Diskrazi Tipleri

Bilindiği üzere, kan hücreleri kemik iliğindeki pluripotent kök hücrelerden köken alır. Buradaki kök hücrelerin farklı progenitör hücrelere farklılaşması ile spesifik koloni stimüle edici faktörlerin etkisi altında kan serileri oluşur.

Kemik iliğini baskılayan ajanlar, her 3 serideki kan hücresini de etkileyebilir :

• Tüm serilerde düşüş + hipoplastik kemik iliği : İlacın indüklediği aplastik anemi
• Tek başına WBC’de düşüş : İlacın indüklediği agranülositoz/nötropeni
• RBC’de düşüş : İlacın indüklediği immunhemolitik anemi, ilacın indüklediği oksidatifhemolitik anemi, ilacın indüklediği megaloblastik anemi
• Platelet sayısında düşüş : İlacın indüklediği trombositopeni.

1. Aplastik Anemi :

• Pluripotent kök hücrelerin progenitör hücrelere farklılaşamadan hasar görmesi sonucu meydana gelir.
• Kemik iliğinde hipoplazi ve pansitopeni ile seyreder.
• Kalıtsal veya edinilmiş olabilir. Edinilmişaplastik anemi, İlaç ilişkili, radyasyon, virüs veya kimyasal maruziyetini takiben gelişebilir.
• Aplastik anemilerin %50’sinden sorumlu olduğu düşünülse de, birçok vakada sebep olan etken saptanamayabilir.
• Kazanılmış aplastik anemi, periferal kan hücresi yıkımı bulguları olmaksızın hiposelüler kemik iliği ile birlikte pansitopeni bulunmasıyla karakterizedir.

İlaç İlişkili Aplastik Anemi :Hastalığın ciddiyeti ve süresinin öngörülemeyeceği idiosinkratik bir reaksiyondur. Semptomlar ilacın alınmasından itibaren günler ila aylar arasında – hatta bazı durumlarda ilaç kesildikten sonra – ortaya çıkabilir. Tipik olarak ilk önce nötropeni, ardından trombositopeni ve RBC’lerin yaşam süresinin daha uzun olmasından ötürü en son anemi ortaya çıkar.

Edinilmiş Aplastik Anemi Mekanizması :

• Direkt toksisite
• Metabolitlerin neden olduğu toksisite
• İmmunaracılıklı mekanizmalar (en sık neden)
• Sitotoksikkemoterapötik ajanlarla gelişen myelosupresyon, doz bağımlıdır, ilacın kesilmesiyle birlikte geri döndürülebilir. Myelosupresyonun derecesi ve hangi hücre serilerini içerdiği kullanılan ilaca bağlı olarak değişkenlik gösterir.
• İdiosinkratik reaksiyon sonucu gelişen myelosupresyon ise dozdan bağımsızdır, latentperiod mevcuttur ve ilacın da kesilmesiyle kemik iliği hasarı devam edebilir.
• Kloramfenikol,idiosinkratik mekanizması en iyi bilinen ilaçlardan olmasına rağmen doz bağımlıdır. Kloramfenikoldekinitrobenzen halkasının indirgenerek nitröz grup oluşturduğu ve bu nitröz grubun kök hücre DNA’sı ile etkileşime girdiği düşünülmektedir.

2. İlacın indüklediği Agranülositoz:

Nötropeni : Kanda absolünötrofil sayısının < 1500 microL olması.

Agranülositoz : Kandaki absolünötrofil sayısının 0 olmasıdır. Ancak pratik kullanımda 0-500 /microL düzeyleri için de agranülositoz terimi kullanılmaktadır.

• İnsidansında genetik, cinsiyet ve coğrafi özelliklere bağlı değişiklikler olsa da, yaşlı hastalarda muhtemelen artmış ilaç kullanımına bağlı olarak daha sık görülür.
• İlaç maruziyetinden itibaren 19-60 gün arasında agranülositoz gelişebilir.
• Destek tedavisi ve enfeksiyon yönetimi ile 4-24 gün arasında düzelir.

Mekanizma

• Direkt toksisite ilacın kendisinden, metabolitinden veya yan ürününden kaynaklanabilir. Bu ilaçlarla meydana gelen nötropeninin ciddiyeti doz bağımlı olsa da, reaksiyonlar idiosinkratiktir. Nötrofil düşüşü daha yavaş seyreder.
• İmmunaracılıklıtoksisite (hapten mekanizması/immun kompleks mekanizması/otoimmun mekanizma). İmmunaracılıklı mekanizmalarda agranülositoz birkaç gün ila birkaç hafta sonrasında meydana gelir.

3. İlacın İndüklediği Trombositopeni :

Trombositopeni : Kan platelet düzeyi < 100.000 hücre/mm³

Mekanizma :

• Non-immun ilişkili : kemik iliği supresyonuna neden olan kemoterapötikajanlar ile direkt toksisite sonucu trombopoezde azalma ve megakaryositlerde azalma.
• İmmun ilişkili mekanizma

En Sık Karşılaşılan Ajanlardan Bazıları

Tiklopidin :Serebrovasküler hastalık ve koroner arter hastalığında kullanılır. Yaşlı ve düşük kemik iliği rezervi olan hastalarda muhtemel hematopoetik kök hücre inhibisyonu ile nötropeni (%2.4) ve agranülositoza (%0.8) neden olabilir. Agranülositoz sıklıkla ilacın başlanmasından 1-3 ay içerisinde meydana gelir. İlacın kesilmesiyle 2-4 hafta arasında düzelir.

Klorpromazin : Çocuklarda davranış bozukluğu, hiperaktivite, erişkinde bipolar bozukluk manikepizodları, hıçkırık, bulantı-kusma, psikotik hastalıklar, akut intermittanporfria tedavisinde kullanılır. Agranülositoz, aplastik anemi, lökopeniye neden olabilir.

Prokainamid : Aritmi tedavisinde kullanılır. Kullanımı ile agranülositoz, aplastik anemi, kemik iliği depresyonu bildirilmiştir (<%1).

Dapson : Lepra tedavisindekullanılan bu ajan ile agranülositoz görülme insidansı 240 ila 425 hastada 1 olarak bildirilmiştir.Metabolizması ile oluşan hidroksilamin kemik iliği myeloid hücreler üzerine toksik etkilidir.

Deferapirone : Demir şelatörü. Nötropeni (%8.5) ve agranülositoza (%0.5) neden olabilir. Dalağı sağlam olan hastalarda nötropeni riski daha yüksek. Mekanizması tam olarak bilinmese de kemik iliğinde granülosit-makrofaj koloni forming ünite (CFU-GM) kolonilerinin inhibisyonu, CFU evresinde granülosit serilerinde olgunlaşmanın bloke edilmesi veya bakır gibi atomlarla etkileşime girme sonucu meydana gelebileceği düşünülüyor.

Klozapin :Antipsikotik ajanlar arasında en yüksek agranülositoz riski bulunanıdır. İnsidansı %1.3 olarak bildirilmiştir. İlaca başlanılmasından itibaren en yüksek risk ilk 3 ay civarında olsa da, tedavi süresince herhangi bir zamanda agranülositoz meydana gelebilir. Erken tespit edildiği durumlarda, ilacın kesilmesiyle geri döndürülebilir olduğundan, klozapin kullanımı yakın WBC takibi gerektirir. Mekanizmasında metabolitlerininsitotoksisite veya immun reaksiyon sonucu agranülositoza neden olabileceği gösterilmiş. Kadınlarda risk daha yüksektir.

