorsa, konvansiyonel tedaviyle yüksek mortalite riski taşıyan bu kritik hastalar için acil olarak ECMO transport ekibiyle konsültasyon sağlanmalıdır, çünkü bu hasta grubunda ECLS sağkalım oranları oldukça yüksektir.

İlaç İlişkili Karaciğer Yetmezliği

Akut fulminan hepatik yetmezlik olarak da adlandırılan akut karaciğer yetmezliği (ALF), altta yatan bir karaciğer hastalığı olmayan bir hastada, akut (< 26 hafta) bir hasar sonucu gelişen hepatik hasar, ensefalopati ve sentetik fonksiyon bozukluğu (INR > 1.5) olarak tanımlanır. ABD ve Avrupa’da ALF’nin en yaygın nedeni ilaçlardır. ABD Akut Karaciğer Yetmezliği Çalışma Grubu (US ALF Study Group) kayıtlarına göre, vakaların çoğunu asetaminofen (APAP) ilişkili ALF oluştururken, asetaminofen dışı nedenlere bağlı ALF vakaları toplam olguların %11’ini oluşturmaktadır. Asetaminofen ilişkili ALF gelişen hastaların, hastalığın ileri evresinde başvurma eğiliminde olduğu bildirilmiştir zira asetaminofenin toksik metaboliti olan N-asetil-p-benzokinonimin (NAPQI) aracılığıyla karaciğer hasarının oluşması için belirli bir zaman gerekmektedir. ALF ile başvuran hastalarda belirgin transaminaz yüksekliği, düşük bilirubin seviyesi ve yüksek INR değerleri, APAP ilişkili ALF’yi düşündüren en önemli laboratuvar bulgularıdır. 

N-asetilsistein (NAC), hepatik glutatyon depolarını yenileyerek, NAPQI’nin detoksifikasyonunu sağlayarak ve antiinflamatuar özellik göstererek, APAP doz aşımına bağlı ALF’de sağkalımı artırdığı gösterilmiş bir tedavidir. NAC, doğru dozda uygulandığında güvenli bir yan etki profiline sahiptir. ALF gelişen tüm erişkin hastalara, APAP düzeyi saptanamaz hale gelene ve aminotransferazlar ile klinik biyobelirteçler (kreatinin, laktat, pH, protrombin zamanı/INR, fosfat) iyileşene kadar, asetaminofen antidot protokolüne uygun olarak NAC tedavisi verilmelidir. Bazı olgularda NAC bolus uygulaması veya daha yüksek infüzyon hızlarında verilmesi gerekebilir ve bu süreç toksikoloji uzmanı ile değerlendirilmelidir. Koagülopatinin düzeltilmesi genellikle önerilmez, ancak klinik olarak anlamlı bir kanama varlığında veya invaziv prosedürler için gerekiyorsa uygulanabilir. Çünkü koagülopati derecesi, karaciğer nakli gereksinimini öngören tüm prognostik modelleri etkileyen önemli bir parametredir.

Hiperamonyemi, astrositlerde glutamine dönüşüm yoluyla serebral ödem ve intrakraniyal basınç (ICP) artışına neden olabilir. Ancak, ALF’de amonyak düzeylerini düşürmek için laktüloz veya rifaksimin kullanımına dair kanıt bulunmamaktadır. Refrakter hiperamonyemi (>100 µmol/L) veya intrakraniyal hipertansiyon riski yüksek olan ciddi ensefalopati durumlarında, sürekli renal replasman tedavisi (CRRT) ile amonyak seviyeleri düşürülebilir, ancak bu tedaviye ilişkin kanıtlar sınırlıdır. ALF hastalarında invaziv ICP monitorizasyonunun risk ve yararları konusunda kabul edilmiş bir görüş birliği bulunmamaktadır ve uygulamalar kurumdan kuruma farklılık göstermektedir.

ALF için sağkalımı kanıtlanmış tek diğer tedavi acil karaciğer naklidir, ancak elektif karaciğer nakli geçiren hastalara kıyasla sağkalım oranları daha düşüktür. Hem APAP hem de diğer tüm nedenlere bağlı gelişen ALF’nin prognozunu değerlendirmek için çeşitli kriterler geliştirilmiştir. En yaygın kullanılanlardan ikisi King’s College Kriterleri (APAP ve APAP dışı nedenler için ayrı setler içermektedir) ve Son Dönem Karaciğer Hastalığı Modeli (MELD) skorudur. King’s College Kriterleri daha spesifik, MELD skoru ise ilaç kaynaklı ALF’de karaciğer nakli ihtiyacını belirleme açısından daha sensitif bulunmuştur. İlaç ilişkili ALF şüphesi olan hastalar için, acil hepatoloji konsültasyonu yapılmalı ve mümkünse karaciğer nakli merkezine transfer edilmelidir.

Eliminasyonu artırıcı tedavi

Pek çok ilacın eliminasyonu idrarın alkali hale getirilmesiyle artırılabilse de klinik olarak idrar alkalinizasyonunun en etkin olduğu ilaçlar salisilat, metotreksat ve fenobarbitaldir. Sodyum bikarbonat kullanılarak idrar pH’ının 8 civarında tutulması, bu toksinlerin renal eliminasyonunu artırmaktadır. Salisilat zehirlenmesi durumunda hem kanın hem de idrarın alkali hale getirilmesi, yalnızca eliminasyonu artırmakla kalmaz, aynı zamanda salisilatın dağılım hacmini azaltarak merkezi sinir sistemi üzerindeki toksik etkilerini de en aza indirmeye yardımcı olur.

Ekstrakorporeal Toksin Eliminasyonu (ECTR)

Kritik toksikoloji hastalarının birçoğunda, metabolik asidoz, elektrolit dengesizlikleri, volüm yüklenmesi veya üremi gibi klasik hemodiyaliz endikasyonlarıyla seyreden akut böbrek hasarı gelişebilir. Bu durumlarda hastanın nefroloji ekibine erken dönemde danışılması kritik olup, toksin eliminasyonu ikincil bir öneme sahiptir. Ekstrakorporeal toksin eliminasyonu (ECTR), hemodiyaliz veya sürekli renal replasman tedavisi (CRRT) ile sağlanabilir. Teknik ilerlemeler ve toksikokinetik süreçlerin daha iyi anlaşılması, klasik ECTR kriterlerini değiştirmiştir. Yüksek etkinlikli, yüksek akışlı diyaliz membranları, 15.000 Da’ya kadar olan maddelerin eliminasyonunu artırırken, daha geniş çaplı hemodiyaliz kateterleri ve gelişmiş hemodiyaliz cihazları, diyaliz sırasında daha yüksek kan akış hızlarına olanak tanımaktadır. Proteinlere bağlanma oranı yüksek olan salisilat, valproik asit, fenitoin ve karbamazepin gibi bazı ilaçlar, aşırı doz durumunda ECTR’ye uygun hale gelebilir. Bu ilaçlarda, protein bağlanma kapasitesi doygunluğa ulaştığında serbest ilaç fraksiyonu artar ve hemodiyaliz ile serbest halde olan ilaç fraksiyonu uzaklaştırılabilir.

İlaçların aşırı doz olması durumunda ECTR’nin etkili bir tedavi seçeneği haline gelebilmesi için; bir toksinin ekstrakorporeal klirensinin toplam vücut klirensinin önemli bir kısmını oluşturması gereklidir. Ayrıca, toksine karşı etkili bir antidot bulunmamalıdır; aksi takdirde, antidot tedavisinin risk/fayda oranı ECTR’yi gereksiz kılabilir. Örneğin, insülinin kendisi yüksek akışlı membranlar ile diyaliz edilebilir, ancak hipoglisemi durumunda yoğun dekstroz tedavisi kolaylıkla uygulanabildiğinden diyaliz gibi ECTR tedavileri genellikle gereksizdir.

CRRT, hemodinamik olarak stabil olmayan yoğun bakım hastalarında sıklıkla tercih edilmekle birlikte, bu yöntemle ilaç ve toksin eliminasyonu genellikle yetersiz düzeydedir. Bununla birlikte, CRRT; akut karaciğer yetmezliği olan hastalarda net sıvı uzaklaştırmasını sağlamak ve serebral perfüzyon basıncını korumak açısından faydalı olabilir. Genel olarak, ECTR endikasyonu tek bir ilaç düzeyine dayanarak belirlenmemelidir; zira kan düzeyi genellikle hedef organdaki toksisiteyi tam olarak yansıtmaz. Bunun yerine, ciddi organ disfonksiyonu gelişen veya ECTR ile uzaklaştırılabilen, yaşamı tehdit eden toksinlere maruz kalan hastalarda, acil nefroloji konsültasyonu ile hemodiyaliz uygulanması düşünülmelidir.

ÖZET

Kritik toksikoloji hastaları, acil tıp hekimleri için benzersiz kritik bakım gereksinimleri sunar. Bu hastalar sıklıkla hayati tehlike arz eden bir klinik durumda acil servise başvurur ve zehirlenmeye bağlı gelişen klinik durumları için sıklıkla spesifik antidot ve tedavi ihtiyaçları bulunur. Acil tıp hekimlerinin aşina olduğu bu tablolar arasında status epileptikus, kardiyojenik şok, akut böbrek hasarı ve karaciğer yetmezliği gibi durumlar yer alır. Zehirlenmeye bağlı kritik durumdaki hastaların resüsitasyonu büyük ölçüde acil servis sorumluluğundadır; ancak kritik durumdaki bu hastaların tamamı sonuçta yoğun bakım ünitesi yönetimi gerektirir. Bununla birlikte, mekanik dolaşım desteği ihtiyacının acil olarak değerlendirilmesi, organ nakli için uygunluk değerlendirmesi ve ekstrakorporeal toksin eliminasyonu veya renal replasman tedavisi gibi kritik kararlar genellikle acil serviste, acil tıp hekimleri tarafından verilmelidir. Bu nedenle, hızlı tanısal değerlendirme, hemodinamik stabilizasyon ve spesifik ilaç veya ilaç grubu antidotlarının uygulanması hasta sağkalımını ve klinik sonuçları iyileştirmek açısından kritik öneme sahiptir.

Yazar Referansları

Referans A

Boehnert MT, Lovejoy Jr FH. Trisiklik antidepresanların akut aşırı dozundan sonra nöbetleri ve ventriküler aritmileri tahmin etmede QRS süresinin serum ilaç düzeyine göre değeri. N Engl J Med. 1985;313(8):474–9. doi: 10.1056/nejm198508223130804 .

Referans B

Nakatsu, L., Lopez, J. R., Garcia, C. M., Cherian, M., Nash, J., Tofighi, D., … & Warrick, B. J. (2025). Comparison of two-bag and three-bag acetylcysteine regimens in the treatment of paracetamol poisoning: a systematic review and meta-analysis. Clinical Toxicology, 1-11.

Referans C

Hack, J. B., Wingate, S., Zolty, R., Rich, M. W., & Hauptman, P. J. (2024). Expert Consensus on the Diagnosis and Management of Digoxin Toxicity. The American Journal of Medicine.

Referans D

Andrews, P., Anseeuw, K., Kotecha, D., Lapostolle, F., & Thanacoody, R. (2023). Diagnosis and practical management of digoxin toxicity: a narrative review and consensus. European Journal of Emergency Medicine, 30(6), 395-401.

Makale Referansları

1. Mazer-Amirshahi M, Sun C, Mullins P, et al. Trends in emergency department resource utilization for poisoning-related visits, 2003-2011. J Med Toxicol 2016; 12(3):248–54.

2. Prevention CfDCa. Available at: https://www.cdc.gov/nchs/fastats/injury.htm. Accessed November 28, 2019.

3. Chen HY, Albertson TE, Olson KR. Treatment of drug-induced seizures. Br J Clin Pharmacol 2016;81(3):412–9.

4. Hocker SE, Britton JW, Mandrekar JN, et al. Predictors of outcome in refractory status epilepticus. JAMA Neurol 2013;70(1):72–7.

5. Shah AS, Eddleston M. Should phenytoin or barbiturates be used as second-line anticonvulsant therapy for toxicological seizures? Clin Toxicol (Phila) 2010;48(8): 800–5.

6. Silbergleit R, Durkalski V, Lowenstein D, et al. Intramuscular versus intravenous therapy for prehospital status epilepticus. N Engl J Med 2012;366(7):591–600.

7. Lheureux P, Penaloza A, Gris M. Pyridoxine in clinical toxicology: a review. Eur J Emerg Med 2005;12(2):78–85.

8. Rossetti AO, Reichhart MD, Schaller MD, et al. Propofol treatment of refractory status epilepticus: a study of 31 episodes. Epilepsia 2004;45(7):757–63.

