Katılım ücreti: TATD üyesi olanlar için: 2250TL

TATD üyesi olmayanlar için: 2750TL

Not: Kesin kayıt için kayıt maili ön kayıt yaptıran kursiyerlerimize kayıt sırasına göre gönderilecektir.

Kursumuzun detayları ve satın almak için TATDEM sayfasını ziyaret edebilirsiniz…

Doç. Dr. Gökhan AKSEL tarafından hazırlanan bu videoda JAMOVI’de “McNemar” testinin nasıl yapıldığı çok kısa şekilde anlatılmaktadır.

Hatırlatma: kısa videolarımızda uzun konu anlatımları yer almayıp aslında sadece ilgili istatistik yazılımında testin nasıl yapılıp sonuçlara nasıl ulaştığımızın kısa tarifleri yer almaktadır.

McNemar testini bağımlı gruplarda nominal bir değişken açısından fark olup olmadığını test etmek için kullanıyoruz. Örneğin: ilaç verilen bir grup hastanın uygulama öncesi (grup 1) ve uygulama sonrası (grup 2) ölçülen bir nominal değişken açısından (örneğin ağrı var/ağrı yok) anlamlı fark olup olmadığını test etmek için kullandığımız bir testtir McNemar. İlacın dikotom olarak kodlanan ağrı değişkeni açısından fark yaratıp yaratmadığı test edilir bu örnekte.

Eğer 2 grup varsa (2 ölçüm: uygulama öncesi ve sonrası gibi) McNemar, >2 grup varsa Qohran’s Q uygulanır. Bu videomuzda Qohran Q testi anlatılmamaktadır çünkü henüz JAMOVI’de bu test buşunmuyor. Ancak bazı istatistikçiler ille JAMOVI’de Qohran’s Q yapmak isteniyorsa Friedman testi yapılabileceğini, bu testin Qohran’s Q ile aynı P değerini verdiğini belirtiyorlar. Ben şahsen JAMOVI’de eklenene kadar Qohran’s Q testinin SPSS ya da diğer istatistik programlarında yapılması taraftarıyım.

Uygulamaya dair detaylar videomuzdadır, konuya dair daha detaylı anlatım ve pratik uygulamalar için siz değerli okurlarımızı ATAK-İstatistik kurslarımıza bekleriz.

İyi seyirler.

Doç. Dr. Gökhan AKSEL tarafından hazırlanan bu videoda JAMOVI’de “McNemar” testinin nasıl yapıldığı çok kısa şekilde anlatılmaktadır.

Hatırlatma: kısa videolarımızda uzun konu anlatımları yer almayıp aslında sadece ilgili istatistik yazılımında testin nasıl yapılıp sonuçlara nasıl ulaştığımızın kısa tarifleri yer almaktadır.

McNemar testini bağımlı gruplarda nominal bir değişken açısından fark olup olmadığını test etmek için kullanıyoruz. Örneğin: ilaç verilen bir grup hastanın uygulama öncesi (grup 1) ve uygulama sonrası (grup 2) ölçülen bir nominal değişken açısından (örneğin ağrı var/ağrı yok) anlamlı fark olup olmadığını test etmek için kullandığımız bir testtir McNemar. İlacın dikotom olarak kodlanan ağrı değişkeni açısından fark yaratıp yaratmadığı test edilir bu örnekte.

Eğer 2 grup varsa (2 ölçüm: uygulama öncesi ve sonrası gibi) McNemar, >2 grup varsa Qohran’s Q uygulanır. Bu videomuzda Qohran Q testi anlatılmamaktadır çünkü henüz JAMOVI’de bu test buşunmuyor. Ancak bazı istatistikçiler ille JAMOVI’de Qohran’s Q yapmak isteniyorsa Friedman testi yapılabileceğini, bu testin Qohran’s Q ile aynı P değerini verdiğini belirtiyorlar. Ben şahsen JAMOVI’de eklenene kadar Qohran’s Q testinin SPSS ya da diğer istatistik programlarında yapılması taraftarıyım.

Uygulamaya dair detaylar videomuzdadır, konuya dair daha detaylı anlatım ve pratik uygulamalar için siz değerli okurlarımızı ATAK-İstatistik kurslarımıza bekleriz.

İyi seyirler.

Doç. Dr. Gökhan AKSEL tarafından hazırlanan bu videoda JAMOVI’de “Ki-Kare” ve “Fisher Exact” testlerinin nasıl yapıldığı çok kısa şekilde anlatılmaktadır.

Hatırlatma: kısa videolarımızda uzun konu anlatımları yer almayıp aslında sadece ilgili istatistik yazılımında testin nasıl yapılıp sonuçlara nasıl ulaştığımızın kısa tarifleri yer almaktadır.

Gerek Ki-Kare gerekse Fisher Excat testleri nominal değişkenler açısından grupları karşılaştırırken kullandığımız testlerdir. Karşılaştırılan grupların ise bağımsız gruplar olması gerekir. Örnek olarak, cinsiyet grupları arasında (kadın/erkek) koroner arter hastalığı sıklığı açısından (KAH+ / KAH -) fark var mıdır sorusuna cevap aradığımız durumlarda gruplar arasında fark olup olmadığı test edilirken kullanılırlar.

Kısaca hatırlayacak olursak, Ki-Kare’nin 2 varsayımı vardı; birincisini yukarıda söyledik, gruplar bağımsız olmalıydı ve değişken nominal olmalıydı. İkincisi de çapraz tablolardaki hücrelerin %20’den azında 5’den küçük beklenen değer olmasıdır. İlk varsayım yoksa zaten test hiç yapılamaz, ikinci varsayım karşılandığı durumlarda Pearson Ki-Kare testi esas alınırken, ihlal edildiğinde Fisher exact testi sonucu alınır.

Uygulamaya dair detaylar videomuzdadır, konuya dair daha detaylı anlatım ve pratik uygulamalar için siz değerli okurlarımızı ATAK-İstatistik kurslarımıza bekleriz.

İyi seyirler.

Doç. Dr. Ş. Kerem Çorbacıoğlu tarafından hazırlanan bu videoda SPSS’de “compute variable” fonksiyonunun nasıl kullanıldığı anlatılmaktadır.