Fenitoin : Nöbet ve statusepilepticus tedavisinde kullanılabilir. Bilinen yan etkileri arasında trombositopeni ve agranülositoz bulunur.

Diklofenak : Ağrı, dismenore, ankilozanspondilit, osteoartrit tedavisinde kullanılır. Kullanımı ile trombositopeni, aplastik anemi vakaları bildirilmiştir (<%1).

Linezolid :Enterokok, stafilokok, bazı streptokoklar ve gram negatif koklar ile enfeksiyon tedavisinde kullanılır. Kemik iliği supresyonu yaptığı bilinmektedir.

Metotreksat : ALL, trofoblastikneoplazmlar, meme kanseri, baş-boyun kanserleri, bazı lenfomalar, akciğer kanseri, osteosarkomlar, psöriazis, bazı romatolojik hastalıklar (RA), medikal abortus, GVH profilaksisi gibi durumlar için kullanılabilmektedir. Kullanımı sonucu trombositopeni(RA için %3-10), lökopeni (%1-3), pansitopeni (RA için %1-3), agranülositoz, aplastik anemi, kemik iliği depresyonu (7-10. günlerde en şiddetli) görülebilir.

Siklofosfamid :ALL, AML, meme kanseri, KML, HL başta olmak üzere çeşitli hematolojik malignitelerin, bazı solid tümörlerin tedavisinde vekortikosteroidden fayda görmeyen minimal değişiklik hastalığının tedavisinde kullanılır. Sıklığı bilinmemekle birlikte, anemi, kemik iliği depresyonu, febrilnötropeni, lökopeni, trombositopeni gözlenebilir.

Kolşisin :FMF, gut, Behçet hastalığı, perikardit tedavisinde kullanılabilir. İlaç piyasaya çıktıktan sonra kullanımı ile aplastik anemi, kemik iliği depresyonu bildirilmiştir.

Azatiopürin :Renaltransplant sonrası rejeksiyonun önlenmesinde 2. tercih ajan. Diğer bir kısım romatolojik hastalıkta da kullanımı mevcuttur. İlaç kullanımı ile kemik iliği depresyonu bildirilmiştir (<%1).

Gansiklovir :Sitomegalovirüse (CMV) bağlı enfeksiyonların tedavisinde kullanılır. Kullanımı sonucu granülositopeni, anemi, trombositopeni ve pansitopenivakaları bildirilmiştir.

Rituksimab :malign (lenfoproliferatif) ve malign olmayan (romatoidartrit) hastalıklarda kullanılan anti-CD20 monoklonal antikorudur. Son rituksimab dozundan itibaren 38-175 gün içerisinde nötropeni gelişebilir (geç başlangıçlı). Bazı vakalarda mekanizmada patolojinin myeloid olgunlaşma evresinde olduğu bildirilmiş.

Tedavi

• İlacın indüklediği kan hastalıkları tehlikeli olduğundan, tanıyı desteklemek için kesilen tedavinin tekrar verilmesi (challenge) önerilmez.
• Sebep olan ajan ve hastaya ait kan hücreleri veya plazması ile yapılan invitro çalışmalar ile bu durumun sebebi saptanabilecek olsa da, pahalı ve her merkezde yapılamayacağından ilacın kesilmesi kararının alınması için rutin olarak önerilmez.

Tedavide ilkeler

• Neden olan ilacın kesilmesi veya dozunun azaltılması
• Cilt bütünlüğünün korunması (sık enjeksiyondan kaçınılması, mesane kateterizasyonundankaçınılmasıi kişisel hijyenin sağlanması)
• Enfeksiyon kontrolü / tedavisi
• Düşük riskli ilaçlar için kemik iliği aspirasyonuetyolojiyi kesinleştirmede fayda sağlayabilir.
• Nötropenik hastada granülosit koloni stimulan faktör (G-CSF) (filgrastim) 5 mcg/kg/gün sc
• İhtiyaç halinde kan ürünüreplasmanı (trombopoietin rutin olarak önerilmez)

Kaynaklar :

1. http://www.thepoisonreview.com/2009/12/26/podophyllin-toxicity-often-misdiagnosed/
2. https://www.drugbank.ca/categories/DBCAT002716
3. Remesh, Ambili. “Toxicities of anticancerdrugsanditsmanagement.” International Journal of Basic &ClinicalPharmacology 1.1 (2017): 2-12
4. Rao, Kamakshi V.. “eChapter 24. Drug-InducedHematologicDisorders.” Pharmacotherapy: A PathophysiologicApproach, 9e Eds. Joseph T. DiPiro, et al. New York, NY: McGraw-Hill, 2014, http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=689&sectionid=48811451
5. https://www.uptodate.com/contents/drug-induced-neutropenia-and-agranulocytosis?search=drug%20induced%20agranulocytosis&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1

Genel :

• Kalp yetmezliği tedavisi ve supraventriküler disritmilerde hız kontrolü için kullanılan kardiyak glikoziddir.
• Mekanizma : miyokardiyal Na⁺-K⁺-ATPaz pompası inhibisyonu
• Molekül ağırlığı 781 Da
• %20-30 oranında proteine bağlanır.
• Terapötik dozda, oral yolla alınan digoksinin %60-80’i emilir.
• Emilim ve dağılım 6 saatte tamamlanır ama yüksek doz alımlarda bu süre 34 saate kadar çıkabilir.
• Dağılım hacmi (V_D)  : 6.2 ±2.6 L/kg => vücuttaki digoksinin sadece %0.5’i kanda bulunur.
• Digoksinin vücutta en büyük yoğunlukta bulunduğu organlar kalp ve böbrek iken, en çok miktarda digoksin bulunduran doku kan dokusudur.
• Kronik digoksin kullanıcılarında böbrek fonksyonları azaldıkça V_D azalır.
• Böbrek fonksiyonları normal olanlarda digoksinin %60-70’i değişmeden idrarla, daha az miktarı ise hepatik hidroksilasyon ile temizlenir.
• Eliminasyon 2 evrelidir : dağılım => yarı ömrü 2 saat

Son eliminasyon => yarı ömrü 44.1 ± 6 saat.

• Terapötik digoksin konsantrasyonu : 0.5 – 2.0 ng/mL (0.6-2.6nmol/L) (genellikle 0.5-0.8 ng/mL yeterli ve güvenli)
• Şu durumların varlığında toksisite daha düşük digoksin dozunla da gelişebilir : hipokalemi, hiperkalsemi, hipomagnezemi.
• Digoksin immun fab : 46.200 Da , V_D : 0.4 L/kg
• Fab verildikten sonra serbest digoksin düzeyi azalırken, toplam serum digoksin düzeyi artar (böbrek fonksiyonuna göre 12-30 saatte pik yapar).
• Fab eliminasyon yarı ömrü böbrek fonksiyonuna göre 16-98 saat arasında değişir.
• Fab verildikten sonra, rebound serbest digoksin piki 3.5-24 saat arasında gerçekleşir (ciddi böbrek yetmezliğinde 41-129 saat).
• Digoksin immun Fab verildikten sonra serum digoksin düzeyi bakılmasının bir anlamı yok çünkü kit hem serbest hem de Fab’a bağlı inaktif digoksini ölçer.
• Beta metil digoksinin %50’si karaciğerde metil grubundan ayrılarak digoksine çevrilir.
• Asetildigoksin ise barsak duvarında asetil grubundan ayrılarak digoksin olarak emilir. Bu nedenle digoksin için ECTR önerileri bu iki molekül için de geçerlidir.
• Digitoksin ise dağılım hacmi daha dar ve yarı ömrü daha uzun bir molekül olduğundan digoksin için ECTR önerileri digitoksin için geçerli değildir.

