PalitoksinNa⁺/K⁺-ATPaz enzimini Oubain’in (bu madde hakkında da yazmak lazım) bağlandığı bölgeyi çok daha büyük bir afinite ile bağlanmaktadır. Bu bağlanma sonrasında sodyum ve potasyum hücre zarı değişim dengesini bozar ve serbest geçişe neden olur. Farelerde yapılan çalışmalarda oral alım LD50 dozu 767 μg/kg olmasına rağmen inhalasyonla alımda dozu 2 μg/kg’dır. İntravenöz LD50 dozu ise 0.054 μg/kg’dır.

Etkilerinden en korkulanı rabdomiyolizdir. Bunun dışında ağızda metalik tat, bulantı, kusma, diare, letarji, bradikardi, böbrek yetmezliği, kas spazmları ve solunum yetmezliği görülmektedir. Ölüm ise miyokardiyal hasar nedeniyle görülür. Aynı zamanda tümör promoter maddeler arasında yer almaktadır.

Şekil 1. Sodyum-Potasyum enziminin şematik görüntüsü

Resim 1. Palitoksin’in el üzerindeki etkisi. Akvaryum temizleme sonrasında (http://masna.org/masna-education/palytoxin/ )

VAKALAR

2005-2006 yılında Akdeniz’de alglerin oranında aşırı artış nedeniyle İtalya’da salgını görülmüş ve tüm vakalar hastaneye yatırılmıştır. 2018 yılında ise İngiltere’de akvaryum temizleme sırasında solunum yolu ile zehirlenmeler (altı kişi) bildirilmiştir. 2017 yılında ise Palitoksin’e bağlı solunum yetmezliği görülmüştür.

Tedavi

Yeterli vaka olmadığı için hayvan çalışmalarının ışığında papaverin gibi vazodilatör etkili kimyasallar antidot olarak önerilmektedir.

Ouabain; İsmi Güzel Kendi Nasıl?

Somali dilinde waabaayo olarak isimlendirilen Ouabain, Fransızcada ouabaïo olarak bilinmektedir. Bitki bazlı bir ok zehri olan OuabainAcokantheraschimperiveStrophanthusgratus isimli bitkilerden elde edilir ve bu bitkiler Doğu Afrika’ya özgüdür. Bitkilerin dal ve yaprakları kaynatılarak Ouabain elde edilir ve elde edilen Ouabain kardiyak gliozid özelliktedir. 3.yüzyıldan bu yana üretildiği bilinen Ouabain bir fili devirebilecek dozlarda üretilebildiği ve yerel zehir üreticilerin bu bitkileri ektiği ve topladığı bilinmektedir.

Oubain etki mekanizması ve kullanımı;

Ouabain bir kardiyak glikoziddir ve Na⁺/K⁺-ATPaz enziminiinhibe eder. Her ne kadar kendisi ok zehri olarak avcılıkta kullanılmış ve ünlenmiş olsa da küçük dozlarda aritmiler ve hipotansiyon tedavisinde kullanılmaktadır. Tıbbi kullanımı son dönemlerde yok denecek kadar azdır fakat spermatozoaların hareketini kısıtladığı için kontraseptif olarak halen geleneksel (!) tıpta kullanılmaktadır.

Bulguları;

Kas krampları, düzensiz kardiyak ritim, nöbet, solunum depresyonu gibi diğer kardiyak glikozidler ise zehirlenmelerle benzer etkileri vardır.

Tedavi;

Tedavi semptomatiktir.

Şekil 2. Acokantheraschimperi’nin görüntüsü.

Resim 2. Medikal amaçlı üretilen Ouabain (GoodOldDays)

Maitotoksin

Gambierdiscustoxicus isimli ateş rengi alglerin (dinoflagellat türleri) ürettiği Maitotoksin ilk olarak bir balık türünde balık zehri olarak değerlendirilmiş fakat yapılan çalışmalarda üretenin algler olduğu belirlenmiştir. Algler tarafından üretilen Maitotoksin en büyük protein ve polisakkarid olmayan maddelerden birisidir. İlk defa total sentezi 1996 yılında yapılmıştır.

Etkisi;

Ekstraselüler kalsiyum kanallarını etkiler ve sitozolik kalsiyum oranını arttırmaktadır. Bu sayede hücre ölüm kaskadını çalıştırarak lizise neden olur. İndirekt olarak da kalsiyum bağlan proteazlar olan calpain 1 ve calpain 2’yi aktive eder ve nekroza yol açar. Ve hala tam mekanizması çözülememiş, vaka bildirilmemiş ve zehirlenme yönetimi belli olmayan bir toksindir.

Şekil 3. Kırkayağa benzeyen Maitotoksin’de 32 halka yapısı bulunmaktadır.

Referanslar

1.Clayden, Jonathan; Greeves, Nick; Warren, Stuart; Wothers, Peter (2001). OrganicChemistry (1st ed.). Oxford UniversityPress. pp. 19–21. ISBN 978-0-19-850346-0.

2.Forino M, Ciminiello P, et al. (2010). “Palytoxins: A stillhauntingHawaiiancurse”. PhytochemistryReviews. 9 (4): 491–500. doi:10.1007/s11101-010-9185-x.

3.http://www.bbc.co.uk/news/uk-england-oxfordshire-43558736

4.Frelin C &Vanrenterghem C (1995). “Palytoxin -RecentElectrophysiologicalandPharmacologicalEvidenceforSeveralMechanisms of Action”. General Pharmacology. 26 (1): 33–37. doi:10.1016/0306-3623(94)00133-8. PMID 7713364.

5.Herbs2000.com,. ‘Strophanthus’. N.p., 2015. Web. 8 Apr. 2015.