“Compute variable” fonksiyonu için kısaca, var olan bir ya da birden fazla değişkenden yeni bir değişkeni matematiksel formüller kullanarak elde etme özelliği denebilir.

Örnek olarak veri setinizde hastaların boy ve ağırlık değişkenleri mevcut olsun. Sizin body mass index (BMI) değişkenine ihtiyacınız oldu diyelim. Bu durumda sıfırdan yeni bir BMI değişkeni oluşturup tek tek her hastanın BMI’ni hesaplayıp SPSS’e girmek oldukça zahmetli olacaktır, hele ki veri setinizde binlerle ifade edilen hasta sayısı varsa imkansız olacaktır. Bu durumda “compute variable” özelliği kullanarak ve bir kaç tuşa basarak BMI değişkeni, boy ve ağırlık değişkenleri kullanılarak elde edilebilir.

Daha basit bir örnek ise maliyet analizi yapılan bir çalışma veri seti üzerinden verilebilir. Diyelim ki siz her hastanın maliyetini Türk Lirası olarak kaydettiniz ama yabancı bir dergiye göndermek için bu değişkenin Amerikan Doları cinsinden yeniden oluşturulması gerekiyorsa yine “compute variable” fonksiyonuna ihtiyacınız olacaktır.

Uygulamaya dair detaylar videomuzdadır, konuya dair daha detaylı anlatım ve pratik uygulamalar için siz değerli okurlarımızı ATAK-İstatistik kurslarımıza bekleriz.

İyi seyirler.

Çok uzun olmayan eğitici video serimizde, sık kullanmadığınız, unuttuğunuz özelliklerin her birini tek bir videoda anlatmayı amaçlıyoruz. Bu video, eğitici istatistik videolarımızın ilki olup Doç. Dr. Gökhan AKSEL tarafından hazırlanmıştır.

İlk videomuzda SPSS’de “Select Cases” fonksiyonunun nasıl kullanıldığından bahsediyoruz. “Select cases” fonksiyonu SPSS’in hayatımızı kolaylaştıran özelliklerden birisi. Nominal bir değişken içerisinden bir ya da daha fazla grubu seçmek, diğerlerini ise görünmez yapmak için kullandığımız bir özellik. Somut bir örnek vermek gerekirse, “cinsiyet” isimli bir değişkenimiz olsun ve hastalar Erkek (1) ve Kadın (2) olarak kodlanmış olsun. Bu değişkende sadece kadınların görünür olmasını istediğimizde (erkek hastaların adeta hiç verisinin SPSS’e girilmemiş gibi görünmez olduğu) “Select cases” özelliğine başvurabiliriz.

Başka bir örnek; veri setimizde hastaları göz renklerine göre kaydettiğimiz ve 5 seçenekli bir “göz rengi” değişkenimiz olsun. Yeşil (1), Mavi (2), Kahverengi (3), Siyah (4) ve Ela renk de (5) olarak kodlanmış olsun. Normal şartlarda bu değişkeni kullanarak yaptığımız tüm istatistiksel karşılaştırmada SPSS her defasında 5 göz rengine göre karşılaştırma yapacaktır. Oysa biz sadece siyah göz rengi ile kahverengi göz renklerini karşılaştırmak istersek ve diğer göz rengi seçenekleri ve hastaları yokmuş gibi yapmak istersek “Select cases” fonksiyonu bizim imdadımıza yetişen çok faydalı bir özelliktir.

Uygulamaya dair detaylar videomuzdadır, konuya dair daha detaylı anlatım ve pratik uygulamalar için siz değerli okurlarımızı ATAK-İstatistik kurslarımıza bekleriz.

İyi seyirler.

Vaka-kontrol Çalışmasının Avantaj ve Dezavantajları

Vaka-kontrol çalışmaları en sık yapılan ve bildirilen analitik çalışmalardır. Bunun sebebi, ucuz ve hızlı bir şekilde yapılabilmeleridir. Kanıta dayalı tıp ve epidemiyolojinin babalarından David Sackett, Dünya’da güvenilir bir vaka-kontrol çalışması yapacağına inandığı sadece 6 kişi olduğunu belirtmiştir.[2] Modern Epidemiyoloji kitabının yazarı Rothman, vaka-kontrol çalışmalarının ucuz olması ve kısa sürede yapılabilmesinin bu çalışma tipinin temel şartlarının neler olduğundan bile haberdar olmayan çiçeği burnunda araştırmacılar tarafından yürütülmesi ve çoğunlukla hatalı sonuçlar bildirilmesine yol açtığından bahseder.[7] Özellikle genç araştırmacılar bu şekilde kısa zamanda birçok araştırma yapma imkanı bulur. Ancak her ucuz ve hızlı seçenek gibi pahalı ve yavaş seçeneklere göre daha fazla yanlılık ve yanılma ihtimallerine sahiptir.

Bu negatif algısına rağmen, yine de uygun şekilde yapılan vaka-kontrol çalışmalarının modern tıbbın gelişimine katkıları çok büyüktür. Örneğin, henüz HIV virüsü izole edilmeden önce vaka-kontrol çalışmaları sayesinde AIDS hastalığının risk grupları ve risk faktörleri belirlenmiş, bu sayede kan bankalarına risk içeren bireylerin kan vermesi engellenerek hastalığın yayılım hızı ciddi miktarda azaltılabilmiştir.

Vaka-kontrol çalışmaları özellikle nadir görülen sonlanımları inceleyen çalışmalarda kohort çalışmalardan üstündür. Belirmesi uzun zaman alan yan etkiler ya da hastalıkların olası maruziyetlerini ve bu maruziyetlerin prevalanslarını kohort çalışmalardan çok daha ucuza ve kısa zamanda belirleyebilir.

Retrospektif kohort ile vaka-kontrol çalışmalarının en önemli farkı, vaka-kontrol çalışmalarında bugün sonlanıma erişenler belirlenip geriye gidilirken, retrospektif kohortta geçmişte belirlenen belirli bir maruziyete sahip kohort içinde bugün sonlanıma ulaşan ve ulaşmayanların belirlenmesidir (Şekil).