Klinik :

• Hem yeni başlangıçlı AF’de hız kontrolü hem de kalp yetmezliği için terapötik dozda digoksin kullanımı bağımsız olarak artmış mortalite ile ilişkili bulunmuş.
• Digoksinin toksik etkisi, terapötik etkisinin genişlemesine bağlıdır : kardiyak hücre membran bağımlı Na⁺-K⁺-ATPaz inhibisyonu => hücreiçi potasyumda azalma ve hücreiçi sodyumda aşırı artış ve kalsiyum birikimi => gecikmiş after depolarizasyon => disritmi.
• Kalp hastalığı olmayanlarda : sinüs bradikardisi, AV blok, supraventriküler disritmi. Ölüm = Elektriksel pace’e dirençli yüksek dereceli AV blok sonucu asistoli sonucu.
• Kalp hastalığı bulunanlarda : mevcut disritmide artış, AV blok, ventriküler disritmi. Ölüm = VF sonucu.
• Çocuklarda genellikle sinüsbradikardisi, 1. Veya 2. Derece AV blok.

Yönetim :

• Maruziyet sonlandırılmalı. Yani digoksin STOP.
• Semptomatik tedavi : elektrolit anormalliklerinin düzeltilmesi, antiaritmik tedavi (fenitoin, lidokain, Mg sülfat), transkütanöz pace.
• Akut toksisitede gastrointestinal dekontaminasyon.
• Akut doz aşımında dağılım yavaş olacağından (6-8 saat) bakılan serum digoksin düzeyi olduğundan daha yüksek çıkabilir.
• Digoksin Fab -> dolaşan digoksini bağlayarak digoksinin membran reseptörlerine bağlanmasını engeller.
• Fab verilen hastaların %75’i 1 saatte klinik yanıt verir, 4 saat içerisinde kardiyak toksisite ortadan kalkar.
• MDAC önerilmez.

Literatür tarama :

• Medline, Embase, Cochrane systematic Reviews ve Cochrane Central (12 Temmuz 2012).
• Veritabanlarında digoksin veya dijital veya lanoksine ek olarak; toksisite veya zehir* veya intoksikayon veya diyaliz veya hemodiyaliz veya hemoperfüzyon veya plazmaferez veya plazma değişimi, değişim transfüzyon veya hemofiltrasyon veya overdoz*a ek olarak hemodiyafiltrasyon veya ekstrakorporeal tedavi veta CRRT tarandı.
• EAPCCT ve NACCT yıllık toplantı tutanakları manuel olarak tarandı (2002-2014).
• Google scholar ve erişilen makalelerin kaynakçaları tarandı.
• Literatür tarama 15 Kasım 2014’te güncellendi.

Sonuçlar :

77 makale dahil edildi : 10 invitro/hayvan deneyi, 52 vaka bildirimi ve vaka serileri, 1 kontrolsüz betimsel kohort, 16 farmakokinetik çalışma.

ÖNERİLER:

1. Genel :

Ciddi digoksin toksisitesinde Fab verildiğinde ECTR yapılmaması önerilir (1D); ve Fab verilmediğinde ECTR yapılmaması tavsiye edilir (2D).

Günümüz ECTR teknolojisi şartları için digoksinin moleküler ağırlığı sorun olmasa da, dağılım hacminin genişliği ve yaygın olarak dokularda bulunuyor olması ECTR’yi faydasız kılıyor. ECTR ile serum digoksin temizlense de, dokulardan gelen digoksin ile rebound etkisi görülcektir.

2. ECTR Endikasyonları :

Aşağıdaki durumların hiçbiri için ECTR önerilmemektedir (1D):

• Fab verilmesinden bağımsız olarak, tek başına digoksin toksisitesi şüphesi
• Fab verilmesinden bağımsız olarak, tek başına serum digoksin düzeyinde yükselme.
• Fab verildiyse kardiyovasküler semptomlar
• Serum potasyum > 6.0 mmol/L

Toksisite kliniği ve böbrek bozukluğu olmayan hastada digoksin immun Fab kompleksinin uzaklaştırılması için aşağıdaki durumların hiçbiri için ECTR önerilmez (2D):

• Fab verilmediyse kardiyovasküler semptomlar
• Serum potasyum düzeyi 6.0 ve 7.0 mEq/L arasında.

Toksisite kliniği ve böbrek bozukluğu bulunan hastada digoksin immun Fab kompleksinin uzaklaştırılması için aşağıdaki durumlarda ECTR için anlaşma sağlanamamıştır :

Serum potasyum > 7 mmol/L.

3.ECTR seçimi :

Ciddi digoksin zehirlenmesinde ne IHD ne de hemoperfüzyon tavsiye edilmez (2D).

Ciddi digoksin zehirlenmesinde diğer ECTR yöntemleri önerilmez (1D).

Böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda digoksin immun Fab kompleksini uzaklaştırmak için terapötik plazma değişimi önerilmez (1D).               

KAYNAK:

1. Mowry, J. B., Burdmann, E. A., Anseeuw, K., Ayoub, P., Ghannoum, M., Hoffman, R. S., et al. (2015). Extracorporeal treatment for digoxin poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP Workgroup. Clinical Toxicology, 54(2), 103–114. http://doi.org/10.3109/15563650.2015.1118488

Genel :

• En yaygın olarak kullanılan analjezik ve antipiretik
• Etkisi : siklooksijenazın (çoğunlukla COX-2) indirekt inhibisyonu sonucu santral prostoglandin E2 sentezini inhibe ederek.
• Terapötik dozun 4 saat içerisinde %60-95’i barsaklardan emilir.
• Uzun salınımlı preparatlar, çok miktarda alım, çeşitli ilaçlar ile birlikte alımında pik düzeye gelmesi birkaç saat gecikebilir.
• Proteine %10-30 oranında bağlanır. Doz aşımında bu oranın değiştiği gösterilememiş.
• Dağılım hacmi 0.9-1 L/kg.
• Ölümcül zehirlenmelerde en sık karşılaılan ilaç
• İyi bilinen antidotu N-asetil sistein (NAC) ilk 8 saatte verilse bile, akut masif ilaç alımlarında ölüm görülebilmekte.
• Masif alımlarda ciddi karaciğer hasarından önce hızlıca mitokondriyal disfonksiyon belirtileri (metabolik asidoz, bilinçte bozulma) gelişir.
• Diğer ölümcül durumlar genellikle hastaneye geç başvuru ve NAC tedavisinin geç başlaması sonucu gerçekleşir.
• Güncel NAC tedavisi : 150 mg/kg bolus, takiben 50 mg/kg 4 saat boyunca ve 100 mg/kg 16 saat boyunca.​

