Çevresel toksinler günümüzde öne çıkan ve sağlık üzerindeki etkileri sıklıkla konuşulan konulardan biri. Günlük hayatta kullandığımız pek çok gereçte bulunabilen bisfenol A (BPA) da bunların içerisinde yer alır. Bu yazıda size 2019 yılında Current Neuropharmacology dergisinde yayınlanan, uzun ve kapsamlı bir derleme olan “Neuro-toxic and Reproductive Effects of BPA” başlıklı yazının 2. bülümünden bahsedeceğim. Yazının 1. bölümüne ulaşmak için lütfen tıklayınız.

BPA’nın Hipotalamus-hipofiz-gonad aksı üzerindeki etkileri ve fertilite üzerindeki sonuçları

Hipotalamus her iki cinsiyette de üreme fonksiyonları Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH) salınımı yoluyla kontrol eder. GnRH adenohipofize ulaşır ve pituiter gonadtropinlerin (LH ve FSH gibi) dolaşıma salınımı kontrol eder. Yolağın bir sonraki basamağında gonadlardan seks steroidleri, testosteron ve östradiol salınır. Bu sinyal yolağı ek olarak seks steroidlerinin uzun, kısa ve ultra-kısa feedback mekanizmaları ile modüle edilir. Üreme fonksiyonunun başarılı olması büyük oranda hipotalamus ve seks steroidlerine bağlıdır. Sonuç olarak BPA’nın HPG üzerindeki etkilerini araştırırken esas sonlanım noktaları çoğunlukla üreme başarısı ve yavrunun sağlıklı olmasıdır. BPA, bu yolağın her aşamasını etkileyebilir.

BPA’nın Hipotalamik Aktivitesi

BPA’ya erken dönemde maruziyetin ana sonucu, GnRH salınımı üzerindeki etkilerine bağlı olarak puberte başlangıcının erken veya geç olmasıdır. Erişkinlerde ise üreme hormonlarının üretiminde azalma ve üreme sistemi dokuları üzerinde direkt etki görülür. Bu nedenle dolaşımdaki pitüiter gonadotropin ve seks steroidlerinin düzeylerinde değişimler, gamet kalitesinde ve fetirlitede azalma görülebilir. Ortaya çıkan etkiler, BPA maruziyetinin yüksek veya düşük doz olmasına göre de değişir.

Üremenin hipotalamik kontrolü kiss1 geninde kodlanan Kisspeptinler ile ilişkilidir, ve kisspeptin reseptörü GnRH üreten nöronlarda bulunur.  kiss nöronları GnRH salınımını uyarır ve seks steroidleri tarafından düzenlenen hipotalamik feedback mekanizmalarının ana hedeflerini temsil etmektedir. Neonatal dönemde hem hipotalamik östrojen reseptörleri hem de kiss1 ekspresyonu BPA’ya duyarlıdır, bu nedenle bu dönemdeki maruziyetin hipotalamus üzerinde etkileri ve erişkin dönemde üremeyle ilgili problemlerin altında yatan sebebi olabilir.

Figür 1: BPA’nın Hipotalamus-Hipofiz-Gonad Aksı Üzerindeki Etkileri (kaynak için tıklayınız)

BPA ‘nın enerji alımına olumsuz etkileri

BPA’nın obezojenik etkileri olduğu düşünülmektedir. Adipohenezis, enerji dengesi, karaciğerdeki lipid oranı ve insulin-duyarlı organlardaki insulin sinyalleri üzerindeki etkileriyle obeziteye ve kilo almaya yatkınlığı artırır.

Üreme fonksiyonun metabolik ve çevresel etkenler düzenler. Yani, üreme sadece metabolik ve çevresel etkenler elverişliyse devam eder. Enerji dengesi ve üreme arasındaki bağlantı hem hayvan modellerinde hem de insanlarda gösterilmiştir. BPA iştah üzerindeki etkisini arkuat çekirdekte üretilen metabolik sensörlerin aktivitesini doğrudan düzenleyerek gösterir. Arkuat çekirdekteki nöronlar tarafından üretilen iştahı arttıran ve azaltan peptitler üretilir ve bu peptitlerin hepsi üremenin santral kontrolünü etkilemektedir. Bu nedenle BPA, üremenin metabolik kontrolünde yer alan nöronal ağlar ve GnRH arasındaki bağlantı üzerinde etki gösterebilir.