9. Rosati A, De Masi S, Guerrini R. Ketamine for refractory status epilepticus: a systematic review. CNS Drugs 2018;32(11):997–1009.

10. Schmidt S, Schmitz-Buhl M. Signs and symptoms of carbamazepine overdose. J Neurol 1995;242(3):169–73.

11. DeLorenzo RJ, Waterhouse EJ, Towne AR, et al. Persistent nonconvulsive status epilepticus after the control of convulsive status epilepticus. Epilepsia 1998; 39(8):833–40.

12. Beauchamp GA, Hendrickson RG, Hatten BW. Endotracheal intubation for toxicologic exposures: a retrospective Review of toxicology investigators consortium (ToxIC) cases. J Emerg Med 2016;51(4):382–8.e1.

13. van Dorp E, Yassen A, Dahan A. Naloxone treatment in opioid addiction: the risks and benefits. Expert Opin Drug Saf 2007;6(2):125–32.

14. Farkas A, Lynch MJ, Westover R, et al. Pulmonary complications of opioid overdose treated with naloxone. Ann Emerg Med 2020;75(1):39–48.

15. Somerville NJ, O’Donnell J, Gladden RM, et al. Characteristics of fentanyl overdose- Massachusetts, 2014-2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2017;66(14):382–6.

16. Otani Y, Kanno K, Toh Yoon EW, et al. Acute respiratory distress syndrome caused by salicylate intoxication. Clin Case Rep 2018;6(9):1905–6.

17. Ramanathan K, Tan CS, Rycus P, et al. Extracorporeal membrane oxygenation for poisoning in adult patients: outcomes and predictors of mortality. Intensive Care Med 2017;43(10):1538–9.

18. Levine M, Brooks DE, Truitt CA, et al. Toxicology in the ICU: Part 1: general overview and approach to treatment. Chest 2011;140(3):795–806.

19. Bass M. Sudden sniffing death. JAMA 1970;212(12):2075–9.

20. Al-Abri SA, Woodburn C, Olson KR, et al. Ventricular dysrhythmias associated with poisoning and drug overdose: a 10 year review of statewide poison control center data from California. Am J Cardiovasc Drugs 2015;15(1):43–50.

21. Levine M, Boyer EW, Pozner CN, et al. Assessment of hyperglycemia after calcium channel blocker overdoses involving diltiazem or verapamil. Crit Care Med 2007;35(9):2071–5.

22. Delk C, Holstege CP, Brady WJ. Electrocardiographic abnormalities associated with poisoning. Am J Emerg Med 2007;25(6):672–87.

23. Kerns W 2nd. Management of beta-adrenergic blocker and calcium channel antagonist toxicity. Emerg Med Clin North Am 2007;25(2):309–31 [abstract: viii].

24. Chan BS, Buckley NA. Digoxin-specific antibody fragments in the treatment of digoxin toxicity. Clin Toxicol (Phila) 2014;52(8):824–36.

25. Seger DL, Hantsch C, Zavoral T, et al. Variability of recommendations for serum alkalinization in tricyclic antidepressant overdose: a survey of U.S. Poison Center medical directors. J Toxicol Clin Toxicol 2003;41(4):331–8.

26. Bruccoleri RE, Burns MM. A literature review of the use of sodium bicarbonate for the treatment of QRS widening. J Med Toxicol 2016;12(1):121–9.

27. Litz RJ, Popp M, Stehr SN, et al. Successful resuscitation of a patient with ropivacaine-induced asystole after axillary plexus block using lipid infusion. Anaesthesia 2006;61(8):800–1.

28. Levine M, Hoffman RS, Lavergne V, et al. Systematic review of the effect of intravenous lipid emulsion therapy for non-local anesthetics toxicity. Clin Toxicol (Phila) 2016;54(3):194–221.

29. Hayes BD, Gosselin S, Calello DP, et al. Systematic review of clinical adverse events reported after acute intravenous lipid emulsion administration. Clin Toxicol (Phila) 2016;54(5):365–404.

30. Lee HM, Archer JR, Dargan PI, et al. What are the adverse effects associated with the combined use of intravenous lipid emulsion and extracorporeal membrane oxygenation in the poisoned patient? Clin Toxicol (Phila) 2015;53(3):145–50.

31. Gosselin S, Hoegberg LC, Hoffman RS, et al. Evidence-based recommendations on the use of intravenous lipid emulsion therapy in poisoning. Clin Toxicol (Phila) 2016;54(10):899–923.

32. Skoog CA, Engebretsen KM. Are vasopressors useful in toxin-induced cardiogenic shock? Clin Toxicol (Phila) 2017;55(4):285–304.

33. Levine M, Curry SC, Padilla-Jones A, et al. Critical care management of verapamil and diltiazem overdose with a focus on vasopressors: a 25-year experience at a single center. Ann Emerg Med 2013;62(3):252–8.

34. St-Onge M, Dube PA, Gosselin S, et al. Treatment for calcium channel blocker poisoning: a systematic review. Clin Toxicol (Phila) 2014;52(9):926–44.

35. Kline JA, Leonova E, Raymond RM. Beneficial myocardial metabolic effects of insulin during verapamil toxicity in the anesthetized canine. Crit Care Med 1995; 23(7):1251–63.

36. Kline JA, Raymond RM, Leonova ED, et al. Insulin improves heart function and metabolism during non-ischemic cardiogenic shock in awake canines. Cardiovasc Res 1997;34(2):289–98.

37. von Lewinski D, Bruns S, Walther S, et al. Insulin causes [Ca21]i-dependent and [Ca21]i-independent positive inotropic effects in failing human myocardium. Circulation 2005;111(20):2588–95.

38. Kline JA, Raymond RM, Schroeder JD, et al. The diabetogenic effects of acute verapamil poisoning. Toxicol Appl Pharmacol 1997;145(2):357–62.

39. St-Onge M, Anseeuw K, Cantrell FL, et al. Experts consensus recommendations for the management of calcium channel blocker poisoning in adults. Crit Care Med 2017;45(3):e306–15.

40. Cole JB, Arens AM, Laes JR, et al. High dose insulin for beta-blocker and calcium channel-blocker poisoning. Am J Emerg Med 2018;36(10):1817–24.

41. Krenz JR, Kaakeh Y. An overview of hyperinsulinemic-euglycemic therapy in calcium channel blocker and beta-blocker overdose. Pharmacotherapy 2018; 38(11):1130–42.

42. Beavers JR, Stollings JL, Rice TW. Hyponatremia induced by hyperinsulinemiaeuglycemia therapy. Am J Health Syst Pharm 2017;74(14):1062–6.

43. Love JN, Leasure JA, Mundt DJ, et al. A comparison of amrinone and glucagon therapy for cardiovascular depression associated with propranolol toxicity in a canine model. J Toxicol Clin Toxicol 1992;30(3):399–412.

44. Kerns W 2nd, Schroeder D, Williams C, et al. Insulin improves survival in a canine model of acute beta-blocker toxicity. Ann Emerg Med 1997;29(6):748–57.

45. Mayer B, Brunner F, Schmidt K. Inhibition of nitric oxide synthesis by methylene blue. Biochem Pharmacol 1993;45(2):367–74.

46. Warrick BJ, Tataru AP, Smolinske S. A systematic analysis of methylene blue for drug-induced shock. Clin Toxicol (Phila) 2016;54(7):547–55.

47. SAS P. Prescribing Information. 2016. Available at: https://www.americanregent.com/media/1802/provayblue-prescribing-information.pdf. Accessed November 27, 2019.

48. Lo JC, Darracq MA, Clark RF. A review of methylene blue treatment for cardiovascular collapse. J Emerg Med 2014;46(5):670–9.

49. Hamad E, Babu K, Bebarta VS. Case files of the university of massachusetts toxicology fellowship: does this smoke inhalation victim require treatment with cyanide antidote? J Med Toxicol 2016;12(2):192–8.

50. Jentzer JC, Vallabhajosyula S, Khanna AK, et al. Management of refractory vasodilatory shock. Chest 2018;154(2):416–26.

51. Burnes ML, Boettcher BT, Woehlck HJ, et al. Hydroxocobalamin as a rescue treatment for refractory vasoplegic syndrome after prolonged cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc Anesth 2017;31(3):1012–4.

52. Friedman BT, Chen BC, Latimer AJ, et al. Iatrogenic pediatric hydroxocobalamin overdose. Am J Emerg Med 2019;37(7):1394.e1-2.

53. SAS MS. Cyanokit administration guide. Available at: https://www.cyanokit.com/ sites/default/files/CYANOKIT_Administration_Guide_PP-CYA-USA-0091.pdf. Accessed January 29, 2020.

54. Wang GS, Levitan R, Wiegand TJ, et al. Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) for severe toxicological exposures: review of the toxicology investigators consortium (ToxIC). J Med Toxicol 2016;12(1):95–9.

55. Vanzetto G, Akret C, Bach V, et al. [Percutaneous extracorporeal life support in acute severe hemodynamic collapses: single centre experience in 100 consecutive patients]. Can J Cardiol 2009;25(6):e179–86.

56. Megarbane B, Leprince P, Deye N, et al. Emergency feasibility in medical intensive care unit of extracorporeal life support for refractory cardiac arrest. Intensive Care Med 2007;33(5):758–64.

57. Masson R, Colas V, Parienti JJ, et al. A comparison of survival with and without extracorporeal life support treatment for severe poisoning due to drug intoxication. Resuscitation 2012;83(11):1413–7.

58. Khan R, Koppe S. Modern management of acute liver failure. Gastroenterol Clin North Am 2018;47(2):313–26.

59. Thomas AM, Lewis JH. Nonacetaminophen drug-induced acute liver failure. Clin Liver Dis 2018;22(2):301–24.

60. McPhail MJ, Kriese S, Heneghan MA. Current management of acute liver failure. Curr Opin Gastroenterol 2015;31(3):209–14.

61. ACMT position statement: duration of intravenous acetylcysteine therapy following acetaminophen overdose. J Med Toxicol 2017;13(1):126–7.

62. Rajajee V, Fontana RJ, Courey AJ, et al. Protocol based invasive intracranial pressure monitoring in acute liver failure: feasibility, safety and impact on management. Crit Care 2017;21(1):178.

63. Porteous J, Cioccari L, Ancona P, et al. Outcome of acetaminophen-induced acute liver failure managed without intracranial pressure monitoring or transplantation. Liver Transpl 2019;25(1):35–44.

64. Germani G, Theocharidou E, Adam R, et al. Liver transplantation for acute liver failure in Europe: outcomes over 20 years from the ELTR database. J Hepatol 2012;57(2):288–96.

65. O’Grady JG, Alexander GJ, Hayllar KM, et al. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989;97(2):439–45.

66. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology 2001;33(2):464–70.

67. Mishra A, Rustgi V. Prognostic models in acute liver failure. Clin Liver Dis 2018; 22(2):375–88.

68. Klig JE, Sharma A, Skolnik AB. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 26-2014. A 21-month-old boy with lethargy, respiratory distress, and abdominal distention. N Engl J Med 2014;371(8):767–73.

69. Ghannoum M, Nolin TD, Lavergne V, et al. Blood purification in toxicology: nephrology’s ugly duckling. Adv Chronic Kidney Dis 2011;18(3):160–6.

70. Garlich FM, Goldfarb DS. Have advances in extracorporeal removal techniques changed the indications for their use in poisonings? Adv Chronic Kidney Dis 2011;18(3):172–9.

71. Fertel BS, Nelson LS, Goldfarb DS. Extracorporeal removal techniques for the poisoned patient: a review for the intensivist. J Intensive Care Med 2010;25(3): 139–48.

72. Tandukar S, Palevsky PM. Continuous renal replacement therapy: who, when, why, and how. Chest 2019;155(3):626–38.

Giriş

Kolşisin, Colchicum autumnale ve Gloriosa superba bitkilerinden elde edilen, uzun süredir gut ve çeşitli immünolojik hastalıkların tedavisinde kullanılan doğal bir alkaloiddir. Antiinflamatuar özellikleri nedeniyle Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF), Behçet hastalığı, osteoartrit ve bazı spondiloartropatiler gibi otoinflamatuar hastalıkların yönetiminde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bununla birlikte, kolşisinin terapötik aralığının dar olması ve eliminasyon yarı ömrünün uzun olması, doz aşımı durumlarında ciddi toksisiteye ve mortaliteye yol açabilmektedir. Kolşisin zehirlenmesi sık görülmese de yüksek mortalitesi nedeniyle önemlidir.