Klinik :

• Oluşan NAPQI miktarı glutatyon depolarını aşınca => serbest NAPQI hücresel proteinlerdeki sistein rezidüleri gibi tiol içeren bileşikler ile tepkimeye girer.
• Bu tepkimeler oksijenin daha az CYP2E1’in daha yüksek olduğu sentrilobuler hepatositlerde meydana gelir. Nekroz sonucu karaciğer fonksiyonu bozulur.
• Masif alımlarda (500 mg/kg) alımdan sonra 12 saat içerisinde hepatotoksisitenin bulguları ortaya çıkmadan önce, mitokondriyal yetmezliğe bağlı bilinç bozukluğu ve laktik asidoz görülebilir. Bu hastalarda ölçülen APAP düzeyi genellikle çok yüksektir (750 mg/L or 5000 mmol/L)
• Ciddi APAP zehirlenmesinde böbrekte NAPQI üretimine bağlı => akut böbrek yetmezliği.

Yönetim :

• Erken başvurularda GİS dekontaminasyonu için değerlendirme ve ne kadar ilaç içildiğinin öğrenilmesi.
• İlk 4 saatte veya 4 saatten sonraki mümkün olan en erken saatte serum APAP düzeyi çalışılması.
• Mitokondriyal toksisiteyi düşündüren masif alımlarda APAP düzeyi daha erken gönderilebilir.

Literatür tarama :

• Medline, Embase, Cochrane systematic Reviews ve Cochrane Central (10 Temmuz 2012).
• Veritabanlarında asetaminofen veya parasetamole ek olarak; diyaliz veya hemodiyaliz veya hemoperfüzyon veya plazmaferez veya plazma değişimi, değişim transfüzyon veya hemofiltrasyon veya hemodiyafiltrasyon veya ekstrakorporeal tedavi veta CRRT tarandı.
• EAPCCT ve NACCT yıllık toplantı tutanakları manuel olarak tarandı (2002-2014).
• Google scholar ve erişilen makalelerin kaynakçaları tarandı.
• Literatür tarama 1 Nisan 2014’te güncellendi.

Sonuçlar :

24 makale dahil edildi : NAC tedavisi kabul edilmeden önce yürütülen 1 randomize kontrollü çalışma (RKÇ), 1 gözlemsel çalışma, 20 vaka bildirimi ve vaka serisi, 2 farmakokinetik çalışma.

ÖNERİLER :

1-Genel : Ciddi asetaminofen zehirlenmesinde ECTR önerilir (2D).

Akut APAP doz aşımında çoğunlukla NAC tedavisi yeterli olmaktadır. NAC mevcut değil ise, NAC kullanımını kısıtlayacak ciddi allerji mevcutsa ve APAP düzeyi çok yüksek ve bu durum da NAC’ın yetersiz kalabileceği düşünüldüğünde veya mitokondriyal yetmezlik klinik bulguları mevcutsa ECTR yapılmalıdır.

2-ECTR endikasyonları :

Aşağıdaki durumlardan herhangi biri mevcutsa ECTR tavsiye edilir :

Eğer NAC verilmedi ve APAP düzeyi > 1000 mg/L (6620mmol/L) (1D) veya > 800 mg/L (5300 mmol/L) (2D) ise.

Eğer NAC verilmemiş ve hastada bilinç bozukluğu, metabolik asidoz, artmış laktat mevcut, ve APAP düzeyi > 700 mg/L (4630 mmol/L) (1D) veya > 500 mg/L (3300mmol/L) (2D) ise.

NAC verilmiş ve hastada bilinç bozukluğu, metabolik asidoz, artmış laktat mevcut, ve APAP düzeyi > 900 mg/L (5960 mmol/L) (1D) veya > 800 mg/L (5300mmol/L) (2D) ise.

Şu durumlarda ECTR tavsiye edilmez :

NAC verilmemiş bile olsa, tek başına alındığı bildirilen doz temel alınarak (2D).

NAC verildiyse tek başına APAP düzeyi temel alınarak (2D).

Şu durumda ECTR önerilmez :

NAC verildiyse alındığı bildirilen doz temel alınarak (1D).

3-ECTR’nin kesilmesi :

Sürekli klinik iyileşme belirginleşene kadar ECTR önerilir (1D).

4-ECTR seçimi :

APAP zehirlenmeli hastalarda tercih edilen ECTR aralıklı hemodiyalizdir (1D).

IHD imkanının olmadığı durumlarda aşağıdakiler uygun alternatiflerdir :

Aralıklı hemoperfüzyon (1D)

CRRT (3D)

Yenidoğanda değişim transfüzyonu (2D)

5-Diğer :

ECTR süresince NAC artmış hızda devam ettirilmelidir (1D).

Kaynak :

1. Gosselin, S., Juurlink, D. N., Kielstein, J. T., Ghannoum, M., Lavergne, V., Nolin, T. D., et al. (2014). Extracorporeal treatment for acetaminophen poisoning: Recommendations from the EXTRIP workgroup. Clinical Toxicology, 52(8), 856–867. http://doi.org/10.3109/15563650.2014.946994

Genel :

• Esas olarak parsiyel ve generalize nöbet tedavisi.
• Diğer kullanım alanları : bipolar bozukluk, migren profilaksisi.
• Molekül ağırlığı 144 Da.
• Terapötik dozda plazma pik süresi 1-4 saat (doz aşımında 7 saate kadar çıkabilir)
• Dağılım hacmi 0.1 – 0.5 L/kg
• Terapötik konsantrasyonda (<100 mg/L) proteine %94 oranında bağlanırken, 1000 mg/L üzerindeki konsantrasyonlarda %15’e kadar düşer.
• Metabolizma : birincil olarak glukronik konjugasyon. Daha az oranda mitokondriyal b-oksidasyon ve sitozolik w-oksidasyon. < %3’ü değişmeden idrar ile atılır.
• sitozolik w-oksidasyon sonucu -> 4-en valproat toksik metabolit
• VPA endojen klirensi 5-10 ml/dk ve eliminasyon yarı ömrü terapötik konsantrasyonlarda 12 saat iken, doz aşımında 30 saate kadar çıkabilir.

Klinik :

• Terapötik düzey : 50-100 mg/L (350-700 mmol/L)
• Düzey > 450 mg/L (3125 mmol/L) -> orta veya majör istenmeyen yan etki ve > 48 saat hastane yatış süresi
• Düzey >850 mg/L (5900 mmol/L) -> koma ve metabolik asidoz
• Hafif toksisite dozu : > 200 mg/kg -> ataksi, sedasyon, letarji
• Ciddi toksisite dozu : > 400 mg/kg -> koma, solunum depresyonu, serebral ödem, hemodinamik instabilite, şok.
• Ciddi zehirlenmede laboratuvar : hipernatremi, hipokalsemi, trombositopeni, mitokondriyal fonksiyon bozukluğu (metabolik asidoz, hiperlaktatemi), hiperamonemi (serebral ödem gelişiminden sorumlu tutulur)

Yönetim :

• Havayolunun güvence altına alınması, kardiyovasküler stabilizasyon
• Erken başvuruda tek doz aktif kömür ile gastrointestinal dekontaminasyondan faydalı olabilir.
• MDAC önerilmez.
• Antidot : L-karnitin (kullanımını destekleyen kanıt kısıtlı)

Akut VPA toksisitesi – VPA’in indüklediği hiperamonemik ensefalopati farkı: Klinik hafif VPA toksisitesine benzemekle birlikte, amonyak düzeyi yüksekken, VPA düzeyi normal sınırlarda.