6.Fürstenwerth H (2010). “Ouabain -TheInsulin of theHeart”. Int J ClinPract. 64 (12): 1591–4. doi:10.1111/j.1742-1241.2010.02395.x. PMID 20946265.

7.Cowan T, MD, (2016) Human Heart, CosmicHeart: A Doctor’sQuesttoUnderstand, TreatandPreventCardiovascularDisease, Chap 9, ISBN 9781603586191

8.”40 C.F.R.: Appendix A toPart 355—TheList of ExtremelyHazardousSubstancesandTheirThreshold Planning Quantities” (PDF) (July 1, 2008 ed.). Government Printing Office. RetrievedOctober 29, 2011.

9.Neuwinger, HansDieter. AfricanEthanobotany: PoisonsAndDrugs. Weinheim: Chapman&Hall, 1996. Print.

Kratom diğer adıyla Mitragynaspeciosa ülkemizde doğal olarak yetişmez. Güneydoğu Asya’da hem doğal olarak bulunur hem de yasaklanmamış bölgelerde tarımı yapılmaktadır. Bunun dışında ABD’de de tarımı yapılmaktadır. Ayrıca ABD’nin belli eyaletlerinde ‘KRATOM BAR’ ismi verilen yerlerde hem kullanıma uygun hem de toz ya da yaprak halinde satışı mevcuttur.

Kratomun kullanımı; bölgeden bölgeye farklılık gösterse de sigara şeklinde inhalasyon yoluyla kullanımından daha ziyade oral alımı tercih edilir. Yoğurt ile, protein tozlarının içinde ya da kapsül olarak tüketildiği bilinmektedir. 2-3 gram ile alınması ile etkisini göstermediği bilinen Kratom’unyüksek kalitelileri 4-5 grama kadar küçük alımlarda bile etkisini gösterdiği bilinmektedir. Ayrıca yerli halk tarafından değişik kokteyller bulunmaktadır ve içeriğinde ne kadar kratom ya da etken madde olduğu bilinmemektedir.

Kratomun etkisi;7-hydroxymitragynine ve mitragynine Kratomunesas etkilerinden sorumlu kimyasallardır. Fakat bunun dışında 25’ten fazla alkaloid içerdiği de bilinmektedir. 7-hydroxymitragynine ve mitragyninesupraspinal mu- ve delta- opioid reseptörleri uyararak etki gösterir. Opioid benzeri etkileri nedeniyle suiistimal edilen Kratom bir dönem ABD’de kronik ağrısı olanlarda kullanılmıştır.

Doza bağlı etki görülmektedir.

10 gram civarı alımlar hafif alım olarak nitelendirilir ve konuşmada artma, öfori ve sosyal davranışlarda rahatlık gözlenir. (Koka ve khat’a ne kadar da çok benziyor değil mi? Bir sonraki konumuz Khat olsun o zaman)

20-50 gram arası alımlarda ise sedasyon ve ağrıda azalma görülür. Dozdan bağımsız olarak (özellikle alkol ile birlikte tüketimde) nöbet, koma, solunum depresyonu ve ölüm görülebilir. Fakat bu istenmeyen etkiler doz arttıkça daha sık görülür. İlk alımlara özellikle dikkat edilmelidir.

Bunun dışında en sık görülen yan etkiler opioid reseptörleri nedeniyle görülür. Bunlar arasında bulantı, kusma, kaşıntı, ağız kuruluğu, kabızlık, kilo kaybı ve anksiyete bulunmaktadır.

Kronik kullanımda ise karaciğer yetmezliği sık görülmektedir. Karaciğer yetmezliği görülen kişilerde böbrek yetmezliği ile sıklıkla karşılaşılır.

Acil tedavi

Akut Kratom toksisitesinde ilk yaklaşım temel/ileri yaşam desteğidir. Hastanın vital ve genel durumu önemlidir. Solunum sistemi bulgularına özellikle dikkat edilmelidir. GI dekontaminasyon nöbet ihtimali fazla olduğu ve hastaların çoğunda kusma görüldüğü için genellikle önerilmemektedir. Hastalarda aşırı dozda alım ya da eşlik eden başka toksik madde alımı durumunda aktif kömür önerilmektedir.

Hafif ve orta düzeyde toksisitede; tedavi destek tedavisidir. Hastanın bilinç durumu sıkça değerlendirilmeli ve ajitasyonlar/nöbetler benzodiazepinler ile tedavi edilmelidir. Solunum güçlüğü olan hastalarda RSI ile entübasyon önerilmektedir.

İleri düzeyde toksisitede; hastanın genel vital bulguları ve solunumu daha da fazla önem arz eder. Bu hastaların çoğunda entübasyonendikasyonu bulunmaktadır.

Bazı deneysel çalışmalarda Nalokson7-hydroxymitragynine ve mitragynine’in etkisini geri döndürdüğü göstermiştir.