Ek olarak, bazı in vitro çalışmalarda BPA’nın sirkadyen saat genlerinin ekspresyonunu etkilediği de gösterilmiştir.

Overler üzerindeki etkisi

BPA’nın oositler üzerindeki etkileri çeşitli hayvanlar üzerinde çalışılmıştır. BPA maruziyeti sonrası LH ve FSH beta alt-ünitelerinde artış görülmüş ancak gonadotropinlerin etkilenmediği, dolayısıyla hipotalamik etkilenim olmadığı sonucuna varılmıştır. Ovarian farklılaşmayı etkilediği, ek olarak FSH beta ekspresyonunu azaltarak ovarian gelişmeyi baskıladığı ve bunun ovarian hipotrofiyle sonuclandığı gözlenmiştir. Erken dönemde BPA maruziyeti ile ovarian büyümenin ve folikulogenezin kesintiye uğradığı görülmüştür. Erişkin dönemde BPA maruziyeti epigenetik değişikliklerle sonuçlanmış ve folikül atrezisi, oosit olgunlaşmasında rol olarak bazı genlerin down-regülasyonu görülmüş.

Gebe farelerin oral BPA maruziyeti sonrası primordial folikül oluşumu inhibe olmuş, kromozomal defektlere ve anöploidiye yatkınlık oluşmuş, mayotik profaz ve folikül oluşumu inhibisyonunda değişiklikler görülmüş. Postnatal dönemde de BPA maruziyeti ile benzer sonuçlar görülmüş, primordiyal folikül havuzunda oosit oluşumu azalması ve inhibisyonu gözlenmiştir.

BPA maruziyeti ile polikistik over sendromu (PCOS) arasında ilişki olabileceği düşünülmüştür. İnsanlarda yapılan bazı çalışmalarda serum androjen düzeyleriyle birlikte serum BPA düzeyleri de yüksek bulunmuştur. Hayvanlarda yapılan bir çalışmada neonatal dönemde BPA maruziyeti sonrası erişkinlikte PCOS- benzeri sendrom ortaya çıkmıştır. Bu çalışmaya göre BPA ovarian steroidogenezi etkileyebilir, yaşamın erken döenminde kritik bir evrede maruz kalınırsa geri dönüşsüz değişiklikler yaratabilir.

Uterus üzerindeki etkileri

BPA’nın endometriyal kanseri tetikleyici rolü olduğundan şüphelenilmiştir ve yakın zamanda yapılan bir meta-analiz bu hipotezi destekler yöndedir.

Uterustaki BPA miktarını inceleyen çalışmalar vardır. Bir çalışmada, malign ve benign endomatrial doku örneklerindeki BPA miktarına bakıldığında malign dokuda daha az miktarda saptanmıştır. Diğer bir çalışmada ise endometrial kanseri olan ve olmayan bireyler incelendiğinde, kanser olan grupta serum BPA miktarı yüksek ancak endometrial BPA düşük bulunmuştur. Bu bulgular, BPA’nın indirekt yollarla, hormonal düzeyde etki göstererek endometrial neoplaziyi tetiklediğini düşündürmektedir.

Plasenta üzerindeki etkileri

BPA, memelilerde plasental epigenomi hedef alır. İnsanlarda gebelik döneminde BPA’ya maruz kalmak düşük riskini arttırabilir, erken veya geç doğuma yol açabilir ve bebeğin doğum ağırlığını etkileyebilir. Fetusun cinsiyetine göre BPA’ya plasental yanıtın değişken olabileceğini düşündüren bulgular da vardır.

Hayvan deneylerinde BPA ile overler ve mezonefrik kanalın gelişimi arasında bağlantı gösterilmiştir. Gestasyonel dönemde BPA maruziyeti sonucu üreme sistemi gelişiminde atipik hiperplazi, stromal polip ve serviksin invaziv stromal sarkomunda artış gibi lezyonlar saptanmıştır. Perinatal dönemde BPA maruziyeti sonucu dişi üreme sisteminde erken puberte, LH düzeylerinde değişiklik, ovaryan morfolojide değişiklik gibi sonuçlar görülmüştür.