ECTR önerileri: Nöbet ve refrakter hipotansiyon varlığında,

> 1g/kg alımlarda,

hızlı klinik bozulma,

hemodinamik instabilite,

hepatik fonksiyon bozukluğu,

serebral ödem ve

850 mg/L (5450 mmol/L) serum VPA düzeyi.

Literatür tarama :

• Medline, Embase, Cochrane systematic Reviews ve Cochrane Central (12 Temmuz 2012).
• Veritabanlarında valpro* ya ek olarak; diyaliz veya hemodiyaliz veya hemoperfüzyon veya plazmaferez veya plazma değişimi, değişim transfüzyon veya hemofiltrasyon veya hemodiyafiltrasyon veya ekstrakorporeal tedavi veta CRRT tarandı.
• EAPCCT ve NACCT yıllık toplantı tutanakları manuel olarak tarandı (2002-2014).
• Google scholar ve erişilen makalelerin kaynakçaları tarandı.
• Literatür tarama 15 Kasım 2014’te güncellendi.

Sonuç : 

79 çalışma dahil edildi : 1 gözlemsel çalışma, 1 toplam sonuçlarla birlikte kontrolsüz kohort, 70 vaka bildirimi veya vaka serisi, 7 farmakokinetik çalışma.

Öneriler :

1- Genel :

Ciddi VPA zehirlenmesinde ECTR önerilir (1D).

Gerekçe : Çalışmalar yetersiz olsa da, ECTR kullanımının VPA’nın eliminasyonunu hızlandıracağı ve kliniği iyileştireceği; ve böylelikle hastanın komada kaldığı süreyi, mekanik ventilasyon ihtiyacını, yoğun bakımda yatış süresini azaltacağı ve serebral ödem gelişmesini önleyeceği gerekçesiyle katılımcılar tarafından risk/fayda dengesi gözetilerek ciddi VPA zehirlenmesinde ECTR önerilmektedir.

2- ECTR endikasyonları :

VPA zehirlenmesinde aşağıdakilerden herhangi biri var ise ECTR önerilmektedir:

          Serum VPA düzeyi > 1300 mg/L (9000mmol/L) (1D)

          VPA toksisitesiyle ilişkilendirilen serebral ödem (1D) veya şok (1D)

VPA zehirlenmesinde aşağıdakilerden herhangi biri var ise ECTR tavsiye edilir:

          Serum VPA düzeyi > 900 mg/L (6250 mmol/L) (2D)

          Mekanik ventilasyon gerektiren koma veya solunum depresyonu (2D)

          Akut hiperamonemi (2D)

          pH < 7.10 (2D)

3- ECTR’nin kesilmesi :

Klinik düzelme belirginleşene kadar (1D) VEYA serum VPA konsantrasyonu 50-100 mg/L (350-700 mmol/L) düzeyine gelene dek (2D) devam ettirilmelidir.

4- ECTR seçimi :

IHD VPA zehirlenmesinde tercih edilen ECTR yöntemidir (1D).

Hemodiyaliz yok ise, hem aralıklı hemoperfüzyon (1D) hem de CRRT (2D) kabul gören alternatiflerdir.

Hemodiyaliz VPA’yı daha hızlı uzaklaştırır, asidozu düzeltir ve amonyağı vücuttan atar.

Hemoperfüzyon daha pahalı, reçine ve kömür kartuş doygunluğuna bağımlı, komplikasyon oranı daha yüksek ve hipokalsemi ve trombositopeni riski mevcut.

Kaynak :

1. Ghannoum, M., Laliberté, M., Nolin, T. D., MacTier, R., Lavergne, V., Hoffman, R. S., et al. (2015). Extracorporeal treatment for valproic acid poisoning: Systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clinical Toxicology, 53(5), 454–465. http://doi.org/10.3109/15563650.2015.1035441

Genel :

• Bitkisel kaynaklı metilksantin bileşiğidir. Kafein, paraksantin ve teobromine benzer.
• Kullanım : Astım nedenli bronkospazm, kronik obstruktif akciğer hastalığı (KOAH), neonatal apne, letarji ve kilo kaybı.
• Selektif b₂ agonistler çıktıktan sonra daha az tercih edilir olmuşlardır.
• 180 Da’lık küçük bir molekül. %40-60 proteine bağlanır (siroz ve üremide, bebeklerde daha az).
• Oral biyoyararlanım : %90 -> terapötik dozda 1-2 saatte serum pik düzeyi
• Dağılım hacmi : 0.5 L/kg
• Metabolizma : sitP450 sistemi ile. %10’u böbrekten değişmeden atılır.
• Sigara içmeyenlerde yarı ömür : 8-11 saat;
• Vücuttan klirens hızı 40-60 ml/dk. Doz aşımında yavaşlar.
• Terapötik düzey aralığı : 5-15 mg/L (28-83mmol/L)
• Terapötik etki : endojen katekolaminlerin salınımını arttırır ve adenozin etkilerini antagonize eder. -> b₁ ve b₂ adrenerjik stimulasyon ve histamin salınımının kontrolü.
• Toksik doz : fosfodiesteraz inhibisyonu -> cAMP parçalanmasını engeller.

Klinik : 

• Akut doz aşımı erken semptomlar : anoreksi, bulantı, kusma
• Konsantrasyon arttıkça => inatçı kusma
• Kardiyovasküler etkiler : hipotansiyon, sinüs taşikardisi, atriyal ve ventriküler distritmiler.
• SSS etkileri : baş ağrısı, anksiyete, tremor, irritabilite, ajitasyon ve konsantrasyon daha da artarsa nöbet.
• Kronik toksisitede kardiyovasküler ve nörolojik semptomlar GİS semptomlarından daha baskın.
• b adrenerjik reseptör ilişkili hücreiçi şifte bağlı – hipokalemi.
• Laktat birikimi sonucu – metabolik asidoz
• Hiperglisemi, lökositoz.
• Serum teofilin düzeyi ile klinik korele olmayabilir.

Yönetim :

• Antidot yok – genel destek tedavisi.
• Kardiyak ileti bozuklukları için – potasyum gerekebilir (Rebound etkiye dikkat!)
• Dekontaminasyon – MDAC – teofilin > 50 mg/L (278 mmol/L) ise inatçı kusma MDAC için engel oluşturur.