Kaynaklar

1. Hassan, Zurina, et al. “FromKratomtomitragynineanditsderivatives: physiologicalandbehaviouraleffectsrelatedtouse, abuse, andaddiction.” Neuroscience&BiobehavioralReviews 37.2 (2013): 138-151.
2. Prozialeck, Walter C., Jateen K. Jivan, andShridhar V. Andurkar. “Pharmacology of kratom: an emergingbotanicalagentwithstimulant, analgesicandopioid-likeeffects.” TheJournal of theAmericanOsteopathicAssociation 112.12 (2012): 792-799.
3. Nelsen, Jamie L., et al. “SeizureandcomafollowingKratom (MitragyninaspeciosaKorth) exposure.” Journal of medicaltoxicology 6.4 (2010): 424-426.
4. Janchawee, B., Keawpradub, N., Chittrakarn, S., Prasettho, S., Wararatananurak, P., &Sawangjareon, K. (2007). A high‐performanceliquidchromatographicmethodfordetermination of mitragynine in serum anditsapplicationto a pharmacokineticstudy in rats. BiomedicalChromatography, 21(2), 176-183.
5. Fluyau, Dimy, andNeelambikaRevadigar. “Biochemicalbenefits, diagnosis, andclinicalrisksevaluation of kratom.” Frontiers in psychiatry 8 (2017): 62.
6. FoodandDrug Administration. (2017). Statement from FDA CommissionerScottGottlieb, MD, on theFDA’snewpolicystepsandenforcementeffortstoensureproperoversight of stemcelltherapiesandregenerativemedicine. August 28, 2017.
7. Idid, S. Z., Saad, L. B., Yaacob, H., &Shahimi, M. M. (1998). Evaluation of analgesiainducedbymitragynine, morphineandparacetamol on mice. ASEAN Review of BiodiversityandEnvironmentalConservation (ARBEC), Article IV.

Kısaca kimyasal savaş ajanlarının tarihçesi

Savaş ya da çatışma amaçlı kullanılan yöntemlerin çoğu fiziksel olsa da bu amaçla geliştirilmiş başka yöntemler de bulunmaktadır. Bunlar arasında nükleer, kimyasal, biyolojik gibi diğer savaş yöntemleri bulunmaktadır. Ve bu yöntemler açık ara daha vahşi ve acımasızdır. İlk kimyasal savaş ajanı olarak bilinen yöntem (yazılı tarihte) ülkemiz sınırları içindedir ve Roma ile Amazon kadınları arasındaki savaşta kullanılan ve halen bölgede zehirlenmesi çok yaygın görülen Grayanotoksin yani ‘Deli Bal’dır. Sözel tarihte ise yılan ve karıncalardan elde edilen zehirlerin hem avlanma hem de savaşma amacıyla kullanılması dünyanın değişik bölgelerinde karşımıza çıkmaktadır.

Kimyasal savaş ajanlarının yaygın bir şekilde kullanılması ise 1. Dünya Savaşı dönemine denk gelmektedir. Bilimde ve kimyadaki gelişmeler sonucunda ilk başta tarım ilacı olarak üretilen Tabun’un çok toksik olması nedeniyle savaş alanlarında kullanılması düşüncesine neden olan ise Ypres, Belçika’daki ilk modern kimyasal savaş ajanı olarak kullanılan Klorin’dir. İkinci dünya savaşında ise Zyklon b olarak bilinen hidrojen siyanid milyonlarca kişinin ölümüne neden olmuştur.

Novichok ise 1970’li yıllarda başlayıp 1993’te sona erdirilen (ya da erdirildiği söylenen) Sovyet Rusya’nın başlattığı Foliant programının bir ürünüdür. Bu programın esas amacı tanımlanamayan, kolay taşınan, etkili ve güvenli bir ajan elde etmekti. Beşten fazla alt grubu olmasına rağmen en bilineni ve denenmiş olanı A-232 (Novichok-5)’tir. Şekil 2’de örnek kimyasal yapı görülmektedir. Kimyasal yapılarına göre organofosfat, organosülfür, organoklorid ve arsenik bazlılar olarak ayrılan kimyasal savaş ajanları içinde Novichokorganofosfat grubunda yer almaktadır. Bu konuda daha detaylı bilgi için Prof. Dr. Arzu Denizbaşı hocamızın yazısını okuyunuz.

Şekil 2’de örnek kimyasal yapı görülmektedir. Novichok ajanı ilk bulunduğu zaman tarihteki en ölümcül madde olarak sunulmuştur. Ki bu konuda haksız değiller çünkü etkisi en korkulan VX savaş ajanından 5-8 kat daha fazladır.

Novichok gaz veya buhar olarak değil, çok ince toz halindedir.

Etkileri ve tedavisi

Ait olduğu organofosfatasetilkolinesteraz inhibitörlerinden olan Novichok, asetilkolinesterazıinhibe ederek asetilkolinin parçalanmasını engeller. Asetilkolin sinir uçlarındaki konsantrasyonunun artmasıyla istemsiz kas kasılmaları görülür ve kardiyak arreste kadar ilerleyebilir. Kısaca diğer organofosfatlara benzer bir etki gösterir.

Önce kendinizi koruyun!

Diğer tüm kimyasal savaş ajanlarında olduğu gibi Novichok zehirlenmesinden şüphelenilen hastaların tedavisi de temel/ileri yaşam desteği ile birlikte maruziyetin sonlandırılması amacıyla kıyafetlerin çıkarılması ve dekontaminasyon gereklidir. Su ve sabunla tüm vücut yıkanmalıdır.

Unutmayın ki kontakt lenslerin çıkarılması ve gözün yıkanması ELZEMDİR!

Erken dönem oksijen desteği verilmelidir ve endikasyon dahilinde mekanik ventilasyon uygulanmalıdır.

Antidot tedavisine en kısa zamanda başlanmalıdır;

-Atropin

– Hagedornoksimleri; pralidoksim, obidoksim, dipiroksim (TMB-4), asoksimklorid (HI-6)

Atropin; vermekten çekinmeyin, 1 mg, 2mg,4 mg, 16 mg ihtiyacı olan hastalar olduğu gibi tüm hastane atropin deposunu tüketen hastalarla da karşılaşılmıştır. Diğer yandan Novichok’un ilaçlara dirençli yapısını da unutmamak gerekir.

Hagedornoksimleri; elinizde varsa kullanın.