Son yıllarda yapılan çalışmalar, kolşisinin COVID-19 hastalarında mortaliteyi ve hastane yatış süresini azaltabileceğini öne sürse de güvenli doz aralığında kalınmadığında zehirlenmelere neden olabilmektedir. Kolşisin zehirlenmesi genellikle istem dışı aşırı doz alımı, yanlış reçetelendirme veya intihar girişimleri sonucunda ortaya çıkar. Akut zehirlenme vakaları; gastrointestinal semptomlar, şok, çoklu organ yetmezliği ve miyelosupresyon gibi ağır klinik tablolarla seyredebilir.

Mevcut literatür incelendiğinde, kolşisin zehirlenmesi için spesifik bir antidot bulunmadığı gibi, standart bir tedavi protokolü de belirlenmiş değildir. Hastaların prognozu, erken tanı ve etkin destekleyici tedavinin sağlanmasına bağlıdır. Bu derlemede, akut kolşisin zehirlenmesi vakalarının klinik yönetimiyle ilgili güncel bilgileri sistematik bir şekilde sunulması amaçlamaktadır.

Farmakolojik Özellikler

Kolşisin, küçük molekül yapısına sahip bir alkaloid olup moleküler ağırlığı 399 Da’dır. En önemli farmakolojik etkisi, nötrofillerin aktivitesini baskılayarak antiinflamatuar etki göstermesidir. Bunun yanı sıra, hücre içi mikrotübül yapılarının işlevini bozarak mitozu engeller ve bu mekanizma hücresel homeostazın korunmasını sekteye uğratarak hücre hasarına yol açabilir.

Kolşisin, oral alımdan kısa bir süre sonra hızla emilir ve geniş bir doku dağılımı gösterir. Özellikle kemik iliği, böbrek, kalp, karaciğer, bağırsak mukozası ve beyin dokusunda yüksek oranda birikir. Metabolizması esas olarak karaciğer hücrelerinde (hepatositlerde) gerçekleşir ve CYP3A4 izoenzimi tarafından 2- ve 3-demetilkolşisine dönüştürülerek metabolize edilir. Daha sonra kolşisin ve metabolitleri safra yoluyla atılır.

Kolşisin, önemli ölçüde enterohepatik dolaşıma girer, bu da vücutta kalma süresini uzatarak toksisite riskini artırabilir. Terapötik dozda dağılım hacmi (Vd) 7-10 L/kg iken, doz aşımı vakalarında 21 L/kg’a kadar ulaşabilir. Bu durum, ilacın neredeyse tüm dokulara yayılabileceğini göstermektedir. Kolşisin, terapötik dozda albumine %10-50 oranında bağlanır. Eliminasyonu ağırlıklı olarak karaciğer üzerinden olup, böbrekler yalnızca toplam kolşisin klerensinin %10-20’sinden sorumludur.

Kolşisinin eliminasyon yarı ömrü sağlıklı bireylerde 9,3 ila 30 saat arasında değişmektedir. Günlük düzenli kolşisin kullanımı sonrasında, plazma seviyeleri birkaç gün içinde denge durumuna (steady-state) ulaşır. Bu durum, uzun eliminasyon yarı ömrü ile uyumludur ve toksisite riskinin birikici olabileceğini gösterir.

Kolşisinin metabolizmasında CYP3A4 enzimi ve P-glikoprotein (P-gp) adlı bir hücresel pompa sistemi kritik rol oynar. P-glikoprotein, enterositlerden ilaçları dışarı atarak gastrointestinal emilimi engeller. Hem CYP3A4 hem de P-glikoprotein, kolşisinin vücuttaki seviyesini belirleyen en önemli faktörlerdir. Dolayısıyla, bu sistemleri inhibe eden veya indükleyen ilaçlar kolşisinin etkinliğini veya toksisitesini etkileyebilir.

Aşağıdaki ilaçlar, CYP3A4 ve P-glikoprotein yoluyla kolşisin toksisitesini etkileyebilecek ajanlar Tablo 1’de gösterilmiştir.

Kolşisin ile birlikte bu ilaçların kullanılması gerektiğinde, doz ayarlaması yapılmalı ve toksisite belirtileri yakından izlenmelidir.

Kolşisin Toksisitesi

Kolşisin, dar terapötik aralığı ve uzun eliminasyon yarı ömrü nedeniyle aşırı doz alımında ciddi toksisiteye yol açabilir. Terapötik doz aralığı 1,2–2,4 mg/gün arasında olup, 2,4 mg/gün’ü aşan alımlar genellikle aşırı doz olarak kabul edilir. Literatürde, 0,5–0,8 mg/kg gibi yüksek dozların ölümcül olabileceği bildirilmiştir. Bununla birlikte, insanlar için kesin bir toksik ve letal doz sınırı net olarak belirlenememiştir.

Kolşisin, hücre içi mikrotübül yapılarında tübülin polimerizasyonunu inhibe ederek mitotik süreci ve hücresel taşıma sistemlerini bozar. Bu etki, özellikle aktif hücre bölünmesi gösteren organlarda belirgin toksisiteye neden olur. Gastrointestinal sistem, kemik iliği ve saç folikülleri gibi hızlı hücre yenilenmesine sahip dokular en çok etkilenen yapılardır.

Aşırı kolşisin alımı, çoklu organ yetmezliği ve hücre bölünmesini engelleyerek doku hasarına neden olabilir. Literatürde, akut kolşisin zehirlenmesine bağlı mortalite oranının %14,3 ile %25,6 arasında değiştiği bildirilmektedir. Özellikle, metabolik asidoz ve çoklu organ yetmezliği gelişen hastalarda mortalite oranı %100’e yakındır.

Klinik Bulgular

Literatürde tanımlandığı üzere, akut kolşisin zehirlenmesi sıklıkla ardışık ve birbirin içine geçmiş üç evrede gelişir:

Evre I (İlk 24 saat): Gastrointestinal mukozal hasar belirgindir ve aşağıdaki semptomlarla kendini gösterir:

• Şiddetli karın ağrısı
• Bulantı ve kusma
• İshal
• Gastrointestinal kanama

Evre II (1-7 gün): Metabolik asidoz, şok, miyelosupresyon ve çoklu organ yetmezliği gelişebilir. Bu dönemde en sık gözlenen komplikasyonlar şunlardır:

• Oligürik böbrek yetmezliği
• Karaciğer yetmezliği
• Solunum yetmezliği

Evre III (7-21 gün): Kemik iliği baskılanmasının düzelmesiyle birlikte organ disfonksiyonlarının geri dönebileceği dönemdir. Ancak hastaların büyük bir kısmı bu evreye ulaşamadan hayatını kaybetmektedir.

Ayrıca derlemede 2001 Ocak ayı ile 2021 Aralık ayı arasında PubMed ve Web of Science’ı içerecek şekilde vaka raporlarını incelemiştir. İncelemede 20 adet kolşisin zehirlenmesi vakasına erişilmiştir.

Buvakaların incelenmesi sonucunda, kolşisin zehirlenmesi geçiren hastaların;

%70’inde gastrointestinal semptomlar ,

%70’inde metabolik,

%75’inde akut böbrek hasarı,

%80’inde akut solunum yetmezliği,

%60’ında hepatotoksisite,

%80’inde akut miyokardiyal hasar,

%50’sinde miyelosupresyon (anemi, lökopeni, trombositopeni) gözlenmiştir.

Akut kolşisin zehirlenmesine bağlı mortalite oranı %50 olarak bildirilmiştir. Vakalarla ilgili ayrıntılı bilgiler için makaleye göz atabilirsiniz.

Tedavi ve Yönetim Stratejileri

Akut kolşisin zehirlenmesi yüksek mortalite oranına sahip olduğu için erken tanı ve hızlı müdahale hayati önem taşır. Kolşisin için spesifik bir antidot bulunmamakta olup, tedavi temel olarak toksin emiliminin önlenmesi, kan temizleme yöntemleri ve destekleyici tedavilere odaklanmaktadır.

1. Kolşisin Emiliminin Önlenmesi

Kolşisin oral alımdan sonra hızlıca emildiğinden, zehirlenme vakalarında mide dekontaminasyonu mümkün olan en kısa sürede yapılmalıdır.

Gastrik lavaj: Kolşisin alımından sonraki ilk 1-2 saat içinde uygulanması önerilmektedir. Özellikle yüksek doz alımlarda etkinliği daha fazladır.

Aktif kömür: Kolşisinin mide-bağırsak sisteminde tutulmasını sağlamak amacıyla uygulanabilir. 5 gram aktif kömür, yaklaşık 10 mg kolşisini bağlayabilir ve toksisiteyi azaltabilir.

Kolşisin, enterohepatik dolaşıma girdiği için tekrarlayan aktif kömür dozları önerilebilir. Bu uygulama, kolşisinin gastrointestinal kanaldan tekrar emilimini önleyerek eliminasyonunu hızlandırabilir.

2. Sıvı Tedavisi

Kolşisin zehirlenmesi, özellikle gastrointestinal kayıplara bağlı dehidratasyon ve elektrolit dengesizliklerine yol açtığı için erken ve agresif sıvı replasmanı gerektirir. Sıvı replasmanı renal fonksiyonları iyileştirerek kolşisisin böbrekten atılımını da arttırmak için önemlidir.

İntravenöz sıvı tedavisi: Hipovolemiye bağlı böbrek yetmezliğini önlemek ve hemodinamik stabiliteyi sağlamak için önemlidir. Dengeli solüsyonlar (Ringerli laktat, Plasma-Lyte) veya salin sık kullanılan sıvılardır. Dengeli solüsyonların kritik hastalarda sıvı elektrolit dengesinde daha faydalı olacağını öngördüren çalışmalar mevcuttur.

Genellikle 2-3 L kristaloidler kritik hastalarda hızlıca replase edilmelidir. Hızlı sıvı yüklemesi pulmoner ödem riskini artırabileceğinden, hastalar yakından izlenmelidir.

3. İntravenöz Lipid Emülsiyon (IVLE) Kullanımı

Kolşisin, lipofilik bir bileşik olduğu için teorik olarak intravenöz lipid emülsiyon tedavisiyle dolaşımdan uzaklaştırılabilir. IVLE’nin temel prensibi, lipofilik toksinleri bağlayarak plazma konsantrasyonunu azaltması ve toksik etkilerini hafifletmesidir. Hayvan çalışmalarında, IVLE’nin kolşisin eliminasyonunu artırabileceği gösterilse de insan ile ilgili çalışma yoktur. Bu konuda efikasite üzerine ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

4. Diürez

Kolşisin eliminasyonu esas olarak karaciğerden gerçekleşse de, böbrekler toplam atılımın yaklaşık %20’sinden sorumludur. Bir retrospektif çalışmalarda diürezin uygulanabileceği belirtilse de yeterli veri bulunmamaktadır. İleri çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

5. Kandan eliminasyon yöntemleri

Kolşisin jejunum ve ileumdan hızlıca emilerek 0,5 ile 1,5 saat arasında plazma pik seviyesine ulaşır. Geniş dağılım hacmi ve orta derecede plazma protein bağlanması nedeniyle klasik hemodiyaliz ile etkin şekilde temizlenemez. Ancak bazı kan temizleme teknikleri potansiyel faydalar sağlayabilir:

a) Plazma Değişimi (Plasma Exchange, PE)

Plazma değişimi, toksik metabolitleri uzaklaştırmak ve koagülopatiyi düzeltmek için uygulanabilir. Erken dönemde başlandığında, çoklu organ yetmezliği gelişen hastalarda faydalı olabileceği düşünülmektedir. Ancak, plazmadan uzaklaştırılan kolşisinin dokulardan tekrar kana geçmesi nedeniyle etkinliği sınırlıdır.

b) Sürekli Venovenöz Hemodiyafiltrasyon (CVVHDF)

CVVHDF, elektrolit ve asit-baz dengesi bozulmuş hastalarda destekleyici bir tedavi olarak önerilmektedir.

Böbrek yetmezliği gelişen ve sıvı yükü olan hastalarda faydalı olabilir.

6. Ekstrakorporeal Yaşam Desteği (ECLS/ECMO)

Şok, kardiyojenik disfonksiyon veya refrakter hipoksemi gelişen hastalarda ECMO önerilebilir. ECMO, çoklu organ yetmezliği gelişen hastalarda oksijenizasyonu artırarak hayatta kalma oranlarını yükseltebilir.

7. Hematopoetik Destek ve Transfüzyon

Kolşisin kaynaklı miyelosupresyon, ciddi sepsise ve kanama komplikasyonlarına yol açabilir.