BPA’nın fetus üzerindeki etkileri

BPA düşük doğum ağırlığı ve gestasyonel yaşa göre küçük doğuma neden olabilir. Plazma, amniyotik sıvı ve maternal idrardaki BPA düzeylerinin incelendiği bazı çalışmalarda yüksek BPA düzeylerinin gebelik süresini kısaltabileceği veya erken membran rüptürü riski oluşturabileceği gösterilmekle birlikte, gebelik süresiyle maternal BPA düzeyi arasında ilişki bulunmayan çalışmalar da mevcuttur.

BPA ile fetal malformasyon arasındaki ilişkiye bakıldığında ise, direkt bir ilişkiye dair kanıt yoktur. Ancak BPA’nın endokrin etkilerine bağlı olarak bazı malformasyonlar oluşabilir. Ancak, BPA’nın erkek genital marformasyonları üzerinde etkisi olduğu hem hayvanlar hem de insanlar üzerinde gösterilmiştir.  Erkek fetuslar BPA’nın genitaller üzerindeki etkisine daha duyarlıdır. farklı çalışmalarda plasental BPA konsantrasyonunun yüksek olmasına bağlı erkek genital malformasyonları riskinde artış, parental yüksek BPA maruziyeti sonucu erkekte anogenital mesafede kısalma gibi sonuçlar elde edi lmiştir. Ancak kriptoorşidizm ve hipospadias gibi sık görülen malformasyonlara baktığımızda, bunlarla ilişkilendirilen pek çok dış etken vardır ve BPA maruziyeti ile aralarındaki ilişki zayıftır.

Çevresel toksinler günümüzde öne çıkan ve sağlık üzerindeki etkileri sıklıkla konuşulan konulardan biri. Günlük hayatta kullandığımız pek çok gereçte bulunabilen bisfenol A (BPA) da bunların içerisinde yer alır. Bu yazıda size 2019 yılında Current Neuropharmacology dergisinde yayınlanan “Neuro-toxic and Reproductive Effects of BPA” başlıklı derlemeden bahsedeceğim. Uzun ve kapsamlı bir derleme olduğu için 2 bölüm halinde yazdığım bu yazının ilk bölümünde BPA hakkında genel bilgiler ve BPA’nın nörotoksik etkilerini konu alacağım.

Endüstriyelleşmenin en önemli sorunlarından biri, endokrin fonksiyonlarımızla fizyolojik olarak etkileşebilecek maddelerin salınımıdır. Bunlara genel olarak endokrin bozucu kimyasallar (EBK) diyoruz.  Bu maddeler arasında pestisidler, dioksinler, farmasötikler, metaller, fitoöstrojenler, fitalatlar, plastisizerler, poliklorinize bifeniller ve daha pek çok madde sayılabilir. EBKler sağlık ve çevre için tehdit oluşturmaktadır. EBKler içerisinden bisfenol A (BPA) steroid sinyallerini etkiler ve pek çok farklı organ sistemi üzerinde etki gösterir. Hem insanlar, hem de hayvanlar ve bitkiler üzerinde bu etkileri vardır.

BPA kullanım alanı çok geniş olan bir monomerdir. İçecek ve yiyeceklerin saklama kapları, medikal cihazlar, sofrada kullandığımız gereçler, lensler, DVDler, elektronikler, spor ekipmanları, termal kağıtlar, diş dolguları gibi pek çok üründe kullanılır. Cilt teması, kontamine yiyecekler ve içeceklerin oral yolla alımı ve inhalasyon başlıca maruziyet yollarıdır. Vücuda girdikten sonra dokularda birikerek uzun dönem etkiler ortaya çıkarabilir. İdrar, anne sütü gibi biyolojik sıvılarda görülebilir, plasental bariyeri geçerek fetusu etkileyebilir. Sonuç olarak doz, maruziyet yolu, maruziyet süresi ve maruz kalınan yaşam evresine göre pek çok fizyolojik fonksiyonu etkileyebilir.