ECTR farklı öneriler

Öneri : Semptomdan bağımsız olarak > 80-100 mg/L (444–555 mmol/l),

Öneri : Semptomdan bağımsız olarak > 150 mg/L (833 mmol/l) ,

Öneri : Kronik doz aşımında > 40-60 mg/L (222–333 mmol/l)

Öneri : Teofilin düzeyi veya maruziyetin kronik olup olmamasına bakılmaksızın => Disritmi, nöbet, bilinçte bozulma, hipotansiyon

Öneri : Teofilin düzeyi + semptoma (nöbet, devam eden hipotansiyon, disritmi) göre / MDAC verilememesi / komorbidite varlığı / yaş

Literatür tarama :

• Medline, Embase, Cochrane systematic Reviews ve Cochrane Central (12 Temmuz 2012).
• Veritabanlarında teofilin veya aminofilin veya kafein veya metilksantine ek olarak; diyaliz veya hemodiyaliz veya hemoperfüzyon veya plazmaferez veya plazma değişimi, değişim transfüzyon veya hemofiltrasyon veya hemodiyafiltrasyon veya ekstrakorporeal tedavi veta CRRT tarandı.
• EAPCCT ve NACCT yıllık toplantı tutanakları manuel olarak tarandı (2002-2014).
• Google scholar ve erişilen makalelerin kaynakçaları tarandı.
• Literatür tarama 15 Kasım 2014’te güncellendi.

SONUÇ :

141 makale dahil edildi : 4 gözlemsel çalışma, 7 betimsel kohort, 101 vaka bildirimi/vaka serisi, 19 SDBY hastasında farmakokinetik çalışma, 1 klinik karşılaştırmalı hayvan çalışması, 3 hayvan toksikokinetik çalışma ve 6 invitro çalışma.

Öneriler :

1-Genel : Ciddi teofilin zehirlenmesinde ECTR önerilir (1C).

Gerekçe : Teofilin bir hayli diyalizabl bir madde. Toksisitesine nöbet, disritmi hipotansiyon, rabdomiyoliz gibi hayatı tehdit edici yan etki gelişme riski vardır. Yüksek konsantrasyonlarda eliminasyonu da gecikerek toksisite süresini uzatır. ECTR hızlıca metilksantinleri hem SSS’den hem de tüm vücuttan hızlıca uzaklaştırır. Asidemi, hipokalemi ve hipertermiyi düzeltmeye yardımcı olur.

2-ECTR Endikasyonları :

Aşağıdaki durumlarda ECTR önerilir:

• Akut maruziyettte teofilin düzeyi > 100 mg/L (555 mmol/l) ise (1C)
• Nöbet var ise (1D)
• Hayatı tehdit edici disritmi var ise (1D)
• Şok var ise (1D)
• Uygun tedaviye rağmen serum teofilin düzeyi artıyor ise (1D)
• Uygun tedaviye rağmen klinik bozulma var ise  (1D)

Aşağıdaki durumlarda ECTR tavsiye edilir:

• Kronik maruziyette teofilin düzeyi > 60 mg/L (333 mmol/l) ise (2D)
• Kronik maruziyette hasta < 6 ay veya > 60 yaş ve teofilin düzeyi > 50 mg/L (278 mmol/l) ise
• Gastrointestinal dekontaminasyon yapılamıyor ise (2D)

3-ECTR’nin kesilmesi :

Klinik iyileşme belirginleştiğinde VEYA teofilin < 15 mg/L (83 mmol/L) olduğunda ECTR’nin kesilmesi önerilir (1D).

4-ECTR Seçimi :

ECTR olarak IHD tercih edilir (1C).

Hemodiyalizin bulunmadığı durumlarda aşağıdakiler kabul edilebilir alternatiflerdir :

Hemoperfüzyon (1C)

CRRT (3D)

Yenidoğanda değişim transfüzyonu HD’ye alternatif olabilir (2D).

Gerekçe : Teofilin klirensini en iyi sağlayan yöntem hemoperfüzyon olsa da, gelişen teknoloji sonucu daha yüksek etkinlikli filtreler, kateterler ve elde edilebilen daha yüksek kan akım hızı neticesinde hemodiyaliz bu farkı neredeyse kapatmıştır.

5-Diğer öneri :

MDAC ECTR süresince devam ettirilmelidir (1D).

Gerekçe : Toksikokinetik olarak ECTR’ye additif etkisi vardır.

Kaynakça :

1. Ghannoum, M., Wiegand, T. J,  Liu, K. D.,  Calello, D. P., Godin, M.,  Lavergne, V.,  Gosellin, S.,  Nolin, T. D., Hoffman R. S. Et al. (2015). Extracorporeal treatment for theophylline poisoning: Systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clinical Toxicology (2015), Early Online: 1–15. http://doi.org/10.3109/15563650.2015.1014907

Genel :

• Etki mekanizması :  – Seratonin ve norepinefrinin presinaptik geri alım inhibisyonu

– Muskarinik ve alfa adrenerjik yarışmalı antagonizm ve histamin inhibisyonu, GABA-A antagonizm.

– Kardiyak sodyum kanllarını bloke eder -> tip 1A antiaritmik özellikler

• Gastrointestinal yoldan hızlıca emilir. Doz aşımında antikolinerjik etkiden dolayı emilim yavaşlayabilir, konsantrasyon pik süresi uzayabilir.
• Çok yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır. – alfa-1 asit glikoproteinler ve lipoproteinler.
• Lipofiliktir; serbest ilaç dokulara geçer ve dağılım hacmi geniştir.
• Bu sebeplerden ötürü diyalizabl değildir.
• Karaciğerde metabolize olur.

Klinik :

• Antihistaminik – antikolinerjik etkiler : bilinç bozukluğu => ajitasyon, deliryum, koma.
• Diğer antikolinerjik etkiler : kuru kızarık cilt, taşikardi, ileus, midriazis, üriner retansiyon, hipertermi.
• Nöbet : antikolinerjik etki ve GABA-A antagonizmi.
• Kardiyovasküler etkiler (taşikardi, periferal vazodilatasyon, hipotansiyon): muskarinik ve alfa adrenerjik blokaj sonucu.
• Sodyum kanal blokajı => kompleks aritmiler, AV iletim bozuklukları, miyokardiyal depresyon.
• QRS süresi (>100 ms) ve aVR’de >3mm R dalgası varlığı nöbet ve aritmi gelişimi için alınan ilaç dozundan daha prediktif.

Yönetim :

• Havayolu güvenliği
• Nöbet için -> benzodiazepin
• Erken başvuruda gastrointestinal dekontaminasyon
• Sodyum bikarbonat : hem hipotansiyonu, hem de sodyum yükü ile miyokardiyal iletim bozukluklarını düzeltebilir.
• Alkaloz => ilacın proteine bağlanmasını arttırarak serbest ilaç düzeyini azaltır.
• Hipotansiyon tedavisi için sıvı veya sodyum bikarbonata rağmen devam eden inatçı hipotansiyon için vazopressör.
• Diğer deneysel tedaviler : glukagon, lidokain, magnezyum sülfat, IABP, lipid tedavisi.

Literatür tarama

• Medline, Embase, Cochrane systematic Reviews ve Cochrane Central.
• Veritabanlarında trisiklik veya amitriptilin veya imipiramin veya klomipiramin veya doksepin veya trimipiramin veya amoksapin veya desipiramin veya nortriptilin veya protriptilin veya dibenzepin veya dothiepin veya maprotiline ek olarak; diyaliz veya hemodiyaliz veya hemoperfüzyon veya plazmaferez veya plazma değişimi, değişim transfüzyon veya hemofiltrasyon veya hemodiyafiltrasyon veya ekstrakorporeal tedavi veta CRRT tarandı.
• EAPCCT ve NACCT yıllık toplantı tutanakları manuel olarak tarandı.
• Google scholar ve erişilen makalelerin kaynakçaları tarandı.
• Literatür tarama 1 Kasım 2013’te güncellendi.