Şekil. Çalışma tiplerinin zamanla ilişkisi

Vaka-kontrol çalışmalarında, kohort çalışmalarının tersine, payda kısmında kaç kişi olduğu bilinmediğinden insidans, rölatif risk ya da atfedilen risk hesabı yapılamaz. Bunun yerine ilişkiyi göstermek için odds oranı kullanılır. Maruz kalan ve kalmayan gruplarda çalışmanın aradığı sonlanım insidansının %5’in altında olduğu durumlarda odds oranı genellikle güvenilir ve rölatif riske yakın sonuçlar vermektedir.

Vaka-kontrol çalışmalarının aşağıda belirtilen dezavantaj ve kısıtlılıklarını en aza indirmek için kohort çalışmalar kısmında anlattığımız kohort çalışma içinde yuvalandırılmış vaka-kontrol çalışması tekniği kullanılır. Bu yöntem en etkin ve değerli sonuçların verilmesini sağlar.

Vaka grubunun seçimi

Çalışmanın vaka grubuna alınmaya uygunluk kriterleri (eligibility criteria) net ve ayrıntılı bir şekilde verilmelidir. Vaka adayı hastalar arasında vaka örnekleminin hangi yöntemle seçildiği ayrıntılı, net ve objektif kriterlerle belirlenmeli ve raporlanmalıdır. Aranan sonlanım da net bir şekilde tanımlanmalı, kantitatif ölçütlerle (laboratuvar, radyoloji, skorlar) varlığının ispatlandığından emin olunduğu bildirilmelidir. Son olarak, seçim sadece yeni vakalar içinden yapılmalıdır. Zaman içinde tanı kriterleri değiştiğinden eskiden tanı konulmuş hastalar yeni kriterlere göre aynı tanıyı alamayabilir.

Vaka ve kontrol gruplarının seçiminde çoğu kaynakta temsil edebilirlik esasından bahsedilir. Bu esasa göre vaka grubundaki hastalar toplumda hastalığa sahip olan herkesi, kontroller de tüm hasta olmayanları iyi temsil eden birer örneklem olmalıdır. Bu öneri her zaman geçerli değildir ve bu öneriye uymayan gayet kaliteli vaka ve kontrollerin seçilmesi mümkündür. Vaka-kontrol çalışmaları ilgi duyulan herhangi bir vaka tipine özel olarak oluşturulabilir: kadınlar, yaşlılar, ağır hastalar, hastalık tanısı aldıktan sonra 1 ay içinde ölenler, hafif vakalar, İstanbul’da oturanlar, fabrikada çalışanlar gibi. Bu örneklerin hiçbirinde vakalar toplumda hastalığa sahip olanları temsil etmez ama yine de her biriyle mükemmel vaka-kontrol çalışmaları yapmak mümkündür. Rasyoneli net ve doğru olduğu sürece vaka her şekilde tanımlanabilir. Burada en önemli nokta seçilen vakalara kaynak oluşturan toplumun net bir şekilde belirlenmesidir.

Kontrol grubunun seçimi

Kontrol grubu seçilirken hastalığı olmayan herkes gibi genel bir toplum yerine vakaların seçildiği toplumun içinden geliyor olmaları en önemli noktadır. Vakalar seçilirken kullanılan kriterler kontrol grubu için de geçerlidir. Kontrol grubunun vaka grubundan tek farkı maruziyetin (risk faktörü, ilaç, girişim ya da hastalık gibi) ilişkili olduğunu düşündüğümüz sonlanıma (hastalık, durum ya da yan etki gibi) sahip olmamalarıdır (kontrol grubuna vaka grubu hastası alınmamalıdır. Ama kontrol grubuna alınan bir kişinin vaka haline gelme ihtimali vardır). Yani, vaka olmaya aday ama olmamış kontroller seçilmelidir. Bunu kontrol grubunun maruziyetten bağımsız olarak seçilmiş olması, yani vakaların geldiği toplumdan daha farklı bir maruziyet frekansına sahip olmaması olarak da tanımlayabiliriz. Örneklerle bu durumları biraz açalım:

Örneğin, araştırmacıların, yeni reçete edilmeye başlanan bir antihipertansif ajanı kullanmanın (maruziyet) AMI gelişimi üzerindeki etkisini (sonlanım) kardiyoloji servisinde yatan AMI hastalarını vaka grubu, acil servise başvuran AMI hastalarını da kontrol grubu olarak seçerek karşılaştırmak istediklerini varsayalım. Bu kontrol grubu uygun bir kontrol grubu mudur? Eğer kardiyoloji servisine tüm coğrafi bölgelerden AMI hastaları sevk edilerek yatmakta iken acil servise sadece çevredeki 2-3 ilçeden hastalar başvuruyorsa kontrol grubunun vakaların geldiği toplum ile aynı olmadığını rahatlıkla söyleyebiliriz. Coğrafi bölgede bu antihipertansif ilaç belli bir oranda reçete edilirken, hastane çevresindeki 2-3 ilçede bu oran çok daha az ya da yüksek olabilir. Ya da bu antihipertansif ajan vertigo, senkop, görme bozuklukları gibi yan etkiler ile daha fazla trafik kazasına yol açarak bu hastaların acil servise daha fazla başvurmasına yol açıyor olabilir. Bu tip karıştırıcıların tespit edilerek bunların hepsinden bağımsız bir kontrol grubunun belirlenmesi epidemiyolojinin en zor işlerinden biridir. Örneğin 24-55 yaş arasında, Marmara bölgesinde oturan meme kanseri kadınların yer aldığı bir vaka grubumuz varsa, kontrol grubumuz da aynı yaş aralığında meme kanseri olmayan Marmara bölgesinde oturan kadınlardan rastlantısal bir şekilde seçilmelidir. Bu genellikle çok maliyetlidir, ama en güvenilir yoldur.