Çevresel maruziyet çoğunlukla Avrupa Gıda Güvenlik Otoritesi (EFSA) tarafınca 4 mikrogr/kg/gün olarak belirlenen tolere edilebilir dozun altındadır, ancak bu eşik tamamen güvenli değildir. BPA’nın yerine kullanılması amacıyla geliştirilen bazı analogların da (bisfenol B, bisfenol F, bisfenol S, bisfenol AF gibi) güvenliği konusunda kesin bilgiler yoktur.

Figür 1: BPA, BPB, BPF, BPS ve BPAF ‘ın Kimyasal Yapısı (kaynak için tıklayınız)

BPA’nın akut ve kronik etkileri beyin üzerinde görülebilir, beyin gelişimini ve fizyolojisini etkileyebilir, hipotalamus-hipofiz-gonad aksı üzerinde etki gösterebilir. Steroid reseptörlerine bağlanabildiği için hem östrojenik hem de anti-androjenik etkileri vardır.

Bisfenoller endokrin sistem üzerindeki olumsuz etkilerini genomik, non-genomik ve epigenetik yollarla gösterir. Özellikle dış etkilere hassas olan gelişimsel dönemlerde bu etkileri daha önem kazanır. Yakın dönemde epigenetik etkileri daha ön plana çıkmıştır.

Bisfenoller beyin fizyolojisi üzerinde güçlü etkileri olan non-coding RNA’ları hedef alarak etkilerini ortaya çıkartılar. Bisfenoller içerisinde BPA’nın DNA metilasyonunu değiştirerek de etki gösterdiği bilinmektedir. Embriyodaki genomik imprinting büyük oranda DNA metilasyonuna bağlıdır. BPA maruziyeti özellikle beyin gelişimiyle ilişkili genlerin imprintingini etkiler, bazı genetik lokuslarda genomik imprinting kaybı ile sonuçlanabilir ve bu kuşaklar boyu aktarılır. Fetal ve erişkin beyin dokusunun yanısıra karaciğer, prostat, erkek germ hücreleri gibi periferal dokularda da bu etkisi görülür.

Annenin BPA’ya maruz kalması plasental geçiş yoluyla fetusun gelişimini ve epigenomunu da etkiler. Anne sütünde birikim sonucu emzirme yoluyla yenidoğana geçer. Babanın BPA maruziyetinin de fetus üzerinde etkisi vardır, bunun sebebi hem epigenetik yük hem de spermatozoanın içerdiği non-coding RNA’lar olabilir.

BPA metabolize edilirken karaciğerde konjuge edilerek BPA-GA formuna dönüştürülür ve safra ile atılır. Ancak BPA-GA’nın bir kısmı fetusa geçebilir. BPA-GA plasentada fetuse zararlı olan BPA’ya dekonjuge edilebilir ve fetusa BPA olarak geçebilir. BPA yine plasenta yoluyla anneye geri verilebilir. Bu konuda yapılan çalışmalar hayvanlar üzerindedir ve insan fetusunun BPA’ya daha duyarlı olabileceği ve in utero BPA maruziyeti açısından daha yüksek riskli olabileceği belirtilmiştir. Diğer bir bisfenol olan BPS de plasental bariyeri geçebilir.

Bir başka çalışmada BPA’nın oral alımı sonrası 20.dakikada maternal kan, karaciğer, böbrek ve fetuste maksimum konsantrasyonda bulunduğu görülmüştür. Bu sonuç, BPA’nın hızla emilerek maternal dokularda dağıldığı ve plasental bariyerin BPA için koruyucu olmadığını düşündürmektedir. 40 dakika sonra bakılığında ise fetal unkonjuge BPA konsantrasyonunun maternal kan, böbrek ve karaciğerdekinden yüksek olduğu görülmüş, fetal kanda tutulum süresinin maternal kandan daha uzun olduğu sonucuna varılmıştır.