Lökopeni gelişen hastalara granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) verilebilir.

Trombosit sayısı <20 × 10⁹/L olan hastalara trombosit transfüzyonu önerilir.

Hb <6 g/dL ise eritrosit süspansiyonu transfüzyonu yapılmalıdır.

Plazma fibrinojen konsantrasyonu 1,5 g/L’nin altına düşmesi halide replase edilmelidir.

Koagülopati ve dissemine intravasküler koagülasyon (DIC) gelişen hastalarda, taze donmuş plazma ve fibrinojen replasmanı uygulanabilir.

8. Antimikrobiyal Tedavi

Kolşisin zehirlenmesi sonrasında lökopeni geliştiği için sekonder enfeksiyon riski artar.

Profilaktik antibiyotik kullanımı önerilmese de sepsis şüphesi veya pozitif kültür varlığında ampirik antibiyotik tedavisi başlanmalıdır. Kültür sonuçlarının çıkması günler aldığı için klinik ve laboratuvar (C-reaktif protein ve prokalsitonin seviyeleri) de değerlendirmenin bir parçası olmalıdır.

Mantar enfeksiyonu gelişme riski bulunan hastalarda antifungal tedavi düşünülebilir.

9. N-Asetilsistein (NAC) ve Oksidatif Hasarın Önlenmesi

Kolşisin, oksidatif stres yoluyla hücre hasarına neden olur. N-Asetilsistein (NAC), hücresel hasarı önleyici etkileri nedeniyle kullanılabilir.

10. Potansiyel Antidotlar

Günümüzde kolşisin zehirlenmesi için onaylanmış bir antidot bulunmamaktadır, ancak bazı deneysel yaklaşımlar umut vadetmektedir:

Kolşisin-spesifik antikor fragmanları (Fab): Kolşisine yüksek afinite ile bağlanarak eliminasyonunu artırabilir.

Engineered lipocalin (Lcn2): Kolşisini bağlayarak toksisitesini azaltabilecek yeni bir yaklaşım olarak öne sürülmektedir.

Bu ajanların etkinliği henüz klinik çalışmalarda yeterince kanıtlanmamıştır.

Sonuç ve Özet

Özetle, yüksek mortalite oranına sahip olan kolşisin zehirlenmesi nadir görülen ancak hayatı tehdit eden bir durumdur. Kolşisin doz aşımı olan hastalar, öncelikle gastrointestinal bozukluklarla başvurabilir ve bunu çoklu organ yetmezliği, miyelosupresyon, şok ve asit-baz dengesi bozuklukları takip edebilir.

Erken dönemde gastrik lavaj ve çoklu doz aktif kömür uygulaması, kolşisinin gastrointestinal sistemden uzaklaştırılması için tekrar edilebilir ve kullanılabilir. Sıvı desteği, böbrekler aracılığıyla kolşisinin eliminasyonunu teşvik edebilir. Erken dönemde plazma değişimi (PE) ile sürekli venovenöz hemodiyafiltrasyonun (CVVHDF) kombinasyonu, prognozu iyileştirebilir.

Ekstrakorporeal yaşam desteği (ECMO) ölümcül kolşisin zehirlenmesi vakalarında önemli bir destekleyici tedavi olarak önerilebilir.

G-CSF, nötropeni ve trombositopeninin şiddetini azaltabilir ve süresini kısaltabilir. N-asetilsistein (NAC), kolşisin kaynaklı oksidatif stresin neden olduğu hücresel hasarı iyileştirebilir.

Kolşisin-spesifik antikor fragmanları (Fab) ve engineered lipcalin (Lcn2), kolşisinin toksik etkilerini tersine çevirebilecek potansiyel antidotlar olabilir.

Burada belirtilen yöntemlerin etkinliğini doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Kaynaklar

1. Wu J, Liu Z. Progress in the management of acute colchicine poisoning in adults. Intern Emerg Med. 2022 Oct;17(7):2069-2081. doi: 10.1007/s11739-022-03079-6. Epub 2022 Aug 26. PMID: 36028733; PMCID: PMC9417090.

Giriş

İlaçlar, kimyasal maddeler ve çevresel toksinlere maruziyet ve bu maddelerin maruziyetlerinden sonrası geri çekilmesi nöbete neden olabilir. Toksin kaynaklı nöbet insidansı belirsizdir ancak sık olduğu tahmin edilmektedir. Toksinler temel olarak merkezi sinir sistemi (MSS) uyarıcı yollarını uyararak, MSS inhibitör yollarını inhibe ederek, uzun süreli SSS depresanlarının geri çekilmesi mekanizmaları ile nöbete sebep olurlar. Birçok ilaç ve toksin nöbete sebep olabilir. Bunlar tablo 1’de İngilizce başharflerinin kısaltmasıyla “PLASTIC” olarak gösterilmiştir. Bu yazının amacının dışında olmakla birlikte bazı ilaç kaynaklı metabolik bozukluklar da (karbon monoksit ve hipoksi, insülin ve hipoglisemi gibi) nöbete sebep olabilir.

Tablo 1 PLASTIC mnemonic

Uyarıcılar

Uyarıcılar beyindeki eksitasyon-inhibisyon mekanizmalarını bozarlar ve ajite bir deliryum ortaya çıkarırlar. Birçok uyarıcı dopamin, serotonin (5-HT), norepinefrin (NE) ve epinefrin salınımını artıran ve aynı zamanda sinaptik boşluktan bu maddelerin geri alımlarını engelleyerek bu maddelerin hücre dışı konsantrasyonlarını artıran sempatomimetik maddelerdir. Bu sendrom anksiyete, deliryum, terleme, hipertansiyon, taşikardi, hiper refleksi, midriyazis, paranoya, piloereksiyon ve nöbet ile karakterizedir. Status epilepticus, sempatomimetik sendromun ciddi bir komplikasyonudur.

            Kokain, dopamin taşıyıcıyı engelleyerek sinapslarda dopamin, 5-HT ve NE artışına sebep olur ve sodyum kanal blokajı yapar. Genelde görülen toksidrom kliniğinde hipertansiyon görülmekle birlikte sodyum kanal blokajından dolayı hipotansiyon, QRS uzaması, yaşamı tehdit edici aritmi görülebilir. Nöbet, metabolik asidoz, hipertermi görülebilir. Tedavide b-bloker ilaçlar yerine benzodiazepinler tercih edilmelidir.

            Amfetaminler, presinaptik veziküllerden monoamin salınımını artırır, monoamin oksidazı (MAO) ve dopamin geri alım taşıyıcısını engelleyerek dopamin düzeyini artırır. Artan 5-HT ve dopamin aktivitesine bağlı psikojenik semptomlar görülebilir. Hipertermi, midriyazis, kasılma, rijidite, ajitasyon-deliryum bulgularını içeren seratonin sendromu gözlenebilir.

            Sentetik katinonlar veya banyo tuzları, sıklıkla nöbet ile sonuçlanabilen bir suistimal maddesi olarak karşımıza çıkmaktadır. Nöbetlerin NE, 5-HT ve dopamin aktivitesinin artmasından kaynaklandığı düşünülmektedir.

            Benzilpiperazin (BZP), triflorometilfenilpiperazin (TFMPP) ve 3,4-metilendioksi-metamfetamin (MDMA) nöbete yol açtığı bildirilen psikositimülan ilaçlar arasındadır. BZP dopamin ve NE artırırken, TFMPP 5-HT agonist aktiviteye sahiptir. MDMA hem 5-HT salınımını artırır hem de geri alımını inhibe ederek etki gösterir. MDMA’nın ayrıca hipokampusta glutamik asit dekarboksilazı azalttığı, hipokampüs içinde nöbete yol açabilecek hücre dışı glutamat artışına neden olduğu ve GABAerjik nöronal hücre ölümüyle sonuçlandığı gösterilmiştir. MDMA için toksidrom kliniğinde hipertansiyon, hipertermi, taşikardi ve hepatotoksisite görülebilir. Seratonerjik sendrom, uygunsuz ADH sendromu görülebilir. Benzodiazepinlerle yapılacak nöbet tedavisine ek olarak serumda sodyum takibi ve hiponatremi durumunda elektrolitlerin düzeltilmesi gerekmektedir.

            Bupropion ve venlafaksin, toksin kaynaklı nöbetlerin sırasıyla %23’ünü ve %6’sını oluştururlar. Bupropion, presinaptik dopamin ve NE geri alın taşıyıcılarını inhibe eder, dopamin, NE ve 5-HT veziküllerin salınımını artırır. Bu durum taşikardi, titreme, ajitasyona yol açar ancak nöbet SSS toksisitesi belirtileri olmadan da görülebilir ve 24 saat sonra bile ortaya çıkabilir. Aynı zamanda kardiyak gap kavşak blokajına bağlı QTc aralığında uzama, QRS genişlemesi, Torsade de Pointes görülebilir. Venlafaksin ise 5-HT ve NE geri alımını inhibe eder. QRS genişlemesi ve QTc aralığında uzama görülebilir.

            Sentetik kanabinoidler, SSS’de tam kanabinoid reseptör-1 (CB₁R) agonizmi yoluyla psikoaktif etki gösterirler. Doğrudan sempatomimetik olmamakla birlikte uyarıcı bir sendrom oluşturabilirler. Nöbetler dışında anksiyete, psikoz, ajitasyon ve taşikardi görülebilir.

            Fensiklidin (PCP), N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistidir ve limbik sistemdeki reseptörlere yüksek afinite ile bağlanır. Aynı zamanda dopamin, NE ve 5-HT geri alım inhibitörüdür. Genellikle ajitasyon, nöbet, psikoz ve bilinç değişikliği ile giden toksidrom görülür. Tedavide benzodiazepinler kullanılır. Kardiyak etkilenim için QRS ve QTc mesafelerinin izlenmesi, aritmi ve kardiyak iskemi açısından takip gerekir. Aritmilerin birincil tedavisi için sodyum bikarbonat önerilir. Magnezyum replasmanı gerekebilir.

Kolinerjik Ajanlar

Asetilkolin (Ach) agonistleri, nikotinik veya muskarinik reseptörleri bağlayarak aktivitelerini artırmak suretiyle doğrudan uyarırlar. Alternatif olarak, bazı ajanlar asetilkolines- terazı inhibe ederek intrasinaptik parçalanmasını önleyerek sinir terminalinde asetilkolin miktarının artmasına neden olur. Farklı çalışmalar, muskarinik veya nikotinik reseptörlerin her ikisinin de beynin bölgesine bağlı olarak (nikotinik reseptörler tarafından bazal ön beyin veya muskarinik tarafından zona incerta) nöbetlerden sorumlu olabileceğini göstermiştir

Pilokarpin, sarin ve VX in vivo olarak muskarinik reseptör etkisini artırarak nöbetlere ve status epileptikusa yol açtığı gözlenmiştir. Tedavilerinde atropin, pralidoksim yanısıra nöbetlerin tedavisinde benzodiazepinler kullanılır.

GABA Antagonistleri

            GABA-A reseptörü bir klor iyon kanalıdır. GABA-erjik nöronlarda post-sinaptik GABA-A reseptörleri ve presinaptik GABA-B reseptörleri bulunur. GABA-A reseptörüne bağlandığında, GABA hücre içine klor iyonu akışına neden olarak hiperpolarizasyona yol açar ve böylece aksiyon potansiyellerini inhibe eder. GABA-A agonistleri (yani benzodiazepinler ve barbitüratlar) serebral aktiviteyi azaltır ve bu ilaçlardan kaynaklanan toksisite koma ile sonuçlanır. Yoksunluk durumları status epileptikusun yanı sıra nöbetleri de hızlandırabilir. GABA-B reseptörleri ikinci haberci sistemlerine sahiptir; presinaptik GABA-B’nin bağlanması GABA salınımının önlenmesiyle sonuçlanır. Postsinaptik GABA-B reseptör aktivasyonu, GABA-A’dan daha yavaş ve daha uzun bir inhibisyona neden olur. GABA-B aktivitesi kas gevşemesi, bilişsel işlevde azalma, ağrı, bronşiyoler gevşeme, bulantı, bağırsak peristaltizminde azalma ve baş dönmesi ile sonuçlanır.

            Nöbete sebep olduğu bilinen yaygın olarak kullanılan bir analjezik, kısmi mu-opioid agonisti tramadoldür. Nöbet mekanizmaları tam olarak aydınlatılmamış olsa da, GABA-A antagonizminin, 5-HT inhibisyonunun ve NE geri alımının azalmasından kaynaklanmaktadır. Baklofen ise bilinen bir GABA-B reseptör antagonistidir ve zehirlenmenin yanı sıra yoksunlukla nöbete neden olur.