Bir başka örnek olarak Bağdat Caddesinde hizmet veren bir özel dermatoloji kliniğini ele alalım. Bu klinikteki hekimlerin ününü duyma, diğer illerden buraya gelmelerini öneren akrabalarının olması, internette bu klinikten tedavi alıp memnuniyetini forumlara yazanların yorumlarının etkisi, burada tedavi olma maliyetini karşılayabilecek olmak gibi temel özelliklere sahip olan ve bu kliniğe başvuran psöriyazis hastaları bir vaka-kontrol çalışması için gayet uygun bir vaka grubudur. Ancak bu klinikten yapılacak çalışmada esas sorun yanlılık olmadan bir kontrol grubu seçebilmektir. Seçilen vakalarla aynı riske ve yukarıda belirtilen özelliklere birebir sahip, vakaların geldiği toplumu temsil eden doğru bir kontrol grubu oluşturmak neredeyse imkansızdır. Maliyeti karşılayabilecek ve tüm özellikle açısından vaka grubuna benzer kişinin psöriyazis olduğunda bu klinikten hiç haberi olmaması ve bambaşka bir yerde tedavi olması gayet muhtemeldir. Ya da psöriyazis olup bu kliniğe erişmesi için tüm şartları sağlayan bir kişi hasta olmadan önce bu maliyeti karşılayabilirken hasta olduğunda artık bu maliyeti karşılayabilir olmaktan çıkabilir. Yani kontrol grubunun seçiminde zaman da önemli bir faktör haline gelir.

Bu gibi nedenlerle vaka-kontrol çalışmalarında kontrol grubu seçimi zahmetli ve pahalı bir işlemdir. Maliyet sorununu aşıp vaka ve kontrolleri temel riskler açısından benzer hale getirmek için kohort çalışma bölümünde belirtilen kohort çalışma içine yuvalandırılmış vaka-kontrol çalışması dizaynı kullanılır. Bu yaklaşım bilinen en etkin yöntemlerden biridir. Bunun dışında hastane ya da klinik içinden örnekleme, akran örneklemesi, yakın adres örneklemesi, telefon numarası örneklemesi, ölü kontrollerin seçimi gibi birçok farklı kontrol serisi seçme yöntemleri de vardır. Bunlardan nispeten daha pratik olanlarından biraz bahsedelim:

Hastane ya da klinik temelli kontrol grubu seçimi

Hastane ya da klinik temelli vaka-kontrol çalışmalarında vakaların geldiği toplumun tespit edilmesinin güçlüğünden bahsetmiştik (acil servis-kardiyoloji servisi ve dermatoloji kliniği örnekleri). Bu tip çalışmalarda genel toplumdan alınan bir örneklem o hastane ya da kliniğe başvuran/yatan hasta grubunu yansıtmaz. Eğer vakaların alındığı hastane ya da klinik o coğrafi bölgedeki vakaların ancak az bir kısmını alabiliyorsa, bu hastane ya da kliniğe sevk paternleri örneklem seçimi için önemli hale gelir. Mesela, Zonguldak Atatürk Devlet Hastanesi ve Bülent Ecevit Üniversitesi Zonguldak ilinin ortopedi vakalarının hemen hemen tamamının ilk değerlendirildiği yerlerdir. Halbuki Marmara Üniversitesi Hastanesi yılda 3 milyon hasta bakmasına rağmen bulunduğu Pendik ilçesindeki tüm ortopedi vakaları önce buraya başvurmaz. Bu tip durumlarda, genel toplumdan alınan kontrol grubu yerine farklı hastane ya da klinikten alınan bir örneklem daha az yanlılık oluşturan ve vaka grubuna daha yakın bir kontrol grubu sağlayabilir. Rastlantısal olmayan bu tip bir örneklemeyle kontrol grubu oluşturmanın yarattığı en önemli sorun kontrollerin maruziyetten bağımsız (etkilenmeden) bir şekilde seçilmemiş olma ihtimalleridir. Başka hastalıklar sebebiyle yatırılan hastalar vakaların geldiği (kaynaklandığı) topluma göre maruziyete daha az ya da daha fazla uğramış bireyler olabilir. Vaka grubundaki hastalığa neden olduğu varsayılarak ilişkisi incelenen maruziyet, bambaşka bir hastalık için de risk faktörü olup bu sebeple hastaların hastaneye yatmasına yol açıyor olabilir. Böyle bir gruptan seçilen kontrollerde vaka grubundakinden bambaşka bir hastalık olsa da maruziyet frekansı vakaların geldiği toplumla aynı olmayacaktır. Örneğin, hastaneye yatırılan vakalarda sigara içimi ve lösemi arasındaki ilişkiyi inceleyen bir vaka-kontrol çalışması düşünelim. Başka sebeplerle hastaneye yatırılmış hastaları kontrol olarak alsak bile bu kişilerin sigara içimi ile ilgili olarak gelişmiş hastalıklar sebebiyle (kardiyovasküler hastalıklar, koah vs) hastanede yatıyor olma olasılıkları çok yüksektir. Dolayısıyla alınan kontrol grubundaki sigara içmiş hasta oranı lösemi hastalarının geldiği toplumdaki sigara içme oranından daha yüksek çıkacak, sigara içiminin lösemi ile ilişkisinin sayısal değeri olduğundan az gibi görünecektir. Maruziyetle ilişkisi olmadığı bilinen tanılarla kontrolleri sınırlarsak (kardiyovasküler hastalık tanısı olan herkesi dışarda bıraktığımızı varsayalım) kontrol grubunun kalitesini arttırmış oluruz. Böyle bir sınırlamayla kontrol olarak alınabilecek aday hasta sayısı ciddi biçimde azalsa da yine de yeterli sayıya ulaşmak pek zor olmayacaktır. Bu sebeple tıpkı vaka grubu gibi kontrol grubu için de uygunluk kriterleri (eligibility criteria) belirlenmelidir.

Öte yandan, bir maruziyetin bir hastalık ya da tanı grubuyla ilişkisinden emin olmak her zaman mümkün değildir. Bu sebeple tek bir tanısal kategorinin kontrol grubu olarak kullanılmaması gerekir. Birçok tanının aynı anda kullanılması, bilmeden maruziyetle ilişkili olan sabit bir tanının kullanılmasının kontrol grubunda yaratacağı yanlılık etkisini seyreltmeye yardımcı olur.