• Pralidoksim 1 gr/ampuldür, 1-2 gr 10-20 dakikada IV infüzyon verilir. Eğer gerek duyulursa bir saat sonra tekrarlanır sonrasında 12 saatte bir verilir.
• Obidoksim; 250 mg’lık ampullerde bulunur, etkiler kayboluncaya kadar verilmesinin ardından 750 mg/gün verilir.
• Dipiroksim (TMB-4); deneysel-askeri amaçlı
• AsoksimKlorid (HI-6); deneysel

Bunun dışında diazem’in kullanılabileceği unutulmamalıdır. Novichok ile ilgili yazılarda Combi-Pen ismi ile karşılaşacaksınız; içeriğinde atropin olan (içeriğinde epinefrin olan Epi-Pen benzeri) otoenjektör.

Referanslar

1. Antonijevic, Biljana, andMilos P. Stojiljkovic. “Unequalefficacy of pyridiniumoximes in acuteorganophosphatepoisoning.” Clinicalmedicine&research 5.1 (2007): 71-82.
2. Hoskovcová, Monika, Emil Halámek, andZbyněkKobliha. “Efficacy of 2-PAM, TMB-4, HI-6, andToxogonin in Reactivation of ImmobilizedAcetylcholinesteraseInhibitedbyCompound R-33.” Toxicologymechanismsandmethods 17.3 (2007): 161-164.
3. De Silva, H. J., R. Wijewickrema, and N. Senanayake. “Doespralidoximeaffectoutcome of management in acuteorganophosphoruspoisoning?.” TheLancet 339.8802 (1992): 1136-1138.
4. Pawar, Kirti S., et al. “Continuouspralidoximeinfusionversusrepeatedbolusinjectiontotreatorganophosphoruspesticidepoisoning: a randomisedcontrolledtrial.” TheLancet 368.9553 (2006): 2136-2141.
5. Bajgar, Jiri, et al. “Othertoxicchemicals as potentialchemicalwarfareagents.” Handbook of Toxicology of ChemicalWarfareAgents (Second Edition). 2015. 337-345.
6. Mayor, Susan. “Sixtyseconds on… nerveagents.” (2018): k1179.
7. Balali-Mood, Beeta. “ChemistryandClassification of OP Compounds.” Basic andClinicalToxicology of OrganophosphorusCompounds. Springer, London, 2014. 1-23.

Clitocybe rivulosa, Inocybe ve Omphalatus olearius gibi bazı mantarların içinde bulunan kolinomimetik bir ajan olan muskarinin neden olduğu bir toksidromdur.

Klinik

Mantarın tüketilmesinden 15 dakika ile 5 saat içinde semptomlar başlar, bu diğer mantar intoksikasyonlarına göre daha kısa bir süredir. Ve muskarinin tipik etkileri olan (SLUDGE) terleme, salivasyon ve lakrimasyonda artış, kusma, karın ağrısı, ishal, idrar artışı, flushing, bradikardi, hipotansiyon, bulanık görme ve daralmış pupiller görülebilir.

Tedavi

Semptomatik destek tedavi önerilmektedir. Bazı ağır vakalarda periferik kolinerjik bulguların hastanın stabilizasyonunu bozması durumunda atropin (0.01 mg/kg) uygulaması gerekebilir. Atropin sekresyonların gerilediği görülene kadar verilmelidir.

Nörolojik etki gösteren mantarlar

Gyromitra esculenta mantarında var olan giromitrin vücutta hidrolize olarak monometilhidrazine (MMH) dönüşmektedir. MMH ise GABA sentez inhibitörü olarak etki gösterir ve konvülsiyon ve methemoglobinemiye neden olur. Daha yüksek dozda alımlarda hepatik hasar etkileri ön plana çıkabilmektedir. Nadir görülen bir diğer benzer toksidrom ise vizüel keskinlikte bozulma, somnolans, güçsüzlük ve azalmış motor tonus- motor aktivite ile ilerleyen Hapalopilus rutilans tüketimi sonrası gelişen intoksikasyondur. Hapalopius rutilans’ın içinde dihirororat dehidrogenaz inhibitörü olan poliporik asid mevcuttur. Poliporik asid alımlarında hepatik ve renal yetmezlik de sıklıkla görülmektedir.

Klinik

Gyromitra esculenta alımının 2-24. saatinde abdominal kramplar, kusma ve sulu diare görülmektedir. Baş ağrısı, güçsüzlük, tremor, nistagmus, ataksi, bozulmuş konuşma, midriazis, deliryum, koma ve konvülsiyonlar görülebilmektedir. İlerleyen dönemde sarılık, intravasküler hemoliz, methemoglobinemi, renal yetmezlik ve solunum yetmezliği görülmektedir.

Tedavi

Gyromitra esculenta alımlarında semptomatik ve destek tedavi önerilir. Piridoksin uygulanması (25 mg/kg en fazla 25 gr) ile konvülsiyonlar tedavi edilebilir ve aynı zamanda bu uygulama ile hepatik hasar engellenir ya da tedavi edilir. Methemoglobin gelişmesi halinde metilen mavisi kullanılabilir. Hapolapilus rutilansis alımlarında da semptomatik destek tedavi önerilmektedir ek olarak tekrarlayan aktif kömür uygulamasının faydalı olduğunu destekleyen kanıtlar bulunmaktadır.