            Toksin kaynaklı nöbetlerde ana mekanizmalardan birisi, GABA sentezi için gereken glutamatın, glutamik asit dekarboksilaz yoluyla GABA’ya dönüştürülmesi gerekmekte ve bu reaksiyon için piridoksin (B6 vitamini) koenzim olarak kullanılmaktadır. Piridoksin eksikliği aşırı glutamat aktivitesine ve GABA tüketilmesine neden olabilir. Ortaya çıkan GABA eksikliği, GABA-A kanallarının açılmasını engeller, yani reseptör işlevi için GABA’nın kendisi gereklidir. Dolayısıyla, benzodiazepinler piridoksin eksikliği durumunda nöbet tedavisinde tek başlarına başarılı olamayacaklardır. İzoniazid (INH), piridoksin fosfokinaz inhibitörüdür, bu da aktif B6’nın tükenmesine neden olur, bu nedenle glutamattan GABA sentezi devam edemez. INH’dan kaynaklı nöbetleri tedavi etmek için benzodiazepinler ve piridoksine ihtiyaç vardır.

Penisilin, sefalosporinler (özellikle sefepim), karbapenemler ve florokinolonların hepsi GABA-A reseptörüne bağlanır ve inhibe eder, bu da Cl akışının azalmasına neden olarak konvülsif aktivitenin inhibe edilmesine değil teşvik edilmesine izin verir. Penisilin ve aztreonam da kanala bağlanarak klorür akışını engelleyerek GABA tonusunun azalmasına neden olabilir. Penisilinin ayrıca konvülsiyon üretmek için GABA-A reseptörü üzerindeki benzodiazepin bölgesine doğrudan bağlandığı varsayılmıştır.

Literatürde GABA agonistlerinden akut yoksunluğun nöbetle sonuçlandığı gösterilmiş ve sedatif yoksunluğu toksin kaynaklı nöbet nedeni olarak artmıştır. Benzodiazepinler, etanol, barbitüratlar ve baklofen gibi GABA agonistlerinin kronik kullanımı beyinde GABA reseptör yoğunluğunun azalmasına neden olur. Daha sonra, ilacın aniden kesilmesi, inhibitör etkiyi desteklemek için daha az GABA tonu ile göreceli olarak karşı çıkılmamış uyarıcı etkiden kaynaklanan nöbetle sonuçlanır. Flumazenil ilacı GABA reseptöründe kısmi bir agonisttir. Bazen aşırı dozda geri döndürücü ajan olarak kullanılan bir ilaçtır, ancak reseptörlere rekabetçi bir şekilde bağlanarak, genel GABA tonusunu azaltarak ve böylece nöbete neden olarak akut GABA yoksunluğunu hızlandırdığı bilinmektedir.

Trisiklik antidepresanlar (TCA) toksin ilişkili nöbetlerin üçüncü önde gelen nedenidir. GABA-A antagonizmi ile nöbeti tetiklerler. SSRI’lar ve seçici serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörleri dahil olmak üzere diğer antidepresanların nöbete neden olduğu gösterilmiştir. Venlafaksin 5-HT ve NE’yi artırarak tek başına veya diğer serotonerjik alanlarla nöbet aktivitesine neden olur.

Glutamat Agonistleri

Glutamat agonistleri nöbet aktivitesini tetiklemek için 3 alt grup reseptörü bağlar: (1) NMDA, (2) AMPA ve (3) kainit. Aksiyon potansiyellerini daha da sürdürmek ve hiperaktiviteyi artırmak için Na akışını ve sinir hücrelerinden K çıkışını teşvik ederler. Glutamat taşıyıcı inhibisyonu da sinaptik yarıkta aşırı glutamat ile sonuçlanır ve nöbete neden olan uyarımları artırır. Kabuklu deniz hayvanları tarafından tüketilen alglerin ürettiği domoik asit insanlar tarafından da oral yolla alınabilir. Nöbetler glutaminerjik AMPA reseptör aktivasyonundan kaynaklanır. Büyük kırmızı şapkalı ve beyaz benekli Amanita muscaria mantarları halüsinojenik etkileri nedeniyle bilinçli veya bilinçsiz olarak tüketilmektedir. İbotenik asit ve muscimol mantarın kapaklarında bulunan toksinlerdir. İbotenik asit SSS uyarımına neden olurken, muscimol SSS depresyonunu teşvik eder. İbotenik asit, SSS’deki glutamik asit reseptörlerinde uyarıcı etkilere yol açar ve bu da nöbete neden olmaktan sorumludur.

Histamin Antagonistleri

Histamin, GABA, glutamat, DA, 5-HT ve ACh yolaklarında rol oynayan çeşitli hücre içi yolakları teşvik etmek için G proteinine bağlı reseptörlerine bağlanarak nöbeti inhibe edebilir. Nöbetler, histamin reseptöründeki antagonizmden kaynaklanan eksitotoksisiteden kaynaklanır. Difenhidramin belki de nöbete neden olan en yaygın antihistaminiktir. Nöbetlerin tedavisi benzodiazepinleri içerir, ancak genel olarak nöbetler genellikle kendi kendini sınırlar ve daha fazla antihistaminikten kaçınılması teşvik edilir.

Adenozin Antagonistleri

Hücre içi adenozin, hücresel enerji için adenozin-difosfatın (ADP) adenozin-trifosfata dönüştürülmesinde kullanılır; baz bileşik, adenozinden adenozin monofosfatın formüle edilmesine yardımcı olmak için adenozin kinaz tarafından aracılık edilir. Adenozinin nöbet aktivitesiyle ilişkisini hücresel düzeyde özetlediği için bunu anlamak faydalıdır. Adenozin kinazın aşırı aktivitesi ile adenozin alımı, düşük sinaptik adenozin seviyelerine yol açar ve bu da nöbet aktivitesi riskinin artmasına neden olur. Tekrarlayan nöbetler veya status epileptikus olasılığının yüksek olması muhtemelen adenozinin endojen anti-nöbet etkilerindeki rolünden kaynaklanmaktadır. Teofilin, prevalansı azalmakla birlikte, adenozin antagonizminin yaygın bir örneğidir.

Kafein de dahil olmak üzere diğer metilksantinler, benzer bir mekanizmayla toksisitede nöbete neden olmak için adenozin yolları üzerinden etki eder. Diğer uyarıcılar veya teofilin ile karşılaştırıldığında, kafein kaynaklı nöbet insan çalışmaları arasında literatürde daha az yer almaktadır, ancak hayvan modellerinde tanımlanmıştır. Birlikte, bazılarının kafein kullanımı sırasında altta yatan epilepsisi olan hastalarda nöbet eşiğinin düştüğünü bildirdiği unutulmamalıdır. Toksisitede adenozin antagonisti aracılı nöbetlerin tedavisi öncelikle suç teşkil eden ajanın kesilmesini ve nöbetin kesilmesi için benzodiazepinlerle destekleyici tedaviyi içerir. Uzamış nöbetler veya status epileptikus için mekanik ventilasyon başlatıldıktan sonra barbitüratlar veya propofol gerekebilir. Daha iyi eliminasyon için hemodiyaliz endike olabilir.

Eve gidecek notlar

• Benzodiazepinler, toksin kaynaklı nöbetlerin akut tedavisinde ilk basamak tedavidir.
• Toksinlerin sistemik etkilerini belirlemek ve tedavi etmek için elektrolit, böbrek ve karaciğer fonksiyon testlerinin yanı sıra elektrokardiyogram da gereklidir.
• Toksinlerin erken teşhisi zordur. Hastanın uygun bakım ve tedavisini sağlamak için ayrıntılı, öykü, muayene ve klinik toksidromlara dikkat etmek gereklidir.

1. Phillips HN, Tormoehlen L. Toxin-Induced Seizures. Neurol Clin. 2020;38(4):867-879. doi:10.1016/j.ncl.2020.07.004

Özet

Şiddetli akrep zehri etkisine maruz kalan hastalarla ilgili olarak, doktorlar bölgenin hangi akrep türlerini barındırdığını akılda tutmalıdır, çünkü bu yolla hangi komplikasyonların beklenebileceğini tahmin etmek kolaylaşır. Genel semptomlar akrep sokmasından birkaç dakika sonra ortaya çıkabilirken, kardiyopulmoner semptomların ortaya çıkması birkaç saat sürebilir. Pulmoner ödem ve şok, taşikardi veya hipertansiyondan sonra gelişir, bu nedenle sürekli gözetim önerilir.

Kardiyak hasar ve pulmoner ödem varlığını değerlendirmek için sistemik zehirlenme bulguları olan hastalarda EKG, seri serum kardiyak biyobelirteçler ve göğüs röntgeni elde edilmesi önerilir. Yüksek kardiyak biyobelirteçler, EKG değişiklikleri ve pulmoner ödem varlığında ekokardiyografi önerilir. Bu tür durumlarda yoğunbakım ünitesi bakımı, rutin laboratuvar incelemeleri ve ağrı yönetimi gibi destekleyici tedaviler başlatılmalıdır. Solunum yetmezliğinde veya yaklaşan solunum yetmezliği durumunda oksijen tedavisi zorunludur. Hipertansiyon ve katekolamin fazlalığı semptomları prazosin ile yönetilebilir. Şok ve hipotansiyon büyük olasılıkla kardiyak kökenlidir, bu nedenle kardiyojenik şok tedavisi kılavuzlarına göre yönetilmelidirler. Ancak norepinefrin ve epinefrin kullanımı önerilmez. Dobutamin en yaygın kullanılan inotropiktir ve pulmoner ödem tedavisinde nitrogliserin, diüretikler ve prazosin kullanılabilir. Şiddetli zehirlenme durumlarında semptomatik ve destekleyici tedavi ile birlikte SAV şiddetle tavsiye edilir. Uygun destekleyici yönetimle, çoğu komplikasyonsuz vakada, klinik iyileşme kısa zamanda başlar ve pulmoner ödem ve şokun regresyonu 48 ila 96 saat içinde gerçekleşir. Ekokardiyogram veya hemodinamik çalışmada LV disfonksiyonunun anlamlı olarak tersine çevrilmesi kabaca bir hafta içinde sağlanır.

Giriş

Akrep zehirlenmesi, özellikle tropikal bölgelerde sık görülen ve farklı kliniklerle ilişkilendirilebilen bir acil durumdur [1]. Son on yılda akrep zehirlenmesinin insidansının ve mortalitesinin arttığı bildirilmiştir [2].

Akrep zehrinin klinik olarak en sık görülen lokal bulgusu genellikle ağrı olup, hafif kızarıklık, kaşıntı, eritem, şişlik yapabilir, nadiren ekimoz, nekroz ve gangrene kadar değişen belirtilere neden olabilir; ayrıca taşikardi, takipne, şok, solunum sıkıntısı yaptığı gibi ajitasyon ve değişmiş zihinsel durum gibi nörolojik bozukluklar da görülebilir. Lokal belirtilerle birlikte bulantı, kusma ve hematüri gibi sistemik belirtiler de ortaya çıkabilir [3,4]. Akrep zehirlenmesinin önemli sistemik tutulumlarından biri de kardiyak prezentasyondur [5]. Pulmoner ödem ve kardiyojenik şok gibi korkutucu komplikasyonlar, genellikle kardiyak tutulum ile ilişkilidir [5,6]. Akrep zehirlenmesine bağlı mortalite, çoğunlukla miyokardit ve akut pulmoner ödemden kaynaklanmaktadır [7].

Klinik, laboratuvar özellikleri ve tanı yöntemleri

Akrep zehirlenmesi birçok komplikasyonla ilişkilidir ve akut miyokardit vakalarının bilinen nedenlerinden biridir [5]. Miyokard hasarı, hemodinamik, metabolik ve miyokard değişkenlerinin karmaşık etkileşimlerinden kaynaklanır; dolayısıyla, zehrin kalp üzerindeki spesifik etkisinin mekanizmasını belirlemek zordur [8]. Akrep zehriyle ilişkilendirilen miyokardite, esas olarak katekolaminlerin ve vazoaktif peptidlerin salınımıyla ilişkilendirilen mekanizmalar neden olur [6]. Akrep zehrinin nörotoksinleri, voltaj kapılı sodyum (Na) ve potasyum (K) kanallarını etkileyerek nöronal uyarılmaya ve sempatik ve parasempatik sinir uçlarından ve adrenal medulladan büyük miktarda asetilkolin, epinefrin ve norepinefrin salınımına yol açar [1,6]. Katekolaminlerin neden olduğu vazokonstriksiyon, afterloadda artışa neden olur [5]. Ayrıca, akrep zehri miyokard iskemisine yol açabilir. Miyokardiyal iskemi, vazokonstriksiyon, artmış miyokard kontraktilitesi ve oksijen talebi gibi etkilerle ilişkilendirilebilir [9,10]. Ayrıca zehrin miyositlerdeki iyon konsantrasyonlarını bozarak miyokard üzerinde doğrudan etkisi olduğu da gösterilmiştir [8,11].