Kontrol grubunu tanımlar ve uygunluk kriterlerinin belirlerken bazı tanı kategorilerini dışarda bırakmanın amacı (mesela yukarıdaki örnekte kardiyovasküler hastalıklar) kontrol grubunun kaynak toplumu daha iyi temsil etmesi için yapılan bir düzenlemedir. Belirli hastalık hikayesine sahip her hastanın dışlanması anlamına gelmez. Yine yukarıdaki örnek üzerinden gidersek, kontrol grubundan kardiyovasküler hastalığı olanların çıkarılması vaka grubundan da kardiyovasküler hastalığı olan lösemi hastaların çıkarılmasını gerektirmez. Sadece yatış sebebi kardiyovasküler hastalık olan lösemi hastaları dışlanmalıdır. Aynı şekilde kardiyovasküler hastalık hikayesi hatta yatış öyküsü olan ama travma sebebiyle yatırılmış bir hasta da kontrol grubuna alınabilir.

Eğer maruziyet varlığı hastane yatışını direk etkiliyorsa (yatış algoritmasının bir parçasıysa) buradaki yanlılık hastaneye yatış oranları bilinmeden giderilemez. Aslında bu problem hastane kaynaklı çalışmalarda ilk tespit edilen problemlerden biridir ve Berkson tarafından 1946’da tanımlanmıştır. Berksonian yanlılığı olarak da bilinir.

Akran ve arkadaşlar arasından kontrol grubu seçimi

Kontrol olarak vakaların arkadaşlarının ya da akranlarının seçilmesi vakalarla kontrollerin birey bazında denkleştirilmesi amacını güder. Bireylerin eşleştirilmesinin yarattığı sakıncaların yanı sıra kontrollerin vakalar tarafından belirtilmesinin de sakıncaları vardır. İlk olarak, vakaların bir arkadaşını kontrol olarak belirtmesi bu kişinin maruziyet durumu ile ilişkili olabilir. Örneğin, daha sık görüşüp beraber etkinliklerde bulundukları (fiziksel aktivite, spor, alkol alımı gibi) isimleri daha sık belirtmek eğiliminde olabilirler. Daha az samimi oldukları isimleri daha az belirteceklerinden bu kişilerin maruziyet durumları kontrol grubunda daha az temsil edilmiş olur. Dışa dönük ve böylesi bir katılıma onay vereceğini düşündükleri arkadaşları belirli maruziyet paternleri için özellikle risk altında olabilir.

Birden fazla kontrol grubu seçmek

Bazen de kontrol grubundan kaynaklanan yanlılığı azaltmak için birkaç farklı şekilde seçilmiş kontrol grupları kullanmak çözüm olabilir. Hodgkin hastalığı ile ilgili bir vaka-kontrol çalışmasında hastaların eşleri bir kontrol grubu, çocukları bir başka kontrol grubu olarak seçilerek, eşleri üzerinden çevresel faktörlerin etkisi elimine edilirken çocukları üzerinden de cinsiyetin etkisi elimine edilmeye çalışabilir. Hastane temelli kontrol grubu seçiminde fizik tedavi ünitesinde başvuran hastalar bir kontrol grubu, göz servisinde yatanlar ayrı bir kontrol grubu olarak kullanılabilir. Daha fazla emek ve maliyet getirdiğinden dolayı birden fazla kontrol kullanmak genellikle istisnai bir yöntemdir. Analiz aşamasında da her biri farklı yanlılıklar taşıyan birden fazla kontrol grubunun vaka grubuyla karşılaştırılması özellikle de kontrol grupları benzer sonuçlar vermemişse hiç de kolay değildir. Kontrol grupları arasında fark varsa en azından birinin yanlı bir kontrol grubu olduğunu gösterir ama hangisi olduğunu bilmek mümkün olmaz. Kontrol grupları arasında fark yoksa bu da yanlılık olmadığının değil her iki kontrol grubunun da eş miktarda yanlı olduğunun bir göstergesi olabilir.

Kontrol grubundayken vaka grubuna geçme

Kohort çalışmalar için bazen kullanılan bir prensip vardır: çalışma (maruziyet) kohortu takibe başlarken “temiz” olmalıdır, yani içinde henüz hasta olmuş kimse bulunmamalıdır. Vaka-kontrol çalışmalarını kohort çalışmaların tersi gibi değerlendiren bazı araştırmacılar bu prensibi vaka-kontrol çalışmalarına uyarlayarak kontrol grubunun “temiz” olması gerektiğini iddia eder ve bunu sağlamak için düzenlemelerde bulunurlar. Halbuki, nasıl kohort çalışmalarda takip esnasında hastalık geliştiren hastaları çalışmadan çıkartmıyor ve bunun ciddi bir hata olacağını biliyorsak, vaka-kontrol çalışmalarının kontrol grubunda yer alıp maruziyet sonrasında hastalık geliştiren hastaları da dışarıda bırakamayız. Ne yazık ki, sigara içimi ve kolorektal kanser arasındaki ilişkiyi inceleyen bazı vaka-kontrol çalışmalarında yazarlar, “temiz” bir kontrol grubu elde etmek için, sigara içimi ile ilişkili oldukları ve kolon kanserinin öncülü olabilecekleri gerekçesiyle kolon polibi tespit edilen kontrol grubu hastalarını çalışma dışında bırakmışlardır. Bu şekilde bir dışlama kontrol grubunun maruziyet prevalansını vaka grubuna kaynak oluşturan toplumun altına düşürerek maruziyetin etki büyüklüğünü olduğundan daha da büyütür.