Sonuç : 

77 makale dahil edildi : 1 gözlemsel çalışma, 5 hayvan çalışması, 4 in-vitro çalışma, 4 farmakokinetik çalışma, 63 vaka bildirimi.

Öneriler :

1. Genel : TCA zehirlenmeli hastalarda ECTR yapılmaması önerilir. 

Kaynak :

1. Yates, C., Galvao, T., Sowinski, K. M., Mardini, K., Botnaru, T., Gosselin, S., et al. (2014). Extracorporeal Treatment for Tricyclic Antidepressant Poisoning: Recommendations from the EXTRIP Workgroup. Seminars in Dialysis, 27(4), 381–389. http://doi.org/10.1111/sdi.12227

Karbamazepin

Genel :

• Yapısal olarak trisiklik antidepresanlara (TCA) benzer
• Bipolar bozukluk, nöropatik ağrı, hiperaktivite ve nöbet
• SSS’de presinaptik voltaj kapılı sodyum kanallarını bloke ederek glutamat ve benzeri nörotransmitterlerin salınımını inhibe eder.
• NMDA ve adenozin reseptörleri üzerine de etkilidir.
• Moleküler ağırlığı 236 Da
• Albümin ve alfa 1 glikoproteinlere yüksek oranda bağlanır
• Lipofiliktir ve hızlı ve dağılım hacmi 0.8 ila 1.4 L/kg arasında değişir.
• Metabolizma : Yüksek çoğunluğu karaciğerde sit P450 sistemi ile, %1-3’ü değişmeden idrar ile.
• Metaboliti = karbamazepin-10,11-epoksit : %50 oranında proteine bağlanır ve etkileri karbamazepine benzer.
• Karbamazepinin indüklediği nöbet = epoksit metabolit birikimine bağlı.
• Kronik kullanımda kendi metabolizmasını indükler.
• Bu nedenle tedavi başlangıcında yarı ömrü 25-65 saat iken, doz tekrarı ve tedavinin devamında bu süre 12-17 saate düşer.

Toksisite :

• Serum karbamazepin düzeyi gösterilebilir.
• Terapötik konsantrasyon aralığı : 4-12 mg/L (17-51 mmol/L)
• Zehirlenme kliniğine yol açan konsantrasyon : > 40 mg/L (169mmol/L)
• Nörolojik semptomlar : Hareket bozuklukları, bilinç düzeyi değişiklikleri, nöbet (kötü prognoz), solunum depresyonu – aspirasyon.
• Kardiyovasküler semptomlar : Sinüs taşikardisi, hipotansiyon, miyokard depresyonu, ileti bozuklukları (QRS genişlemesi, dal bloğu, Brugada, AV blok, prematür ventriküler kontraksiyon).
• Yüksek konsantrasyonlarda => antikolinerjik özellik => gastrointestinal motiliteyi yavaşlatır ve absorbsiyon/pik süresi 100 saate kadar gecikebilir.
• Ciddi zehirlenmelerde başlangıçtaki klinik iyileşmeyi klinik kötüleşme takip edebilir.
• Mortalite nadir olmakla birlikte, 427 hastalık bir kohortta bu oran %13 olarak bulunmuş (ölenlerin aldığı karbamazepin ortalama 23.6 gram)

Yönetim :

• Destek tedavisi : havayolunun korunması, entübasyon, nöbet için benzodiazepin, hipotansiyonun tedavisi.
• Kontrendikasyonu bulunmayanlarda gastrointestinal dekontaminasyon (tek doz aktif kömür)
• EKG’de sodyum kanal blokaj bulguları var ise hipertonik sodyum bikarbonat.
• Çok yüksek doz alımda => multi doz aktif kömür (MDAC) (havayolu ve motilite problemlerine dikkat).
• Kardiyovasküler toksisite için lipid resüsitasyon tedavisinin başarılı olduğu bildirilen vakalar mevcut.
• Ekstrakorporeal tedaviler (ECTR) için veriler kısıtlı.

Literatür tarama:

• Medline, Embase, Cochrane systematic Reviews ve Cochrane Central.
• Veritabanlarında Karbamazepin’e ek olarak; diyaliz veya hemodiyaliz veya hemoperfüzyon veya plazmaferez veya plazma değişimi, değişim transfüzyon veya hemofiltrasyon veya hemodiyafiltrasyon veya ekstrakorporeal tedavi veta CRRT tarandı.
• European Association of Poison Control Centres (EAPCCT) ve North American Congress of Clinical Toxicology (NACCT) yıllık toplantı tutanakları (2012’ye kadar) manuel olarak tarandı.
• Google scholar ve erişilen makalelerin kaynakçaları tarandı.
• 1 Ekim 2014’te literatür tarama güncellendi.

Sonuç :  

74 makale dahil edildi : 2 gözlemsel çalışma, 65 vaka bildirimi veya vaka serisi, 4 farmakokinetik çalışması, 1 betimsel kohort ve 2 in-vitro çalışma.

Öneriler :

1- Genel : ciddi karbamazepin zehirlenmesinde ECTR önerilir (2D).

Karbamazepin konsantrasyonunun hızlıca düşürülmesi ile mortalitenin azaldığına dair veri yok, ancak multi doz aktif kömür (MDAC) ile ilgili verilerden bu çıkarım yapılabilir.

Karbamazepin nedenli ölüm veya geri dönüşümsüz hasar sık görülmüyor bu yüzden ECTR’nin mortalite üzerine etkisi kısıtlı ancak kısa dönem morbiditeyi (hipotansiyon, nöbet, mekanik ventilasyon komplikasyonları) azalttığı için bu açıdan faydalı.

2- ECTR endikasyonları :

Aşağıdaki durumlardan herhangi birinin varlığında ECTR önerilir :

1. İnatçı nöbetler gelişirse (1D)
2. Hayatı tehdit eden disritmiler gelişirse (1D)

Aşağıdaki durumlardan herhangi birinin varlığında ECTR tavsiye edilir :

1. Mekanik ventilasyon gerektirecek uzamış koma veya solunum depresyonu varsa veya bekleniyorsa (2D).
2. MDAC’a ve diğer destek tedavilere rağmen belirgin toksisite sebat ediyor, özellikle karbamazepin düzeyleri artıyor veya yüksekliğini koruyor ise (2D).

• ECTR için endikasyonu bulunmayan, akut alım sonrası başvuran hastaların uygun toksikasyon yönetimi yapılarak kan karbamazepin düzeyleri beklenebilir.
• Ancak hastanın ilaç alım öyküsü kesin ise ve >100 mg/kg (özellikle >20 g) alımdan şüpheleniyorsa ECTR için erkenden ilgili bölümlerle iletişime geçilmelidir.
• Her ne kadar çalışma grubu, asemptomatik hastada izole karbamazepin konsantrasyon yüksekliğinin ECTR için endikasyon oluşturmadığında hemfikir olsa da, birçok katılımcı 45 mg/L (190 mmol/L) üzerindeki düzeyler için ECTR’nin göz önünde bulundurulmasını önerşyor.
• Ataksi, ileus, konfüzyon, nistagmus ve hafif kardiyak ileti bozuklukları daha iyi prognoza işaret ettiğinden ECTR için endikasyon oluşturmaz.