Nöropsikiyatrik etki gösteren mantarlar

Amanita gemmata, Amanita muscaria ve Amanita pantherina glutamat reseptör antagonisti olan ibotenik asit ve GABA-A reseptör antagonisti olan muskimol içermektedir. Psilocybe türlerinden Psilocybe cyanescens ve Psilocybe semilancealata psilosibin ve psilosin isimli halusinojenik ajanları içermektedir. Bu iki ajanı içeren mantarlar Magic Mushroom olarak da anılmaktadır. Psilosin ve psilosibinin etkileri meşhur Lizerjik aside (diğer isimleri ile LSD,asit vs.) benzemektedir.  Bu mantarlar etkilerinden kaynaklı suistimal edilmektedir. Mantarın olgunluğu, yetiştiği ortam ve toplanmasından sonraki işlemlere göre bu etkenlerin düzeyi değişebildiği için etkileri tahmin edilmemektedir.

Klinik

Amanita gemmata, Amanita muscaria ve Amanita pantherina’da gastrointestinal sistem bulguları 30-120 dakika içinde başlamaktadır sonrasında ise somnolans ya da ajitasyona eşlik eden işitsel ve/veya görsel halüsinasyonlar başlar. Bradikardi ve pireksi de gözlenebilmektedir. Santral sinir sistemi bulguları genellikle 2-3 saat içinde en üst düzeye ulaşır, bu etki 12 saat içinde son bulur ve tüketen kişi derin bir uykuya dalar. Sersemlik hissi 24 saat kadar sürer baş ağrısı ise birkaç gün devam edebilir. Retrograd amnezi ile de karşılaşılabilir. Fazla alımlarda ya da ağır maruziyetlerde ise deliryum, hiperrefleksi, myoklonus, nöbet ve koma görülebilir. Çocuklarda doza bağlı olarak nöbetler daha sık görülmektedir. Burada Pantherina Sendromunu yazan sevgili arkadaşım Çağdaş’ı anmak isterim.

Psilocybe cyanescens de benzer şekilde işitsel ve/veya görsel halüsinasyonlara neden olur ve birkaç gün kadar devam eder. Bulantı, kusma, taşikardi, karın ağrısı, flushing, dilate pupiller, diastolik hipertansiyon ve sersemlik hissi sık görülen etkilerindendir. Renal yetmezliğe, aritmilere ve myokard enfarktüsüne neden olan rabdomiyolizin de görülebileceği unutulmamalıdır. Mantar özütlerinin intravenöz uygulanması sonrasında methemoglobinemi ve artmış karaciğer fonksiyon testlerinin varlığı literatürde bulunmaktadır. Sersemlik, konfüzyon, öfori, ataksi, miyoklonus, hiperkinesi ve nöbet gibi santral sinir sistemi bulguları ilk başvuru nedeni olabilmektedir. Nöropsikiyatrik etkiler arasında huzursuzluk ve yerinde duramama en sık görülen bulgulardır. Fakat klinik durum kooperasyon bozukluğu ve dış dünya ile iletişimin kesilmesine kadar ilerleyebilir. İşitsel ve görsel halüsinayonlar, görüntü, ses ve dokunma duyusunda algı bozuklukları görülebilir. Derinlik ve yükseklik algısı da benzer şekilde bozulabilmektedir. Bu etkiler genellikle birkaç gün boyunca devam eder.

Tedavi

Yetişkinlerde görülen ajitasyonlarda benzodiazepin uygulamasına sıklıkla ihtiyaç duyulur. Çocuklarda sedasyon uygulamadan ajitasyon için önlem alınması önerilmektedir. Benzodiazepinler benzer şekilde konvülsiyon için de kullanılmaktadır.  İbutenik asidin etkisini arttırdığı için atropin kullanımı önerilmemektedir. Halüsinasyonların ya da ajitasyonun fazla olduğu hastalarda Haloperidol gibi bir antipsikotik kullanılması gerekebilir.

Ağır metal zehirlenmesi ile ilişkili mantarlar

Bazı mantarlar yapıları ve yetiştikleri çevre nedeniyle kadmiyum, manganez, kurşun, nikel, bakır, gümüş ve benzeri ağır metaller içermektedirler. Helvella cinsi mantarlar bu durum ile ilişkilendirilebilse de birçok mantar türü fazla tüketilmesi ile ağır metal zehirlenmesine neden olabilmektedir.

ÖZET- SONUÇ

Mantar zehirlenmesi fazlası ile geniş bir konudur. Dünyada var olan zehirli 100 kadar mantar türünün her birisini ayrı ayrı incelenmesi mümkün değildir. Bu yüzden bu yazıda Oxford Desk Reference Toxicology kitabının sınıflandırması temel alınmıştır. Ülkemizde görülen mantar türleri ve zehirlenmeleri, tedavi yöntemleri ve sonuçları toksikoloji ile ilgilenen hekimler sayesinde ortaya çıkacaktır. Bunun dışında mantar.pro internet sitesi ülkemizdeki mantarların görselleri için gayet iyi bir internet sitesidir.