Akrep zehirlenmesine bağlı miyokardit insidansını değerlendirmek zordur. Miyokardit insidansı, akrebin türüne, kullanılan tanı kriterlerine ve hastaların ısırmadan ne kadar süre sonra değerlendirildiğine bağlı olarak değişebilir. Kardiyak biyobelirteçler ve ekokardiyografi bulguları, sokmadan sonra hızla değişebilir ve farklı sonuçlara yönlendirebilir [12].  Abroug ve arkadaşları, akrep zehirlenmesine bağlı akut kalp yetmezliği ve pulmoner ödeme bağlı mortalitenin yaklaşık %0,27 olduğunu bildirmiştir [6]. Literatürde bildirilen vakaların çoğu çocuklardır. Bu, çocukların kardiyojenik şok ve pulmoner ödem gibi kardiyorespiratuar semptomlar geliştirme olasılığının yetişkinlere göre daha yüksek olduğunu bildiren önceki çalışmalarla uyumludur [4]. Tedavi edilmezse, hasta ne kadar gençse ölüm riski o kadar yüksektir [7], bu durum muhtemelen çocuklarda daha yüksek zehir-vücut kütle oranından kaynaklanmaktadır.

Akrep ile ilişkilendirilen kardiyak hasarın histopatolojik olarak gerçek miyokardit olduğu kanıtlanmıştır; patolojik araştırmalarda görülen inflamatuar infiltratlar, nekroz ve doku ödemi, miyokarditin histolojik bulgularıyla uyumludur [13,14]. Ateş, terleme ve huzursuzluk gibi genel belirtiler sempatik uyarım, katekolamin fırtınası ve muhtemelen ağrının sonucu olabilir ve kardiyak tutulumu olan vakalara özgü değildirler [5]. Hiperglisemi, ağır zehirlenmiş bireylerde yaygındır ve diğer elektrolit dengesizliklerine, özellikle hipokalemiye neden olabilir [15]. Bir çalışma, miyokardit belirtisi olmayan vakaların nöbet, koma, karın ağrısı, ileus, oliguri ve düşük tansiyona sahip olma olasılığının daha yüksek olduğunu, miyokardit vakalarının ise pulmoner ödem ve solunum sıkıntısı olma olasılığının daha yüksek olduğunu bulmuştur [16]. Bouaziz ve arkadaşları, pulmoner ödemi olmayan vakalarda da takipne bulunabileceğini bildirmiştir [17].

Katekolamin salınımından kaynaklanan hipertansiyonun erken bir aşaması genellikle vardır; ancak, miyokardiyal sersemleme meydana gelirse, bu hipotansiyon ve şoka dönüşebilir. Hipotansiyon ve bradikardi, özellikle acıdan sonra erken dönemde görülüyor ise, şoktan ziyade parasempatik uyarım nedeniyle olabilir [5,18].

Pulmoner ödemin tüm akrep sokması vakalarının %7-%46’sında mevcut olduğu bildirilmiştir [18]. Başka bir çalışmada 888 akrep sokması vakasının %22,7’sinde pulmoner ödem geliştirdiğini bulunmuştur [19]. Ayrıca, hem insan hem de hayvan modellerinde yapılan hemodinamik çalışmalar, akrep zehri sonrası artmış pulmoner arter basıncı gibi bulguları bildirmiştir [20,21]. Bir çalışma, pulmoner ödemin şiddetinin EF azalması ile korelasyonlu olduğunu bulmuştur [22]. Bu bulgular, pulmoner ödemin hem kardiyak hem de kardiyak olmayan kökenli olduğunu göstermektedir [9,23,24].

Miyokardit vakalarında troponin yüksekliği, miyokardit için tanısal bir gösterge olabilir, ancak her zaman miyokardiyal disfonksiyonu göstermeyebilir [25]. Troponin düzeylerinin seri ölçümü ile birlikte ekokardiyografinin birlikte değerlendirilmesi, kardiyak disfonksiyonu tahmin etmek için önerilmektedir. [26,27,28]. Genel olarak, miyokard disfonksiyonu ve zehirlenmenin şiddeti ile troponin seviyeleri arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır. Bu durum, troponini özellikle etkili bir tarama aracı olarak öne çıkarmaktadır [16,26]. CK-MB’nin çoğu zehirlenme durumlarında (kardiyak disfonksiyonu olmayanlar dahil) yükselme olasılığı yüksek bulunurken, NT-proBNP ve troponin daha spesifik belirteçler olarak kabul edilmektedir [26,27].

Sinüs taşikardisi, en yaygın görülen elektrokardiyogram (EKG) bulgusudur (10,13). Sinüs taşikardisini takiben en sık görülen EKG paternleri ise, miyokarditte kardiyak hasar ve iskeminin göstergesi olabilecek ST-T segment değişiklikleri ve Q dalgalarıdır [29]. Sofer ve arkadaşları kardiyak disfonksiyonu olmayan vakalarda da anormal EKG bulguları bildirmişlerdir [28]. Bu durum, zehrin kendisinin veya sonrasında salınan maddenin veya otonomik uyarının, klinik olarak belirgin miyokardit yokluğunda bile kardiyak elektrik iletimini etkileyebileceğini göstermektedir. İletim bozukluklarının sonucu olarak, yaşamı tehdit eden aritmiler ortaya çıkabilir ve ani ölümlere neden olabilir. Ayrıca, glikoz ve elektrolit dengesizliği gibi faktörler de aritmilere katkıda bulunabilir.

Birkaç çalışma, hemodinamik parametreleri değerlendirmek için pulmoner arter kateterizasyonu kullanmıştır. Bu çalışmaların sonuçları, akut konjestif kalp yetmezliği profiline benzeyen tüm vakalarda kardiyak indekslerin azaldığını, pulmoner arter basıncının ise yükseldiğini göstermiştir. Nouira ve arkadaşları akrep miyokarditinde RV fonksiyonunun da bozulduğunu bulmuşlardır [30].

Akrep sokmasına bağlı miyokarditte ekokardiyografi bulguları, bölgesel veya global hipokineziyi, ventrikül genişlemesini, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) azalışını, azalmış fraksiyonel kısalma (FS), sağ ventrikül (RV) disfonksiyonunu ve mitral veya triküspit yetersizliğini gösterebilir [31].

Bir vakada kalp yetmezliğinin klinik bulguları varlığında görülen normal ekokardiyografi pulmoner ödemin, akrep zehirlenmesinde ekstra-kardiyak kökenli de olabileceği teorisine işaret etmektedir [24,25]. Das ve arkadaşları çalışmasında miyokarditin klinik kanıtı olmadığında dört hastada ekokardiyografik değişiklikler bulmuş, bu da akrep miyokarditinin bazen subklinik olabileceğini göstermiştir [24]. Sofer ve arkadaşları hastaneye varıştan sonraki 3 saat içinde yapılan ekokardiyografisi normal olan 50 hastadan hiçbirinin, 24 saat sonra tekrarlanan ekokardiyografide anormallik geliştirmediğini göstermiştir. Bu çalışmayı kanıt göstererek ekokardiyografiyi mükemmel bir tanı ve prognostik araç olarak göstermişlerdir [28].

Akrep miyokarditinde kardiyak manyetik rezonans (CMR) ile ilgili bulgular azdır. T1-sekansında artış, sub-epikardial ila intra-miyokardiyal geç gadolinyum geçişi akrep sokmuş hastalarda miyokardit ile uyumlu CMR bulgularıdır [32]. Diğer ilgi çekici bulgu apikal veya bazal baloncuk görülmesidir ki bu bulgu, bazılarının akreple ilişkili miyokarditi “ters Takotsubo sendromu” olarak etiketlemesine yol açmıştır [33].

Perfüzyon sintigrafisi şiddetli akrep zehirinde iskemi varlığını gösterebilir. Dört çalışmada miyokard perfüzyonunu araştırmak için nükleer görüntüleme kullanılmıştır. Duvar hareketi anormallikleri olan 4 vakanın 3’ünde iskemi görülmüştür. Bu çalışmalarda, apikal segmentlerin perfüzyonu daha az etkilenmiş ve interventriküler septum dahil olacak şekilde ventriküler duvarların bazal kısımları daha fazla etkilenmiştir. [9,10].

Tedavi Stratejileri

Akrep Antivenomu (SAV), tetanos toksoidi, analjezi, inotropik ajanlar, digoksin ve prazosin dahil olmak üzere akrep sokmalarında birçok tedavi stratejisi uygulanmıştır. Analjezi tüm sokma vakalarında önerilir, ancak sistemik toksisite kanıtları olan özellikle pediatrik hastalarda opioidlerin kullanılması genellikle önerilmez [34]. Bazı çalışmalarda kortikosteroidler denense de etkinlikleri belirsizliğini korumaktadır [32].

Tüm akrep zehirlenmesi vakalarında SAV’ın rutin uygulaması tartışma konusudur ve ciddi zehirlenme vakalarında faydası daha da belirsizdir. SAV’ın toksine bağlanarak hareket ettiği için, katekolamin salınımı, pulmoner ödem ve şok gibi sistemik etkiler ortaya çıktıktan sonra uygulamasının etkili olmayabileceği öne sürülmektedir [5]. Bazı çalışmalar, dozunun yüksek olması koşuluyla antivenomun etkili olduğunu göstermektedir [34]. Sonuç olarak, SAV lehine birçok çalışma (çoğunlukla gözlemsel) olduğu için SAV’ın faydası gözardı edilmemektedir. Pandi ve ark. tarafından yapılan bir çalışma, SAV ile birlikte prazosin kullanımının iyileşme süresini kısalttığını ve tek başına prazosin kullanımına kıyasla akrep zehirlenmesinde miyokardiyal disfonksiyon insidansını azalttığını göstermiştir [35]. Benzer şekilde, Kumar ve arkadaşları SAV ve prazosinin erken uygulanmasının miyokard disfonksiyonu riskini azalttığını bulmuştur [36].

Akreple ilişkili miyokardit yönetiminin temel dayanak noktası kalp yetmezliği tedavisidir. Solunum ve kardiyopulmoner destek cihazları olan yoğun bakım ünitelerinde kılavuzlar tarafından önerilen inotropların ve diüretiklerin kullanılması önerilmektedir [32]. Kardiyojenik şok kılavuzlarının önemli bir istisnası, akrep zehirlenmesine bağlı miyokarditte norepinefrin ve epinefrin gibi vazopressörlere kıyasla dobutaminin üstünlüğü olabilir, çünkü norepinefrin ve epinefrin, akrep zehiri tarafından indüklenen katekolamin fırtınasında zaten yüksek seviyelerde bulunur. Dobutamin kalbin kasılmasını artırarak hemodinamik parametrelerin iyileşmesini sağlar. Çalışmalar, akrep venomuna bağlı zehirlenmelerde, dobutamin uygulandıktan sonra kardiyak debinin arttığını ve periferik vasküler direncin azaldığını göstermiştir [21]. Pulmoner ödemi tedavi etmek için ön-yükü ve ard-yükü azaltan bir vazodilatör olan nitrogliserin önerilmiştir [5]. Prazosin ayrıca akrep zehrinin kardiyovasküler komplikasyonlarının tedavisinde de kullanılır. Prazosin ön-yükü ve ard-yükü azaltır, merkezi sinir sisteminin sempatik impulslarını azaltır ve insülin salgılanmasını teşvik eder, böylece akrep zehirinin hemodinamik ve metabolik etkilerini antagonize eder [37]. Akrep sokmasının neden olduğu pulmoner ödem tedavisinde de umut vaat etmiştir [38]. Prazosin şu anda akrep zehiri tedavisinde, özellikle hipertansiyon gibi aşırı katekolamin semptomları belirginse önerilmektedir [5,37]. Ancak, şok durumunda kontrendikedir. Zehirlenmenin akut fazı geçene kadar perfüzyonu koruyan ve kardiyak fonksiyonu destekleyen ek seçenekleri de değerlendirmek gerekebilir. Bir çalışmada akrep zehirlenmesi sonrası ilk EF’si %10 olan bir vakada intra-aortik balon pompası kullanılarak refrakter şok düzeltilmiş, hemodinamik optimizasyon ve daha sonra kardiyak fonksiyonun tamamen iyileşmesi sağlanmıştır [39].