3- ECTR’nin kesilmesi : ECTR, belirgin klinik iyileşme görülene kadar (1D) veya KBZ serum konsantrasyonu 10 mg/L’(42 mmol/L)’nin altına düşene kadar (2D) endikedir.

4- ECTR seçimi : Karbamazepin zehirlenmesi için tercih edilen ECTR aralıklı hemodiyalizdir (IHD) (1D). Aralıklı hemodiyaliz imkanı yok ise aralıklı hemoperfüzyon (1D) ve sürekli renal replasman tedavi yöntemleri (3D) kullanılabilir.

Hemoperfüzyon proteine bağlanan maddeleri temizlemede daha avantajlı olarak bilinse de, yeni yüksek akım ve yüksek etkinlikli membranlar sayesinde hemodiyaliz hemofiltrasyon kadar etkili.

5- Diğer : ECTR süresince MDAC tedavisine devam edilmeli (1D).

Gerekçe : ECTR ile additif etkisi nedeniyle.

Kaynaklar :

1. Ghannoum, M., Yates, C., Galvao, T. F., Sowinski, K. M., Vo, T. H. V., Coogan, A., et al. (2014). Extracorporeal treatment for carbamazepine poisoning: Systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clinical Toxicology, 52(10), 993–1004. http://doi.org/10.3109/15563650.2014.973572

Aralıklı hemofiltrasyon (IHF) ve hemodiyafiltrasyon (IHDF)

• IHF : konveksiyon tekniği
• IHDF : konveksiyon ve difüzyon teknikleri bir arada
• Konveksiyon => solvent ve solütlerin basınç farkı ile hareketi (solvent sürüklenmesi)
• Konveksiyonda sıvı hemostazının sağlanması için hastaya özel bir replasman sıvısı verilir.
• Konveksiyon tekniği ile en az IHD kadar hızlı kan akımı sağlanabilir (400 ml/dk).
• Filtre edilebilecek toksin özellikleri IHD ile benzer ancak daha büyük moleküllerin de geçişine olanak verebilir.
• Teknik gereksinimleri çok, yaygın değil.

Sürekli renal replasman tedavisi (CRRT) ve yavaş düşük etkinlikli diyaliz (SLED)

Sürekli renal replasman tedavisi (CRRT) :

–   Sürekli venovenöz hemodiyaliz (CVVHD)

–   Sürekli venovenöz hemofiltrasyon (CVVH)

–   Sürekli venovenöz hemodiyafiltrasyon (CVVHDF)’den oluşur.

• Sürekli venovenöz teknikler, daha güvenli olması nedeniyle yerini arteriovenöz tekniklere bırakmıştır.
• Sürekli tekniklerin avantajı sıvı ve solütleri uzunca süre zarfında uzaklaştırmasıdır.
• IHD, IHF ve IHDF’de kullanılan teknik sürekli replasman tekniğine uygulanabilir ancak akım hızı düşüktür ve klirens daha yavaş olmaktadır.

Sürekli düşük verimli diyaliz (SLED)

• CRRT’den daha kısa süreli.
• Diyalizat akım hızı CRRT’den daha hızlı.
• Standart IHD ekipmanları kullanılarak uygulanabilir.

Hemoperfüzyon (HP):

• Kandaki toksik maddelerin bir kartuştan geçerek filtrelenmesi esasına dayalı.
• Lipofilik ve proteine yüksek oranda bağlanan bileşiklerin kandan uzaklaştırılması daha kolay.
• Kartuşlar doygunluğa ulaştığından 4-6 saatte bir değiştirilmesi gerekmekte.
• Hemodiyaliz filtre teknolojisinin gelişmesi ile birlikte kullanım azalmış.
• Öyle ki, kartuşları birçok merkezde mevcut değil.

Terapötik plazma değişimi (TPE)

• Plazmanın vücut dışında santrifüj veya filtrasyon ile kanın hücresel bileşenlerinden ayrıştırılması.
• Plazmadan protein dahil tüm maddeleri ayrıştırdığı için büyük ve proteine bağlanan toksik maddelerin de uzaklaştırılmasında faydalıdır.
• Ancak genellikle toksik maddeler küçük ve orta büyüklükte olduğundan, zehirlenmelerde nadiren kullanılır.
• Amanita phalloides mantarı, tiroksin, vinkristin ve cisplatin için kullanımını destekleyen yayınlar mevcuttur.

Albümin diyalizi

• Fulminan hepatit veya ciddi sirozda karaciğer nakli öncesi karaciğer fonksiyonlarını destekleme amaçlı kullanılır.
• Diyalizatında albümin bulunur (proteine bağlanan maddeler için).
• Klirens hızı tüm diğer diyaliz yöntemlerinden daha yavaştır.
• Zehirlenmelerde kullanımı yok. Üstünlüğü gösterilmemiş.

Periton diyalizi

• Diyalizatın periton kavitesine verilerek solütlerin konsantrasyon farkına göre kandan diyalizata geçmesi (veya tam tersi) prensibine dayanır.
• Kapasitesi zehirlenmeler için kısıtlı.

Değişim transfüzyonu

• Hastanın kırmızı kan hücrelerinin diğer kan bileşenlerinden ayrılarak bunun yerine donör kırmızı kan hücresi verilmesi esasına dayanır.
• Toksikolojide kullanımı : eristrosite bağlanan bileşikler (siklosporin, takrolimus) veya toksik maruziyet (propranil, dapson, anilin, sodyum nitrat) sonrası gelişen methemoglobinemi.

Yavaş devamlı ultrafiltrasyon (SCUF)

• Diüretiğe yanıtsız akut konjestif kalp yetmezliği veya karaciğer yetmezliği nedeniyle sıvı yüklenmesi için.
• Sadece sıvı fazlasını alır. Zehirlenmelerde yeri yok.

Serebrospinal sıvı değişimi

• İntratekal ilaç verilmesini (ör. metotreksat) takiben gelişen nörolojik semptomlarda.

Yazı dizisinin devamında, ERCP kullanımı ile ilgili literatür verilerinin kısıtlı ve mevcut çalışma sonuçlarının yorumlanması güç olan ilaçlar ve maddeler için mevcut verilerle ortak bir konsensus geliştirmek üzere kurulmuş The EXtracorporeal TReatments In Poisoning (EXTRIP) çalışma grubunun önerilerine yer vereceğiz.

Kaynaklar :

1. Ghannoum, M., Bouchard, J., Nolin, T. D., Ouellet, G., & Roberts, D. M. (2014). Hemoperfusion for the Treatment of Poisoning: Technology, Determinants of Poison Clearance, and Application in Clinical Practice. Seminars in Dialysis, 27(4), 350–361. http://doi.org/10.1111/sdi.12246
2. Ouellet, G., Bouchard, J., Ghannoum, M., & Decker, B. S. (2014). Available Extracorporeal Treatments for Poisoning: Overview and Limitations. Seminars in Dialysis, 27(4), 342–349. http://doi.org/10.1111/sdi.12238