Bir vaka-kontrol çalışmasına başladığımızı ve vakalarımız ile kontrollerimizi aynı klinikte yatan hastalardan tespit edip çalışmaya aldığımızı varsayalım (vaka-kontrol çalışmalarının her zaman retrospektif olması gerekmez). 1 yıl boyunca kliniğimizde yatan vakaları (mesela ülseratif kolit) toplayıp geçmiş maruziyetlerini sorgularken, kontrolleri de aynı zaman diliminde, cinsiyet yaş gibi özellikler açısından denk olacak şekilde belirleyip sorguladığımızı düşünün (Sonlanım olan hastalığı alıp geriye dönük maruziyetleri taradığımıza, bu sebeple de kohort değil vaka-kontrol çalışması yaptığımıza dikkat edin). Peki, 6 ay sonra tam vakaların yarısını toplamışken kontrol grubuna aldığımız hastalarımızdan birinde (mesela meme adenomu hastası) ülseratif kolit gelişirse ne yapacağız? Kontrol grubunda gelişen bu vaka kontrol grubumuzun “temizliğini” bozar mı? Kontrollerin vaka olma ihtimali olan ama vaka olmamış kişiler olması gerektiğini söylemiştik. O zaman belirli bir zaman diliminde kontrol olarak seçilen hastalar içinden de vakalar çıkması gayet olasıdır. Çoğu araştırmacı bu hastayı kontrol grubundan çıkarıp vaka grubuna alır. Ancak bunu yaptığımızda kontrol grubunda payda kısmından da bu kişiyi silmiş oluruz. Hastalık oluşana kadar her vakanın kontrol olma şansı varsa o zaman her kontrolün de hastalık gelişirse vaka olma şansı olmalıdır, ve bu iki şanstan birinin gerçekleşmesi (bu örnekte olduğu gibi kontrolün vaka haline gelmesi), diğer durumda (yani kontrol olarak) geçirilen süreyi geçersiz kılmaz. Dolayısıyla, bu vaka hem kontrol hem de vaka olarak çalışmada yer almalıdır.[9]

Vaka-kontrol çalışmalarını okurken yazının metot bölümünde kontrol grubunun nasıl seçildiğine dair olan pasaj ilk okunması gereken kısımdır. Burada en ufak bir şüphe oluşturacak durumla karşılaşırsanız o çalışmayı gönül rahatlığıyla okuma listenizden eleyebilirsiniz.

Veri toplayanlardan kaynaklanan yanlılıkların giderilmesi

Gruplardan verileri elde eden araştırmacılar hastaların vaka mı kontrol mu olduğunu bilirlerse kişilerden maruziyet hikayelerini elde etmek daha az ya da çok çaba gösterebilirler. Bu sebeple veri toplayan araştırmacılar hastaların vaka ya da kontrol durumunda olup olmadıklarına tamamen kör olmalıdır. Eğer bu mümkün değilse en azından çalışmanın hipotezinden haberdar olmamaları sağlanmalıdır.

Maruziyet verisinin toplanması ve ölçülmesi

Katılımcılardan hem kontrol hem de vaka grubundakiler özellikle üzerinden belirgin süre geçmiş maruziyetlerin varlığını ve miktarını doğru hatırlayamayabilir. Bu durumun yarattığı yanlılığa hatırlama yanlılığı (recall bias) adı verilir. Hatırlama yanlılığı vaka grubunda kontrol grubuna göre daha az olma eğilimindedir. Vaka grubundaki hastalar, hastalıklarının sebeplerini araştırıp üzerinde daha fazla düşünüp bazı geçmiş maruziyetleri hastalıklarıyla ilişkilendirme eğilimindedirler. Benzer şekilde konulmuş olan tanı vaka grubunun hafızasının bu tip konularda daha da keskinleşmesine yol açar. Bazen de tam tersine hastalık vaka grubunda hafıza ile ilgili problemler yaratarak maruziyet verilerinin alınmasını engeller. Vaka grubu ile kontrol grubu arasında hatırlama yanlılığı düzeyleri açısından oluşan bu farka hatırlama farklılığı (differential recall) adı verilir ve veri yanlılığı (information bias) yaratır. Veri yanlılığı en sofistike analitik tekniklerle bile elimine edilemeyecek kadar ciddi bir yanlılık olup vaka-kontrol çalışmalarının en önemli eksikliğini oluşturur. İsveç’te yapılan Lindefors-Harris ve arkadaşlarının yaptığı ve 1991 yılında yayınlanan bir çalışmada indüklenmiş abortus ve meme kanseri gelişimi arasındaki ilişki bir vaka-kontrol çalışmasıyla incelenmiş. Vaka ve kontrollerin indüklenmiş abortus hikayelerini aldıktan sonra bu bilgileri ulusal merkezi elektronik sağlık veritabanından da verifiye eden araştırmacılar, kontrol grubundaki hastaların verdikleri bilgi ile kayıtlardaki veriler arasında belirgin farklılık gözlemlerken, vaka grubunun çok daha kesin bilgiler paylaşabildiklerini tespit etmişlerdir. Bu çalışma hatırlama farklılığına ve bunun oluşturduğu veri yanlılığının giderilmesi çabalarına güzel bir örnektir.[10]  Verileri toplayanlar hem vaka hem de kontrol gruplarında maruziyet hikayelerini aynı yöntem ve hassaslıkta alacak şekilde eğitilmiş olmalıdır. Hatırlama yanlılığını azaltıcı teknikler kullanmalıdır.

Karıştırıcılardan kaynaklanan yanlılıkların azaltılması

Araştırmacılar olası karıştırıcıları  belirlemeye çalışmalı ve etkilerini azaltmaya yönelik analitik teknikler kullanmalıdır. Dizayn aşamasında vaka-kontrol gruplarının belli özellikler yönünden eşleştirilmesi ya da analiz esnasında lojistik regresyon ve Mantel-Haenszel yaklaşımlarının kullanılması tercih edilen yöntemlerdendir.

Vaka-kontrol çalışma dizaynının farklı tipleri

Yuvalandırılmış vaka-kontrol çalışmaları (yukarıda bahsedilmiştir)

Vaka-kohort çalışmaları

Vaka-kohort çalışması, kaynak toplumun bir kohort olduğu ve bu kohortta yer alan tüm kişilerin çalışılan hastalığı geliştirip geliştirmediğine bakılmaksızın kontrol grubuna alınma şansının eşit olduğu çalışam dizaynıdır. Bu dizayn, araştırılan sonlanım insidansların oranı olduğu durumda son derece faydalıdır.