İlk kardiyak ve solunum semptomları ortaya çıktıkça non-invaziv veya mekanik ventilasyon şeklinde solunum desteği ve oksijen tedavisi uygulanması son derece önemlidir. Birçok hasta akrep zehirinde solunum yetmezliğinden kaynaklanan hipoksemiden ölmektedir. Mekanik ventilasyon sadece pulmoner ödemin neden olduğu solunum sıkıntısında değil, aynı zamanda bazen şiddetli zehirlenmede ortaya çıkan refrakter şok, şiddetli geçici ensefalopati, hipopne ve apne ataklarında da değerlendirilmelidir [28].

Antihistaminikler, kortikosteroidler ve aspirin çeşitli çalışmalarda incelenmiş ancak anlamlı faydası gösterilememiştir. Nitrogliserin ve sodyum nitroprusid gibi nitratlar, pulmoner ödem olan çeşitli çalışmalarda kullanılmıştır [40].

Akreple ilişkili miyokarditin sonlanımı genellikle iyidir ve mortalite oranı %7,3’tür. Kardiyak fonksiyonun değişimini değerlendirmek için seri ekokardiyografi veya hemodinamik çalışmalar yürüten hemen hemen tüm çalışmalar yaşayan hastalarda EF’de tam iyileşme bildirmiştir (ikincil LVEF>%50) [9,10,22,31]

Bu hastalığın genellikle daha önce sağlık durumu iyi olan çocukları ve genç hastaları etkilediği düşünüldüğünde %7,3’lük mortalite oranı önemlidir. Hayatta kalanlarda LVEF genellikle normale döner, bu da akreple ilişkili miyokarditin muhtemelen klinik olarak belirgin viral miyokarditten daha az komplikasyonla ilişkili olduğunu gösterir. Bawaskar ve arkadaşları kardiyovasküler semptomların şiddetinin hastanın yaşına, vücut kütlesine, mevsimine, enjekte edilen zehir miktarına ve kişinin zehirlenme süresine göre değiştiğini bildirmiştir [41].

Sonuç

Akrep zehirlenmesi ile ilişkili miyokardit, özellikle çocuklarda nadir görülen ancak potansiyel olarak ciddi bir komplikasyondur. Akrep sokmalarının çoğu hafif ila orta derecede semptomlara neden olurken, kardiyopulmoner semptomlar ortaya çıktığında miyokardit ayırıcı tanılar arasında yer almalıdır. Kardiyak belirteçlerin ve ekokardiyografinin kullanımı tanıya yardımcı olabilir.

Tedavinin odak noktası, kardiyojenik şok ve pulmoner ödemin yönetimidir. Doğru ve zamanında yönetimle, olumlu sonuçlar elde edilebilir. Bu nedenle, klinik belirtileri olan hastalarda uygun tarama ve hızlı müdahale önemlidir. Hastaların yakın takibi, semptomların erken tanınmasına ve uygun tedavinin başlatılmasına olanak tanır.

Kaynaklar

1. Santos MSV, Silva CGL, Neto BS, Grangeiro Júnior CRP, Lopes VHG, Teixeira Júnior AG, et al. Clinical and Epidemiological Aspects of Scorpionism in the World: A Systematic Review. Wilderness & Environmental Medicine. 2016;27(4):504–18. doi: 10.1016/j.wem.2016.08.003
2. Lacerda AB, Lorenz C, De Azevedo TS, Candido DM, Wen FH, Eloy LJ, et al. Scorpion envenomation in the state of Sao Paulo, Brazil: Spatiotemporal analysis of a growing public health concern. PLoS One. 2022;17(4):e0266138.
3. Dehghani R, Kamiabi F, Mohammadi M. Scorpionism by Hemiscorpius spp. in Iran: a review. Journal of Venomous Animals and Toxins including Tropical Diseases. 2018;24(1):8. doi: 10.1186/s40409-018-0145-z
4. Bahloul M, Chabchoub I, Chaari A, Chtara K, Kallel H, Dammak H, et al. Scorpion envenomation among children: clinical manifestations and outcome (analysis of 685 cases). Am J Trop Med Hyg. 2010;83(5):1084–92. doi: 10.4269/ajtmh.2010.10-0036
5. Isbister GK, Bawaskar HS. Scorpion envenomation. N Engl J Med. 2014;371(5):457–63. doi: 10.1056/NEJMra1401108
6. Abroug F, Souheil E, Ouanes I, Dachraoui F, Fekih-Hassen M, Ouanes Besbes L. Scorpion-related cardiomyopathy: Clinical characteristics, pathophysiology, and treatment. Clin Toxicol (Phila). 2015;53(6):511–8. doi: 10.3109/15563650.2015.1030676
7. Baseer KA, Naser MAA. Predictors for Mortality in Children with Scorpion Envenomation Admitted to Pediatric Intensive Care Unit, Qena Governorate, Egypt. Am J Trop Med Hyg. 2019;101(4):941–5. doi: 10.4269/ajtmh.19-0319
8. Yarom R, Braun K. Ca2+ changes in the myocardium following scorpion venom injections. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 1971;2(2):177–9. doi: 10.1016/0022-2828(71)90070-8
9. Bahloul M, Ben Hamida C, Chtourou K, Ksibi H, Dammak H, Kallel H, et al. Evidence of myocardial ischaemia in severe scorpion envenomation. Myocardial perfusion scintigraphy study. Intensive Care Med. 2004;30(3):461–7. doi: 10.1007/s00134-003-2082-7
10. Figueiredo AB, Cupo P, Pintya AO, Caligaris F, Marin-Neto JA, Hering SE, et al. Assessment of myocardial perfusion and function in victims of scorpion envenomation using gated-SPECT. Arq Bras Cardiol. 2010;94(4):444–51.
11. Wang R, Moreau P, Deschamps A, de Champlain J, Sauvé R, Foucart S, et al. Cardiovascular effects of Buthus martensii (Karsch) scorpion venom. Toxicon. 1994;32(2):191–200. doi: 10.1016/0041-0101(94)90108-2
12. Gokay SS, Kendir OT, Gulu UU, Nalbant T, Ekinci F, Matyar S, et al. Myocarditis and Early Markers of Cardiac Response Associated with Scorpion Stings in Children. Wildern Environ Med. 2018;29(4):471–8. doi: 10.1016/j.wem.2018.06.013
13. Amaral CFS, de Rezende NA, Freire-Maia L. Acute pulmonary edema after Tityus serrulatus scorpion sting in children. The American Journal of Cardiology. 1993;71(2):242–5. doi: 10.1016/0002-9149(93)90746-y
14. Cupo P, Jurca M, Azeedo-Marques MM, Oliveira JS, Hering SE. Severe scorpion envenomation in Brazil. Clinical, laboratory and anatomopathological aspects. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 1994;36(1):67–76. doi: 10.1590/s0036-46651994000100011
15. Miranda CH, Maio KT, Moreira HT, Moraes M, Custodio VIdC, Pazin-Filho A, et al. Sustained Ventricular Tachycardia and Cardiogenic Shock due to Scorpion Envenomation. Case Reports in Medicine. 2014;2014:251870. doi: 10.1155/2014/251870
16. Abdel Baseer KA, Aboelela MG, Qubaisy HM. Echocardiographic Evaluation of the Response to Prazosin Treatment in Scorpion Sting. J Trop Pediatr. 2021;67(3). doi: 10.1093/tropej/fmaa063
17. Bouaziz M, Bahloul M, Hergafi L, Kallel H, Chaari L, Ben Hamida C, et al. Factors Associated with Pulmonary Edema in Severe Scorpion Sting Patients–A Multivariate Analysis of 428 Cases. Clin Toxicol. 2006;44(3):293–300. doi: 10.1080/15563650600584501
18. Gueron M, Ilia R, Margulia G. Arthropod poisons and the cardiovascular system. The American Journal of Emergency Medicine. 2000;18(6):708–14. doi: 10.1053/ajem.2000.9265
19. Bawaskar HS, Bawaskar PH. Envenoming by scorpions and snakes (Elapidae), their neurotoxins and therapeutics. Trop Doct. 2000;30(1):23–5. doi: 10.1177/004947550003000112
20. Abroug F, Ayari M, Nouira S, Gamra H, Boujdaria R, Elatrous S, et al. Assessment of left ventricular function in severe scorpion envenomation: combined hemodynamic and echo-Doppler study. Intensive Care Med. 1995;21(8):629–35. doi: 10.1007/BF01711539
21. Elatrous S, Nouira S, Besbes-Ouanes L, Boussarsar M, Boukef R, Marghli S, et al. Dobutamine in severe scorpion envenomation: effects on standard hemodynamics, right ventricular performance, and tissue oxygenation. Chest. 1999;116(3):748–53. doi: 10.1378/chest.116.3.748
22. Mazzei de Dàvila CA, Dàvila DF, Donis JH, de Bellabarba GA, Villarreal V, Barboza JS. Sympathetic nervous system activation, antivenin administration and cardiovascular manifestations of scorpion envenomation. Toxicon. 2002;40(9):1339–46. doi: 10.1016/s0041-0101(02)00145-9
23. Celik E, Caglar A, Celik SF. Clinical Effects and Predictive Factors Affecting the Clinical Severity of Scorpion Envenomations in Western Turkey. J Trop Pediatr. 2021;67(3):11. doi: 10.1093/tropej/fmab053 
24. Gueron M, Ilia R. Non-cardiogenic pulmonary oedema after scorpion envenomation: a true entity?Toxicon. 1996;34(4):393–5. doi: 10.1016/0041-0101(95)00147-6
25. Chakroun-Walha O, Karray R, Jerbi M, Ben Rebeh A, Jammeli C, Bahloul M, et al. Value of troponin levels in the diagnosis of cardiac dysfunction in moderate scorpion envenomation. Hum Exp Toxicol. 2018;37(6):580–6. doi: 10.1177/0960327117722822
26. Meki A, Mohamed ZMM, El-Deen HMM. Significance of assessment of serum cardiac troponin I and interleukin-8 in scorpion envenomed children. Toxicon. 2003;41(2):129–37. doi: 10.1016/s0041-0101(02)00155-1
27. Prakash VJ, Patil MM, Sajjan AK, Patil SV, Kalyanshettar SS, Shannawaz M. Acute myocarditis in children with scorpion sting envenomation. Curr Paediatr Res. 2021;25(4):578–82
28. Sofer S, Zucker N, Bilenko N, Levitas A, Zalzstein E, Amichay D, et al. The importance of early bedside echocardiography in children with scorpion envenomation. Toxicon. 2013;68:1–8. doi: 10.1016/j.toxicon.2013.02.016
29. Mohammadi H, Fereidooni R, Mehdizadegan N, Amoozgar H, Naghshzan A, Edraki MR, et al. Q wave in paediatric myocarditis: an underinvestigated, readily available prognostic factor. Acta Cardiologica. 2022:1–10. doi: 10.1080/00015385.2022.2148896
30. Nouira S, Abroug F, Haguiga H, Jaafoura M, Boujdaria R, Bouchoucha S. Right ventricular dysfunction following severe scorpion envenomation. Chest. 1995;108(3):682–7. doi: 10.1378/chest.108.3.682 
31. Cupo P, Hering SE. Cardiac troponin I release after severe scorpion envenoming by Tityus serrulatus. Toxicon. 2002;40(6):823–30. doi: 10.1016/s0041-0101(02)00080-6
32. Caforio AL, Pankuweit S, Arbustini E, Basso C, Gimeno-Blanes J, Felix SB, et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2013;34(33):2636–48, 48a-48d.
33. Abroug F, Ouanes I, Maatouk M, Golli M, Ouanes-Besbes L. Inverted Takotsubo syndrome in Androctonus australis scorpion envenomation. Clin Toxicol. 2018;56(5):381–3. doi: 10.1080/15563650.2017.1377221
34. Chippaux JP. Emerging options for the management of scorpion stings. Drug Des Devel Ther. 2012;6:165–73. doi: 10.2147/DDDT.S24754
35. Pandi K, Krishnamurthy S, Srinivasaraghavan R, Mahadevan S. Efficacy of scorpion antivenom plus prazosin versus prazosin alone for Mesobuthus tamulus scorpion sting envenomation in children: a randomised controlled trial. Arch Dis Child. 2014;99(6):575–80. doi: 10.1136/archdischild-2013-305483 
36. Kumar PM, Krishnamurthy S, Srinivasaraghavan R, Mahadevan S, Harichandrakumar KT. Predictors of Myocardial Dysfunction in Children with Indian Red Scorpion (Mesobuthus tamulus) Sting Envenomation. Indian Pediatr. 2015;52(4):297–301. doi: 10.1007/s13312-015-0627-9
37. Gupta BD, Parakh M, Purohit A. Management of Scorpion Sting: Prazosin or Dobutamine. J Trop Pediatr. 2009;56(2):115–8. doi: 10.1093/tropej/fmp070
38. Gupta V. Prazosin: A Pharmacological Antidote for Scorpion Envenomation. J Trop Pediatr. 2006;52(2):150–1. doi: 10.1093/tropej/fmi097
39. D’sa SR, Peter JV, Chacko B, Pichamuthu K, Sathyendra S. Intra-aortic balloon pump (IABP) rescue therapy for refractory cardiogenic shock due to scorpion sting envenomation. Clin Toxicol. 2016;54(2):155–7. doi: 10.3109/15563650.2015.1116043
40. Ersoy S, Yilmaz F, Sonmez BM, Kara AY, Guclu A. A Case of Acute Myocarditis and Rhabdomyolysis after a Scorpion Sting. J Emerg Med Case Rep. 2017;8(1):10–2.
41. Bawaskar HS, Bawaskar PH. Cardiovascular manifestations of severe scorpion sting in India (review of 34 children). Annals of Tropical Paediatrics. 1991;11(4):381–7. doi: 10.1080/02724936.1991.11747534 