BPA ve Analoglarının Nörotoksisitesi

1- BPA’nın nörogenez ve sinaptik plastisite üzerindeki etkisi

BPA nörogenezi etkileyerek nörolojik hastalıklar ve bilişsel gerileme için bir risk faktörü oluşturur. BPA’nın tetiklediği nörotoksisite sinaptik plastisitenin azalması, nörogenezin inhibisyonu, oksidatif stres, otofaji ve apoptozisin induksiyonu yollarıyla gerçekleşir. Bu etkileri gösteren çalışmalar intrauterin ve postnatal dönemdeki fareler ve genç fareler üzerinde yapılmıştır. BPA, santral sinir sistemi gelişimindeki kilit proteinlerden biri olan UKL1’i de etkileyerek sinaps oluşumunu inhibe edebilir, serebral korteks ve hipokampuste nöronal kayıp ve nörodejenerasyonu tetikleyebilir. Nörogenezis üzerindeki etkisi kuşaklar arasında aktarılıyor olabilir.

Mitokondriyal fonksiyonlar da BPA’nın etkilediği hedeflerden biridir.  Kronik maruziyette oksidatif stres, ve otofaji yerine apoptozis yolağı aktivasyonu artar.

Figür 2: BPA ‘nın Rodent Beynindeki Etkileri (kaynak için tıklayınız)

Gen ekspresyon profilini değiştirerek hem çocuklukta hem de erişkinlikte bilişsel disfonksiyon ve hafıza disfonksiyonuna neden olabilir. Uzamsal öğrenmeyi ve hafıza kapasitesini azaltabilir. Fareler üzerinde yapılan bir çalışmada, yaşamın erken döneminde EFSA ve FDA tarafından güvenli olarak belirtilen dozlarda BPA maruziyetinde dahi nöronal gelişim, öğrenme ve hafıza üzerinde rolü olan bir genin ekspresyonunu etkilediği görülmüştür. Aynı çalışmada, farelere verilen azaltılmış dozun karşılığı olan oranda maternal BPA maruziyetinde 7 yaşındaki kız çocuklarında da bu genin aynı şekilde etkilendiği görülmüş ve BPA’nın insanlarda da benzer etkiler ortaya çıkarabileceği düşünülmüştür. Gelişimsel dönemde, epigenetik modifikasyonu tetikleyen BPA maruziyeti doz aralığı ve süresi ile ilgili daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

BPA östrojen reseptörü sinyal yolağını östrojene benzer şekilde aktive edebilmesine rağmen, merkezi sinir sisteminde bu reseptörler üzerinde antagonist etki gösterir. Erişkin farelerde ve primatlarda yapılan çalışmaların sonuçları, güvenli kabul edilen günlük doz limiti içerisinde olsa dahi BPA’ya kronik maruziyetin sinaptik kaybı arttırarak nörodejenerasyonu tetikleyebildiğini düşündürmektedir.

2- BPA’nın glia ve mikroglia üzerine etkileri

 Nöroglia, nöronal fonksiyonlar için kilit öneme sahiptir.  Çalışmalar gestasyonel dönemde maternal enfeksiyon ve çevresel kirlilik etmenlerinin nörogliayı aktive ettiğini ve hafıza ve öğrenme kapasitesi üzerinde uzun dönem etkileri olabileceğini göstermiştir. Mikroglia aktivasyonu proinflamatuar faktörlerin ekspresyonunda artış ile ilişkili bulunmuştur. Mikroglia hücrelerinin BPA’ya toksik sayılmayan düzeylerde maruziyetinde dahi hücre proliferasyonu azalır ve mikroglia aktivasyonu sonucu morfolojik değişiklikler tetiklenir.

Yine hayvan denekler üzerindeki bir çalışma nöronal gelişim evresinde BPA maruziyetinin sosyal ve emosyonel davranış değişikliğine yol açtığını göstermiştir.

Mikroglia aynı zamanda hormon duyarlıdır ve BPA maruziyeti sonucu cinsiyet-spesifik etkiler ortaya çıkabilir. Bu konudaki çalışmaların sonuçları şunları düşündürmektedir: BPA’ya hangi nörogelişim evresinde maruz kalındığına bağlı olarak cinsiyet-spesifik nörotoksik etkileri değişkenlik gösterir; ve BPA mikroglia aktivasyonu ve oligodendrosit hasarlarına yol açarak nörodejenerasyon ve nöroinflamasyona katkıda bulunur.