Referanslar

1. Berger KJ, Guss DA. Mycotoxins revisited: Part II. J Emerg Med 2005;28(2):175-83.
2. Diaz JH (2005). Syndromic diagnosis and management of confirmed mushroom poisonings. Crit. Care Med, 33;427-36.
3. Kibby G (1997). An illustirated guide to mushrooms and other fungi of Britain and Northern Europe. London;Parkgate Books Ltd.
4. Levine M, Ruha A-M, Graeme K, et al (2011). Toxicology in the ICU Part 3; natural toxins. Chest;140; 1357-70.
5. Fungi of Europe; http://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Category:fungi_of_europe&pageuntil=Dacryonaema#mw-pages
6. Brayer AF, Schneider SM. Mushroom poisoning. In: Tintinalli JE, Kelen GD, Strapczynski JS. (ed.s) Emergency Medicine ‘AComprehensive Study Guide’, FACEP. Sixth edition; Mc-Graw- Hill. 2004; p.1242-46.
7. Yilmaz A, Gursoy S, Varol O, Nur N, Ozyilkan E. Emergency room cases of mushroom poisonings. Saudi Med J. 2006;27(6):858-61.
8. Durukan P, Yildiz M, Cevik Y et al. Poisoning from wild mushrooms in Eastern Anatolia Region: Analyses of 5 years. Hum Exp Toxicol. 2007; 26 (7):579-82.
9. Nick Bateman, Robert Jefferson, Simon Thomas, John Paul Thompson, and Allister Vale, Oxford Desk Reference,2014 ,Oxford University Press.
10. Bonacini, Maurizio, et al. “Features of patients with severe hepatitis due to mushroom poisoning and factors associated with outcome.” Clinical gastroenterology and hepatology 15.5 (2017): 776-779.
11. Schmutz, Maxime, et al. “Mushroom poisoning: a retrospective study concerning 11-years of admissions in a Swiss Emergency Department.” Internal and emergency medicine (2016): 1-9.
12. Karahan, Samet, et al. “Acute Pancreatitis Caused By Mushroom Poisoning: A Report of Two Cases.” Journal of investigative medicine high impact case reports 4.1 (2016): 2324709615627474.
13. Diaz, James H. “Mistaken mushroom poisonings.” Wilderness & environmental medicine 27.2 (2016): 330-335.

Bu soruların her birisi hastanın durumunu ve zehirlenmenin ayırıcı tanısını-şiddetini belirlememizi sağlar. Yağışlı geçen ilkbahar ve sonbaharda mantar zehirlenmelerinin artması normaldir. Aynı zamanda yenen mantarın miktarı, mantarın olgunluğu, mevsim, bölge ve hazırlanış şeklinin zehirlenmede etkisi olduğu bilinmektedir.

Gastrointestinal bulgularla ilerleyen mantarlar

Mantar tüketimine bağlı en sık görülen bulgular gastrointestinal sistem ile ilgilidir. Diğer sistemleri hedef alan mantar türlerinin birçoğu gastrointestinal sistem toksisitesi de göstermektedir. Bu nedenle başvuru anındaki kliniği ve biyokimyasal değerlerin takibi süresince gastrointestinal sistem takibi de unutulmamalıdır.  Agaricus placomyces,A. semaotus, A.xanthodermus, Boletus ailesi, Hygrophoropsis aurantiaca (Coprinus türleri), Entoloma sinuatum, Mycena pura, Omphalatus illudens, Russula emetica, Scleroderma citrinum Tricholoma sulphureum ve T.saponaceum en sık gastrointestinal bulgulara neden olan türlerdir.

Klinik

Genellikle erken başlangıçlı (ilk üç saat) bulantı, kusma, ishal ve karın ağrısı ile kendini gösterir. Kendiliğinden 24 saat içinde geriler. Coprinus atramentarius (gri mürekkep mantarı) ise koprin isimli toksin (ya da metaboliti) nedeniyle alkol metabolizmasındaki aldehit basamağını inhibe eder. Bu nedenle alkol ile alımlarında disülfiram benzeri etkiye neden olur. Etkisi beş gün kadar sürebilmektedir. Ampulloslitocybe clavipes koprin içermemesine rağmen benzer bir etkiye neden olur.

Tedavi

Semptomatik destek tedavisi önerilmektedir. Sıvı-elektrolit dengesine dikkat edilmeli ve mümkünse mantarın türü belirlenmelidir.

Hepatotoksik etkilere neden olan mantarlar

Siklopeptid isimli potansiyel hepato-toksinleri içeren mantar türleri yağlı dejenerasyona ve sentrolobüler nekroza neden olur. En bilinen toksinler ise amatoksin, fallotoksin ve virotoksindir. Amatoksinler en tehlikeli toksin gurubudur, fallotoksinin absorbsiyonu çok iyi olmadığından genellikle sadece gastrointestinal semptomlara neden olurlar. Virotoksinlerin ise insanlarda zehirlenmeye neden olmadığı öne sürülmektedir. Amanita phalloides (köy göçüren, evcik kıran), Amanita virosa (ölüm meleği) , Amanita bisporigera, Amanita ocreata, Amanita verna (aptal mantarı), Galerina autumnalis, Galerina Marginata (kukuletalı mantar) ve Lepiota (yalancı dede mantarı) ve Conocybe’nin bazı türleri bu tür hepatotoksinleri içerir. Bu guruptaki mantarların dünyada meydana gelen mantarlara bağlı ölüm vakalarının %90’ından sorumlu olduğu unutulmamalıdır.

Klinik

Amatoksinler oldukça stabildirler ve ısı ile yok edilmezler. DNA-bağımlı RNA polimeraz II’ye bağlanırlar ve bu nedenle transkripsiyon için gerekli olan uzamayı inhibe ederler. Traskripsiyonu engellediği için protein sentezi durur ve hücreyi ölüme götürür. GİS kanal hücreleri, hepatositler ve böbrek tübül hücreleri gibi yüksek protein sentezi ihtiyacı olan hücreler bu inhibisyondan daha fazla etkilenirler. GİS’ten kolayca emilen amatoksinler  %60 oranında enterohepatik siklusa girer ve 90-120 dakika sonra idrarda saptanabilir. Toksik doz ise amatoksin için 0,1-0,2 mg/kg’dır ve bir amanita phalloides 10-15 mg amatoksin içermektedir.