Alüminyum veya çinko fosfit, depolanan tahıldaki neme maruz kaldığında üretilen fosfin gazının solunması en yaygın maruz kalma biçimini temsil eder. Kasıtlı zehirlenme sonrası ölüm için risk faktörleri arasında doz (≥500 mg fosfit), hipotansiyon, asidoz, hipoksi, genel sol ventriküler hipokinezi ve sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunun <%40 olması yer alır. Şiddetli metalik fosfit zehirlenmesinin tedavisinden bağımsız olarak ilk gün içinde ölüm sıklıkla hızlı bir şekilde ortaya çıkar. Ölüm tipik olarak hücresel metabolizmanın bozulması sonucu kardiyak aritmilerden veya dirençli şoktan ve kalp yetmezliğinden kaynaklanır.

Fosfinin kusma, dışkı veya lavaj materyalinden gaz olarak salınabileceği ve sağlık hizmeti sağlayıcılarında ve maruz kalan diğer kişilerde solunum sıkıntısına neden olabileceği dikkate alınmalıdır. Bu nedenle bu hastalar negatif basınçlı odalarda tedavi edilmeli ve zehirlenen hastanın kusma ve dışkıları kapalı kaplara atılmalıdır. 

AlP zehirlenmesinin rutin tedavisi semptomatik tedavilerdir. Bunlar; ek oksijen, gerektiğinde endotrakeal uygulaması, hipovolemik şok düşünülen hastalarda izotonik salinle sıvı resüsitasyonu yapılması, hipoglisemi-hipokalemi-hipomagnezeminin tedavisidir. Öglisemik-insülin tedavisi faydalı olabilir. Mortalitenin azaltılmasında olan sodyum bikarbonat, magnezyum sülfat, trimetazidin, N-asetil sistein, C ve E vitamini, dihidroksiaseton, tiamin ve hidrokortizonun uygulanması etkili olabilir.

Vücutta fosfin gazı salınımı yoluyla, fosfinin solunum zincirini bozarak mitokondri düzeyindeki etkisine, sitokrom c fonksiyonunun engellenmesine ve hidroksil radikallerinin üretimine bağlı olarak hücresel solunum yetmezliği meydana gelir. Bugüne kadar bu zehirlenmeyi tedavi edecek kesin bir panzehir geliştirilmemiştir. Ancak ölüm oranını azaltmak için araştırmacılar tarafından çeşitli stratejiler uygulanmıştır. Hindistan cevizi yağının fosfin gazı emilimini hızla önlemede rol oynadığı; Dihidroksiaseton’un, mitokondri aktivitesinin sitokrom c’sini geri kazandırdığı gösterilmiştir. Kalp, AlP toksisitesinden etkilenen ana organlardan biridir. Melatoninin, kardiyotoksisiteyi hafifletmede, mitokondri aktivitelerini iyileştirmede ve oksidatif stres biyobelirteçlerini iyileştirmede etkili bir terapötik ajan olduğu gösterilmiştir. Bir antioksidan ve besin takviyesi olarak N-asetilsistein, hepatik nekrozu önleyerek AlP toksisitesinde etkili bir ajan olarak geliştirildi. N-asetilsistein tedavisinden sonra C vitamini verilmesi önerildi.

Bu çalışmada AlP kaynaklı toksisitenin tedavisi için Sevelamer (SVLM) uygulanması önerildi. SVLM ayrıca, kronik böbrek hastalığı veya son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda hiperfosfateminin tedavisi için kullanılmaktadır. SVLM, iyon değişimi ve hidrojen bağlanması yoluyla fosfat gruplarıyla etkileşime girebilen amin ve amonyum içermeyen gruplara sahiptir. Fosfin gazının SVLM’deki amonyum gruplarıyla reaksiyona girebileceğini ve diğer organlara karşı yüksek reaktivitesini kaybeden ve dışkı yoluyla atılabilen fosfonyum tuzuna dönüşebileceğine dayanan in-vivo bir çalışmaydı. Bu çalışmada AlP dozu 40 mg/kg olarak belirlenmiş olup 70 kg’lık bir kişi için ALP’nin öldürücü dozunun 150 ila 500 mg arasında olduğu bildirilmektedir. Sıçanlar üzerinde yapılan bu çalışmada dört grup seçilmiş: 1.grup: kontrol grubu; 2. Grup: AlP ile zehirlenenler ve SVLM verilmeyenler; 3.grup 5mg/kg   SVLM ile tedavi edilen AlP ile zehirlenenler; 4.grup: 10mg/kg   SVLM ile tedavi edilen AlP ile zehirlenenler. Organ yaralanmalarının serum biyobelirteçleri, hayatta kalma yüzdesi kaydedilmiş olup serum biyobelirteçlerinin organ hasarı seviyesinin analizi ve adenozin trifosfat (ATP) miktarının ölçülmesi, SVLM’nin AlP zehirlenmesinde güçlü bir panzehir ajanı olarak görev yapabileceğini göstermişlerdir. Hayatta kalma yüzdesi, çalışmaların başlamasından itibaren art arda 7 gün içinde hesaplandı. Kontrol gruplarındaki hayvanların hepsi canlıydı. AlP ile zehirlenen hayvanlar ilk gün öldü. SVLM ile tedavi edilen iki grup zehirlenmiş hayvana ilacın iki dozu (yani 5 mg/kg ve 10 mg/kg) verildi. Yedi gün sonra 5 mg/kg SVLM ile tedavi edilen gruplarda hayatta kalma oranı %75 iken, daha yüksek dozda SVLM (10 mg/kg) ile tedavi edilen diğer grup, hayatta kalma yüzdesi 90 ile daha düşük bir ölüm oranıyla karşılaştı. Sonuç, SVLM’nin AlP zehirlenmesi için uygun bir tedavi olduğunu göstermektedir. Öte yandan, AlP verilen hayvanlar SVLM (5 ve 10 mg/kg) aldığında doku ATP içeriği daha yüksek seviyedeydi.

Tartışma

AlP veya pirinç tableti zehirlenmesi, yüksek ölüm oranıyla sonuçlanan en tehlikeli durumlardan biridir. Bu nedenle bu tür vakaların acil yönetimi hayati önem taşımaktadır. Yapılan bu çalışmada, SVLM’nin in vivo ölümcül AP dozuna karşı güçlü bir antidot etkisi olduğunu bulmuşlardır. AlP kaynaklı toksisitenin öldürücü dozun 40 mg/kg olduğu ve zehirlenen hayvanların tamamının ilk gün öldüğü gösterildi. İki doz SVLM (5 ve 10 mg/kg) tedavisi alan gruplar sırasıyla %75 ve %95 oranında hayatta kalmış. Ölümcül dozlarda (örn. 40 mg/kg) AlP’nin zehirlenmenin ilk saatlerinde hayvanların ölümüne neden olduğu bulunmuştur. Çalışmamızda da bildirildiği gibi bu doz sıçanlarda 24 saat içinde %70, 48 saat içinde %100 öldürücülüğe neden olmuştur. AlP’nin bu öldürücü dozu aynı zamanda organ hasarının sıçan serum biyobelirteçlerinde de önemli değişikliklere neden oldu. Verilerimiz, bu toksik maddenin yüksek ölümcül dozunda bile SLVM’nin ALP mortalitesinde önemli bir azalma olduğunu göstermektedir. Bu veriler SLVM’nin güçlü panzehir etkilerinden bahsetmektedir.

SVLM’nin AlP zehirlenmesine karşı panzehir rolü için çeşitli mekanizmalar sunulabilir. SVLM, polimerik yapıya sahip, hiperfosfatemi tedavisinde kullanılan bir hidrojel formülüdür. Amin hidroklorür içeren polimerler ve fosfat anyonları arasındaki bağlanma etkileşimi önceki araştırmalarda rapor edilmiştir. Bu bağlamda SVLM’nin in vitro fosfat iyonlarını önemli ölçüde yakalayabildiği rapor edilmiştir. SVLM yapısında klorür veya hidrojen karbonat iyonu ile karşılaşılarak hazırlanabilen amonyum tuzu mevcuttur. Fosfin zehirlenmesinin kontrolünde SVLM etki mekanizması için aşağıdaki etki yolu önerilmektedir. SVLM’de amonyum tuzu ve amin grupları bulunur. Fosfin gazının salınmasından sonra SVLM’nin uygulanması, diğer organlarda fosfin gazı dağılımını engelleyebilir. Fosfin, amonyum gruplarıyla reaksiyona girerek SVLM ile reaksiyona girebilir. Bu reaksiyonda iyonik tuz olan ve hidrojen bağlanmasıyla SVLM’nin polimerik ağında tutulabilen fosfonyum tuzu üretilir. Bu durumda, oldukça toksik olan zehir, toksisitesini kaybeden ve SVLM’nin polimerik ağında adsorbe edilen iyonik fosfonyum tuzuna dönüşür. SVLM klorür uygulanırsa fosfonyum klorür tuzu üretilecektir. Bu çalışmada sevelamer karbonat uygulandı. Bu uygulama için önerilebilecek diğer bir formül ise SVLM karbonattır. SVLM karbonatın etki mekanizması, SVLM için önerilen mekanizma ile aynı olabilir ürün ise fosfonyum karbonatın iyonik bir tuzudur.

Sonuç

SVLM, fosfatemi tedavisinde kullanılan bir nanotıp olarak kategorize edilir. Burada bu polimerik ilaç, AlP’nin neden olduğu toksisiteyi in vivo tedavi etmek için uygulanır. Sprague Dawley sıçanları arasında yapılan iki değerlendirmenin sonuçları rapor edildi. Mevcut çalışmada dört hayvan grubunun hayatta kalma yüzdesi kaydedildi. SVLM ile tedavi edilen AlP zehirlenmiş grupta düşük ölüm oranının gözlendiği tespit edildi. Organ hasarının serum belirteçlerinin analizi ayrıca SVLM’nin toksisiteyi ve organ hasarını azaltabildiğini gösterdi. Çeşitli organlardaki ATP seviyeleri, SVLM tedavisinin ATP tükenmesini önlediğini gösterdi. Ayrıca, AlP ile tedavi edilen hayvanlara kıyasla SVLM alan hayvanların farklı dokularında yüksek düzeyde ATP tespit edildi. SVLM etkisinin olası mekanizması, SVLM’de bulunan amonyum klorür veya amonyum karbonat gruplarıyla fosfin gazının zararsız ve SVLM ağında sıkışıp kalan fosfonyum tuzu üreterek reaksiyonudur.

KAYNAKÇA

1.           Heidari R, Mohammadi HR, Goudarzi F, Farjadian F. Repurposing of sevelamer as a novel antidote against aluminum phosphide poisoning: An in vivo evaluation. Heliyon. 2023;9(4). doi:10.1016/J.HELIYON.2023.E15324

2.           Overview of rodenticide poisoning – UpToDate. Accessed May 4, 2024. https://www.uptodate.com/contents/overview-of-rodenticide-poisoning?search=aluminum+phosphide&source=search_result&selectedTitle=1%7E5&usage_type=default&display_rank=1

3.           Proudfoot AT. Aluminium and zinc phosphide poisoning. Clin Toxicol (Phila). 2009;47(2):89-100. doi:10.1080/15563650802520675