Özetle, doz ve maruziyet süresinin yanı sıra yaş ve cinsiyet de toksisite düzeyi ve oluşan etkilerle ilişkili faktörlerdir. İnsanlar için güvenli maruziyet düzeyi değerlendirilirken bu faktörlerin de göz önüne alınması gerekir. Nörodejeneratif hastalıklar üzerindeki olası etkisini anlamak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

3- BPA’nın bilişsel fonksiyonlar ve davranış üzerindeki etkisi

BPA lipofilik bir maddedir, kan-beyin bariyerini geçebilir ve nöronal fonksiyonları etkileyebilir. Bilişsel fonksiyonlar üzerindeki etkilerini araştırmak hayvan modelleri ile farklı çalışmalar yapılmış ve pek çoğunda günlük limite yakın, düşük doz BPA verilmiştir. BPA’nın perinatal, postnatal, prepubertal ve pubertal dönemlerde maruziyetinin öğrenme ve hafızayı olumsuz yönde etkileyebileceği görülmüştür. Bunun yanı sıra farklı çalışmalarda hiperaktivite, apoptotik hücre ölümü, dopaminerjik nöronlarda dejenerasyon, anksiyete benzeri davranışlar gibi etkiler de ortaya çıkmıştır. Çocuklarda hiperaktivite, anksiyete, depresyon, saldırgan davranışlar, duygusal reaktivite, sosyal iletişimde azalma gibi etkiler görülmüştür. BPA maruziyetinin olumsuz sosyal davranışları tetikleyebiliyor olması, BPA’nın otizm spektrumu bozukluklarına yatkınlıkta veya bu bozuklukların etyolojisinde rol oynuyor olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca otizm spektrumu bozuklukları genlerinin BPA tarafından hedef alındığı düşündüren bulgular vardır. Davranış üzerindeki etkileri cinsiyete ve maruz kalınan döneme göre de değişkenlik gösterir.

Hayvan deneylerindeki bulgular BPA maruziyeti ve nörolojik etkiler üzerinde kuvvetli bir ilişki olduğunu düşündürmektedir. Ancak, bahsedilen çalışmalara sosyodemografik faktörler ve çevresel etmenler dâhil edilmemiştir, şu anki verilerle BPA maruziyetinin insanlarda bilişsel fonksiyonlar ve davranış üzerindeki kesin sonuçlarını söylemek mümkün değildir.

4- BPA analoglarının nörotoksik etkileri

BPA analogları günlük kullanımımızdaki pek çok üründe bulunur (su şişeleri, gıda ve kâğıt ürünleri, termal fişler, depolama kapları gibi). Bu yaygın kullanım nedeniyle onların da BPA gibi nörolojik ve davranışsal bozukluklara ve nörotoksik etkilere yol açıp açmadığı araştırılmaktadır. Yakın dönemdeki bazı çalışmalarda BPA analoglarının östrojenik aktivitesinin BPA’dan daha potent olduğunu göstermiştir (örn: BPAF). BPS, BPA’dan daha zayıf östrojenik aktivite göstermekle birlikte yıkılmaya daha dirençlidir. Bu bulgular, BPA analoglarının kronik düşük doz alımlarının ve vücutta birikimlerinin de sağlık açısından risk oluşturma potansiyeli olduğunu gösterir. BPS ile yapılan çalışmalarda artmış anksiyete, sosyal etkileşimde azalma; BPF maruziyetinde anksiyete ve depresif durum; BPAF maruziyeti ile oksidatif stresin indüklenmesi ile apoptotik hücre ölümü görülmüştür. BPA analogları da etkilerinin çoğunu benzer şekilde, merkezi sinir sistemi ve hormon reseptörleri üzerinden göstermektedir.