Alımdan 5-24 saatlik bir latent periyoddan sonra bulantı, kusma, karın ağrısı, sulu ishal, hipotansiyon, taşikardi, elektrolit imbalansı ve laktik-metabolik asidoz gibi gastrointestinal toksisite bulguları ortaya çıkar. Latent evre ne kadar kısa ise toksiste o kadar ciddidir. Bu ilk dönemde ölümler elektrolit imbalansı nedeniyle olmaktadır. İkinci dönem ise 18-36 saat sonra görülmektedir. Karaciğer enzimleri yükselmesine rağmen görece klinik bir iyileşme izlenir. Bu dönemde taburcu edilen hastalar birkaç gün sonra hepatik ve renal yetmezlik ile tekrar başvururlar. Üçüncü dönemde ise hepatik sentrolobuler nekroz sonucunda sarılık ve hepatik yetmezlik görülür. Alımdan genellikle 2-6 gün sonra karşımıza çıkan bu dönemde koma, hipoglisemi, DİC tablosu ve kanamalar görülebilir. Asetotübüler nekroz sonucu böbrek yetmezliği izlenebilir. Ölüm genelde 6-16 gün sonra görülür. Ensefalopati, metabolik asidoz, ciddi koagülopati ve hipoglisemi önemli prognostik bulgulardır.

Tanıda öykü, mantarın türünün anlaşılması ve fizik muayene önemlidir. Her ne kadar HPLC ve radyoimmunassay çalışmaları ile amatoksin varlığı vücut sıvılarında gösterilebilse de rutin kullanıma geçmemiştir. Meixner (Weiland testi de deniliyor, Oxford Reference Toxicology ve birçok kitapta Meixner testi olarak isimlendiriliyor) testinde gazete kağıdına mantarın suyu damlatılarak kurutulması beklenir sonrasında konsantre hidroklorik asid damlatılır. Mavi renk amatoksin varlığını düşündürür. Fakat Meixner testinin özgüllüğü ve duyarlılığı bilinmemektedir ve diğer toksinlerle çapraz reaksiyon verebilmektedir.

Tedavi

Semptomatik sıvı replasmanı ve asidozun düzeltilmesi önemlidir. Amanita phalloides alımından şüphe edilen vakalar asemptomatik olsalar bile 24 saat gözetim altında tutulmalıdır. Mantarın türünün belirlenmesi çok önemlidir.

Oral aktif kömür tekrarlayan dozlarda uygulanabilir. Amatoksinin enterohepatik siklusa girdiği ve aktif kömür uygulamasının bu döngüyü bozduğu bilinmektedir. Fakat kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Uygulama öncesi hastanın kusmasının engellenmesi ve solunum yolunun güven altına alınması gereklidir.

Üre, kreatinin, tam kan sayımı, karaciğer fonksiyon testleri ve elektrolitler temel laboratuvar verileridir. Semptomatik hastalarda kan gazı değerlendirmesi de yol gösterici olabilmektedir. İdrar çıkımı ve buna göre hidrasyonun düzenlenmesi gereklidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk varsa karaciğer yetmezliğinin en kullanışlı prognostik testi olan protrombin zamanına bakılmalıdır. Hipoglisemi açısından hasta takip edilmelidir. Hipoglisemi nedeniyle konvülsiyon ve koma gelişebileceği unutulmamalıdır. Tek ve kısa konvülsiyonlara müdahale edilmesine gerek yoktur fakat diğer konvülsiyonlar algoritmaya uygun şekilde tedavi edilir.

Değişik tedavi yöntemleri yıllardan bu yana denenmesine rağmen mantar zehirlenmelerine özgün bir antidot bulunmamaktadır. Deneysel modellerde penisilinin amatoksinin karaciğere alınmasını engellediği yönünde veriler bulunmaktadır. Bu nedenle benzilpenisilin 0,5 milyon ünite/kg/gün (300,000-1,000,000 ünite/kg/gün) olacak şekilde 2-3 günlük infüzyon verilebilir. Bu tedavi yönteminde böbrek fonksiyonları sıkı takip edilmelidir. Benzilpenisilinin çok hızlı verilmesi konvülsiyonlara neden olabilir ve penisilin alerjisi dışlanmış olmalıdır. Deve dikeninden elde edilen silibinin de ABD’de preparatı olmamasına rağmen Avrupa’da kullanılmaktadır. 20-50 mg/kg/gün dozu ile verilmektedir. Karaciğer ve böbrek yetmezliği klasik yollar ile tedavi edilir fakat karaciğer nakline sıklıkla gerek duyulmaktadır. Bunun dışında duedonal aspirasyon ile amatoksinlerin enterohepatik siklusunu kırma, NAC, erken plazmaferez, hemodiyaliz ve hemoperfüzyon, steroid, simetidin (4-10 g/gün)  ve thioctic asid kullanımı diğer tedavi yöntemleridir. Fakat bu tedavi yöntemlerinin hiçbirinin kesin yararlı olduğuna dair veri bulunmamaktadır. Protrombin zamanı uzamış hastalarda taze donmuş plazma ve vitamin K verilmiş olmasına rağmen çoğu vakada yanıt alınamamıştır.

Hematolojik etkilere sahip olan mantarlar

Ağaç gövdesinde yaşayan Paxillus involutus isimli mantar hematolojik etkileri ile ün salmıştır. Bu mantar tüketildiğinde IgG’yi de içeren bir mekanizma ile hemolitik anemi görülebilmektedir. Ağır hemoliz durumunda ve şok geliştiğinde akut böbrek yetmezliği gelişebilir. Hastalara semptomatik destek tedavi verilir. Renal yetmezlik durumunda diyaliz göz önünde bulundurulmalıdır, aynı zamanda plazma değişimi de muhtemel immün komplekslerin temizlenmesi için kullanılabilir. Gastrointestinal sistem etkilerinden sonra immün hemolitik anemi,hemoglobinüri, oligüri ve renal yetmezliğin görüldüğü ve Tricholoma, Paxillus ve Lyophyllum türlerinin neden olduğu duruma Paxillus sendromu adı verilmiştir. Armilla Mellea ise çiğ yenildikten sonra hemolitik etki gösteren bir diğer mantar türüdür.