Toplam N sayıda kişi içeren bir kohortta (N₁) sayıda maruziyet olan ve (N₀) sayıda maruziyeti olmayan kişi vardır. Bu kohortun toplam kişi sayısı (N₀)+(N₁)‘dir. A sonlanım gelişen kişi sayıları ise, sonlanım insidanslarının oranı (R₁ / R₀) ya da risk için R aşağıdaki gibi hesaplanır:

Kontrol grubunda maruziyet hikayesi olanların (B₁) kohort içinde maruziyet hikayesi olanlara (N₁) oranı ile, kontrol grubunda maruziyet hikayesi olmayanların (B₀) kohort içinde maruziyet hikayesi olmayanlara (N₀) oranının örnekleme hatası dışında aynı olması gerekir:

Kontroller maruziyetlerinden bağımsız şekilde seçildikleri takdirde bu oranların (kontrol örnekleme oranları da denir) aynı olması gerekir. Burada belirtilmeye çalışılan şey özetle kontrol grubunun maruziyet dağılımı açısından seçilen kohortla aynı olmasıdır.

Maruziyeti olan ve olmayan kontrollerdeki sonlanım frekanslarını insidans oranları yerine kullanmamız mümkün olup bunlara psödo-risk adı verilir. Kontrol grubunda maruziyet hikayesi olanların kaçında sonlanım geliştiği (psödo-risk₁) ve maruziyet hikayesi olmayanların kaçında sonlanım geliştiğini (psödo-risk₀) sayısal olarak hesaplayabiliriz:

Psödo-riskleri birbirine oranlarsak çalışma kohortunun risk oranını (risk ratio) elde ederiz. Ama bunu yaparken tüm kohortu hesaplama içine katmamız gerekmediğinden kontrol grubundan kohortun tamamının verisine erişmiş oluruz. Bu veriyi vaka grubuyla karşılaştırarak çalışmamızı tamamlarız.

Vaka-kohort çalışmalarının avantajı aynı kontrol grubunu kullanan tek bir kohorttan birden fazla vaka-kontrol çalışması elde etme imkanı tanımasıdır. Dezavantajı ise vakaların bir kısmı aynı zamanda kontrol grubu içerisinde de yer alacağından aynı derecede kesinlik (power ve güven aralıkları) sağlamak için daha fazla vaka sayısına ulaşmak gerekmesidir. Kohortun 5’de 1’inin vaka haline geldiği bir vaka-kohort çalışmasında (%20) kontrol grubunun da 5’de 1’i vaka olacağından, vaka olmayan yeterli sayıda kontrol sağlamak için kontrol grubunun vaka grubunun 1,25 katı olması gerekir. 100 kişilik bir kohortta 20 kişi vaka ise, 20 kişilik bir kontrol grubunda da 4 tane vaka olacaktır. Kontrol grubunu 25 kişiye çıkardığımızda 20 tane vaka olmayan kontrol elde ederiz. Böylece vaka grubu sayısı kadar kontrol grubunda da vaka olmayan kişi olmuş olur. Hastalık ne kadar nadirse gereken ek kontrol sayısı o kadar azalacaktır.

Kaynaklar

1. Guyatt G. Users’ Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice, 3E. McGraw Hill Professional  2014.
2. Schulz KF, Grimes DA. The Lancet Handbook of Essential Concepts in Clinical Research. The Lancet  2006.
3. Hulley SB, Cummings SR, Browner WS, Grady DG, Newman TB. Designing Clinical Research. Lippincott Williams & Wilkins  2013.
4. Funai EF, Rosenbush EJ, Lee MJ, Del Priore G. Distribution of study designs in four major US journals of obstetrics and gynecology. Gynecol Obstet Invest 2001;51:8–11.
5. Buring JE. Epidemiology in Medicine. Lippincott Williams & Wilkins  1987.
6. Lilienfeld DE. Lilienfeld’s Foundations of Epidemiology. Oxford University Press, USA  2015.
7. Rothman K. Modern Epidemiology. Lippincott Williams & Wilkins  2016.
8. Kelsey JL. Methods in Observational Epidemiology. Oxford University Press, USA  1996.
9. Rothman N, Cantor KP, Blair A, Bush D, Brock JW, Helzlsouer K, et al. A nested case-control study of non-Hodgkin lymphoma and serum organochlorine residues. Lancet 1997;350:240–4.
10. Lindefors-Harris BM, Eklund G, Adami HO, Meirik O. Response bias in a case-control study: analysis utilizing comparative data concerning legal abortions from two independent Swedish studies. Am J Epidemiol 1991;134:1003–8.

Bazı araştırma kohortlarını örnek olarak verelim:

• Framingham çalışması: ABD’de Massachusetts eyaleti Framingham şehrinde 1948 yılında yaşamakta olan erişkinler.
• The Diabetes Study of Northern California (DISTANCE): 2005-2006 yılları arasında Kuzey Kaliforniya Kaiser Permanente bakımevlerinde tedavi alan diyabetik erişkinler.

Kohort çalışmaların mantıksal bir sıralaması vardır. Önce maruziyet tanımlanarak buna sahip olan ve olmayan hasta ya da vaka kohortları seçilir. Ardından zaman içinde bu kohortlar takip edilerek, ne kadarında sonlanımın gerçekleştiği karşılaştırılır. Eğer kohortları bugün seçip ileri zamana doğru takip ediyorsak prospektif kohort, eğer geçmişte bir noktadan seçip bugüne kadar takip edilenlerin bugün gözlemlediğimiz sonlanımlarını karşılaştırıyorsak retrospektif kohort çalışmalardan bahsetmiş oluruz. Seçilebilecek kohort sayısında ya da bakılabilecek sonlanım sayısında bir sınırlama yoktur.