]]> https://tatd.org.tr/toksikoloji/2021/01/03/bisfenol-a-nin-norotoksik-ve-ureme-iliskili-etkileri-1-bolum/feed/ 0 https://tatd.org.tr/toksikoloji/2020/04/13/ebeveynlerin-yogunlastirilmis-sigara-dumanina-coklu-maruziyeti-ile-tetiklenen-adolesan-diyabeti/ https://tatd.org.tr/toksikoloji/2020/04/13/ebeveynlerin-yogunlastirilmis-sigara-dumanina-coklu-maruziyeti-ile-tetiklenen-adolesan-diyabeti/#respond Mon, 13 Apr 2020 20:21:04 +0000 https://tatd.org.tr/tatdtoks/2021/09/16/ebeveynlerin-yogunlastirilmis-sigara-dumanina-coklu-maruziyeti-ile-tetiklenen-adolesan-diyabeti/

Fare modeli ile yapılan bu çalışmada, yoğunlaştırılmış sigara dumanı (YSD) kullanılmış. Çalışmadaki dişi ve/veya erkek fareler YSD ile beslenmiş. Erkek farelere spermatogenez zamanı aşamasında, dişi farelere fetusun intrauterin gelişimi aşamasında verilmiş.

Fare gelişimindeki 4. ve 8. haftalar insanlardaki adolesan ve erişkin evrelerini temsil etmektedir. Ebeveynlerin YSD maruziyeti ile yavrunun diyabete duyarlılığı arasındaki ilişki doğum sonrası 4. ve 8. haftalarda değerlendirilmiş. Analiz için büyüme eğrisi, lipid ve glukoz metabolizması ve oral glukoz toleransı incelenmiş.

Çalışma grupları, dişi farenin YSD ile beslendiği YSD×, erkek farenin YSD ile beslendiği ×YSD, hem dişi hem erkek farenin YSD ile beslendiği YSD×YSD olarak kodlanmış. Kontrol grubu × ile belirtilmiş.

Kontrol grubuna kıyasla, farelerin yavru sayısında ve gebelikte kilo alımında her 3 grupta da anlamlı farklılık gözlenmemiş. YSD×YSD ve ×YSD gruplarında doğum ağırlığı düşük olmakla birlikte, izlemdeki süreçte kontrol grubunu yakalamış, YSD× grubunda ise anlamlı derecede düşük ağırlığın sonraki süreçte de devam ettiği görülmüş.

Kontrol grubuna kıyasla, doğum sonrası 4. ve 8. haftalarda yapılan glukoz tolerans testinde 30., 60., 90. ve 120. dakikada glukoz düzeyleri YSD×YSD grubunda anlamlı olarak yüksek ve diyabet için tanısal kriterleri karşılayacak düzeyde bulunmuş. Yine 4. ve 8. Haftada bakılan serum lipid düzeyleri YSD×YSD ve ×YSD grubunda kontrol grubuna kıyasla anlamlı derecede yüksek ve hiperlipidemi tanı kriterlerini karşılayacak seviyede bulunmuş. YSD× grubunda anlamlı farklılık saptanmamış.

İntestinal mikrobiyotanın da metabolik hastalıkların gelişimde önemli rol oynadığı bilinmektedir. İntestinal mikrobiyotalar 4. ve 8. haftalarda incelenmiş ve tüm çalışma gruplarında kontrol grubuna kıyasla anlamlı değişiklikler bulunmuş.

Çalışma sonuçları ebeveynlerde sigara maruziyetinin fetal büyüme kısıtlılığı ve düşük doğum ağırlığına yol açabileceğini gösterir niteliktedir. Glukoz tolerans testinde diyabet kriterlerini karşılayacak düzeyde yükseklik olması, intrauterin gelişim döneminde annenin sigara maruziyetinin erişkinlikte diyabet gelişimi için yüksek risk oluşturduğunu göstermektedir. Her iki ebeveynin sigara maruziyetinin ise daha ciddi metabolik bozukluklara yol açtığını, adolesan diyabetiyle birlikte hiperlipidemiye de yol açabildiği görülmektedir. Olumsuz çevresel faktörlere hayatın erken döneminde maruz kalmak, uzun dönemde metabolik bozukluklara yatkınlık yaratmaktadır.