Nefrotoksik etkilere neden olan mantarlar

Orellanin ve orellin gibi bir dizi nefrotoksinin bulunduğu mantar türlerinin tüketilmesi ile böbrek yetmezliği görülebilir. Cortinarius rebellus (örümcek mantarı), C.orellanus (aptal mantarı) ve bazı diğer Cortinarius türleri orellanin içermektedir. Orellanin alımından uzun bir süre sonra interstisyel nefrite ve akut tübüler nekroza neden olmaktadır. Bu süre 7 günden 21 güne kadar uzayabilmektedir. 2-amino-4,5 hexadienoik asit içeren Amanita smithana, Amanita abrupta, Amanita proxima ve Amanita pseudoporphyria ise tüketimden 6-24 saat sonra akut tübülopati nedeniyle böbrek yetmezliği yapmaktadır. Bu mantar türlerinde 2-amino-4,5 hexadienoik asit etken olarak gösterilse de kesin veri bulunmamaktadır.

Klinik

Cortinarius zehirlenmesi de Amanita zehirlenmesi gibi 3 evre halinde ilerlemektedir. Birinci evre latent evredir. Bu evre alımdan sonra en az 36 saat sürmektedir nadiren 17 güne kadar uzayabilir. Latent evre ne kadar kısa sürerse toksisitenin o kadar ağır olduğu bilinmelidir. 6 günden fazla süren latent fazda uzun dönem etkiler beklenmezken 2-4 gün süren bir latent evre görülmesi halinde renal yetmezliğin geri dönüşümsüz olduğu düşünülmektedir. İkinci evre ise prerenal evredir. Bu evrede bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı,  baş ağrısı ve gastrointestinal sistem bulguları ön plandadır. Güçsüzlük, kas ağrıları, tinnitus ve nöbet eşlik edebilmektedir. Üçüncü evre renal evredir. Hastaların 50-70%’sinde renal etkiler görülür ve 10-15%’inde kronik renal yetmezlik ortaya çıkmaktadır. Lökositüri, proteinüri, hematüri ile kendini gösteren intersitisyel nefrit oligüri ve son olarak anüriye ilerler.

Tedavi

Semptomatik destek tedavi uygulanır. Diyaliz ihtiyacının erken dönemde fark edilmesi gereklidir ve Cortinarius zehirlenmesi sonrası bazı hastalarda renal transplantasyon uygulanmıştır.

ÖZET- SONUÇ

Mantar zehirlenmesi fazlası ile geniş bir konudur. Dünyada var olan zehirli 100 kadar mantar türünün her birisini ayrı ayrı incelenmesi mümkün değildir. Bu yüzden bu yazıda Oxford Desk Reference Toxicology kitabının sınıflandırması temel alınmıştır. Ülkemizde görülen mantar türleri ve zehirlenmeleri, tedavi yöntemleri ve sonuçları toksikoloji ile ilgilenen hekimler sayesinde ortaya çıkacaktır. Bunun dışında mantar.pro internet sitesi ülkemizdeki mantarların görselleri için gayet iyi bir internet sitesidir.

Referanslar

1. Berger KJ, Guss DA. Mycotoxins revisited: Part II. J Emerg Med 2005;28(2):175-83.
2. Diaz JH (2005). Syndromic diagnosis and management of confirmed mushroom poisonings. Crit. Care Med, 33;427-36.
3. Kibby G (1997). An illustirated guide to mushrooms and other fungi of Britain and Northern Europe. London;Parkgate Books Ltd.
4. Levine M, Ruha A-M, Graeme K, et al (2011). Toxicology in the ICU Part 3; natural toxins. Chest;140; 1357-70.
5. Fungi of Europe; http://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Category:fungi_of_europe&pageuntil=Dacryonaema#mw-pages
6. Brayer AF, Schneider SM. Mushroom poisoning. In: Tintinalli JE, Kelen GD, Strapczynski JS. (ed.s) Emergency Medicine ‘AComprehensive Study Guide’, FACEP. Sixth edition; Mc-Graw- Hill. 2004; p.1242-46.
7. Yilmaz A, Gursoy S, Varol O, Nur N, Ozyilkan E. Emergency room cases of mushroom poisonings. Saudi Med J. 2006;27(6):858-61.
8. Durukan P, Yildiz M, Cevik Y et al. Poisoning from wild mushrooms in Eastern Anatolia Region: Analyses of 5 years. Hum Exp Toxicol. 2007; 26 (7):579-82.
9. Nick Bateman, Robert Jefferson, Simon Thomas, John Paul Thompson, and Allister Vale, Oxford Desk Reference,2014 ,Oxford University Press.
10. Bonacini, Maurizio, et al. “Features of patients with severe hepatitis due to mushroom poisoning and factors associated with outcome.” Clinical gastroenterology and hepatology 15.5 (2017): 776-779.
11. Schmutz, Maxime, et al. “Mushroom poisoning: a retrospective study concerning 11-years of admissions in a Swiss Emergency Department.” Internal and emergency medicine (2016): 1-9.
12. Karahan, Samet, et al. “Acute Pancreatitis Caused By Mushroom Poisoning: A Report of Two Cases.” Journal of investigative medicine high impact case reports 4.1 (2016): 2324709615627474.
13. Diaz, James H. “Mistaken mushroom poisonings.” Wilderness & environmental medicine 27.2 (2016): 330-335.