[box type=”note” align=”” class=”” width=””]Kohort çalışmaların ilk örneklerinden biri, Londra kentinde yaşayan iki insan grubunda gözlenmiş (kendiliğinden oluşan bu gruplara doğal kohort adı verilir) ve (konuyla tamamen alakasız olmasına rağmen ünlenen ismiyle) John Snow tarafından 1855 yılında yayınlanmıştır [1]. Londra’da gerçekleşen kolera salgını sonrasında birbirinden farklı mahallelere su ulaştıran iki şirketin, bölgelerindeki kolera vakalarının sayısını ve gözlemlerini rivayetlerin aksine artık aramızda olmayan John Snow şu şekilde belirterek ilk kohort çalışmalardan birini gerçekleştirmiştir:

“… 1 Ocak – 31 Aralık 1853 tarihleri arasında Southwark ve Vauxhall Şirketi 40.046, Lambeth Şirketi 26.107 eve su tedarik etmiştir. Kolera salgınının ilk haftasında, ilk şirketin hizmet verdiği bölgede 286, ikinci şirketin bölgesinde 14 evde ölümcül kolera vakası görülmüş olup, 10.000 ev başına ölümlü kolera vakası sayısı sırasıyla Southwark ve Vauxhall için 71, Lambeth için 5’dir. Southwark ve Vauxhall’ın tedarik ettiği suyu tüketen kişilerde ölümcül kolera 14 kat daha fazla görülmektedir…”[/box]

Kohort çalışmalarla randomize kontrollü çalışmalar (RKÇ) birbirine dizayn olarak çok benzer. İkisinde de maruziyet olan ve olmayan gruplar sonlanımlar açısından karşılaştırılır. Ancak, zararlı olduğu bilinen bir maruziyeti (örn., sigara içimi) randomize edilen iki kohorta uygulayıp, sonlanım gelişip gelişmediğini (örn., akciğer kanseri) incelemek etik olmaz. Bu yüzden randomize kontrollü çalışmalarda maruziyet hemen hemen her zaman bir tedavi ya da önleyici girişimdir. Kohort çalışmalarda ise zarar verici bir maruziyetin de etkisini incelemek mümkündür.

RKÇ ile kohort çalışmalar arasındaki bir diğer önemli fark randomizasyon varlığıdır. RKÇ’lerden bahsederken randomizasyonun faydalarına daha ayrıntılı şekilde değineceğiz. Bir örnekle açıklamak gerekirse, belirli bir fabrikada çalışan işçiler kohortunda belirli bir hastalığın gelişme insidansı inceleniyor ve aynı şehirde ama farklı bölgedeki başka bir işkolunda üretim yapan bir fabrikada çalışan işçiler kohortuyla karşılaştırılıyorsa (kohort çalışma), ilk fabrikadaki işçilerde daha fazla görülecek bir hastalık insidansının fabrikadaki üretim kolundan mı, fabrikanın bulunduğu bölgeden mi, yoksa işçilerin yaşadığı mahalleden mi öncelikli olarak kaynaklandığını bilmemiz mümkün olamaz.

Bir kohort çalışma yapılma ihtiyacı, genellikle bir maruziyet ile hastalık arasındaki ilişkiden şüphe duyulmasını sağlayan daha zayıf çalışmalardan elde edilen verilerin öncülüğüyle planlanır. Klinik gözlem, olgu serileri ya da vaka-kontrol çalışmalarında gözlenen bir ilişki, kohort çalışmayla teyit edilmeye çalışılır.  Kayıtların yeterli olması durumunda retrospektif kohort maliyet açısından öncelikli tercih edilmesi gereken yaklaşım olabilir. Özellikle uzun takip gerektiren maliyetli prospektif kohort çalışmaların yapılmasını haklı çıkaracak düzeyde önemli risk faktörü ve sonlanımların sayısı modern tıpta giderek azalmaktadır. Etik olarak RKÇ yapılması mümkün olmayan durumlarda takip süresi de kısa ise (in-utero rubella enfeksiyonu, konjenital malformasyon gibi) prospektif kohort en uygun dizayn haline gelmektedir.

Avantajları

Kesitsel çalışmalarda sadece prevalanstan bahsedebilirken kohort çalışmalarda artık insidanstan bahsedebiliriz. Kohortları belli bir zaman diliminde yeni gelişecek vakaları incelemek üzere takip ettiğimizden, bu sefer zaman faktörü de işin içine dahil edilmiş durumdadır. Böylece belli bir zaman diliminde gelişen yeni vaka sayısı da hesabın içine girmektedir. Bu şekilde yine dört gözlü bir tablo ile prevalans hesabı yapar gibi insidansı hesaplayabiliriz.

Kohort çalışmalar ileride değineceğimiz vaka-kontrol çalışmalarına göre de birçok avantaja sahiptir. Kohort çalışmalar yardımıyla atfedilebilir risk, rölatif risk, gerçek insidans, güven aralıkları, yaşam tabloları, sağkalım eğrileri ve hazard oranları hesaplanabilir. Tıpkı kesitsel çalışmalarda olduğu gibi vaka-kontrol çalışmalarıyla da insidans hesaplanamaz. Hesaplanabilen değer olan odds oranı ise, ancak nadir hastalıklarda rölatif riske yakın değerler verir.

Vakalar ileri dönük olarak izlendiğinden, maruziyete sahip kişilerde gerçekleşen birçok sonlanımın aynı anda tespit edilmesi mümkün olur. Bu durum, kohort çalışmaların en önemli avantajlarından biri olsa da, birçok sonlanımı karşılaştırıp sadece anlamlı olanların bildirilmesi yoluyla literatürde sıkça suiistimal edilmektedir. Bunu engellemek için çalışmanın başında bakılacak olan sonlanımlar net bir şekilde belirtilmeli ve anlamlılıklarından bağımsız şekilde raporlanmalıdır.

Kohort çalışmalar nadir maruziyetlerin sonlanımlarının değerlendirilmesinde de avantajlıdır. Örneğin, bir fabrikada radyoaktif madde ya da zehirli bir kimyasala maruz kalan bireylerin takibi toplumda çok nadir gerçekleşecek bir hastalık ve sonlanımları konusunda eşsiz veriler sağlar. Ayrıca bu tip bir çalışmanın deneysel olarak yürütülme ihtimali etik problemler nedeniyle yoktur.

Kohort çalışmalar sağkalan yanlılığı (survivors bias) yönünden de, hem kesitsel hem de vaka-kontrol çalışmalarına göre daha avantajlıdır. Hastanede yapılan ve trafik kazası geçirenlerde akut myokard infarktüsü prevalansını inceleyen bir vaka-kontrol çalışması, trafik kazasında ölüp hastaneye gelemeyen hastalar nedeniyle sağkalan yanlılığı problemiyle karşı karşıyadır. Özellikle hızlı ölüm gerçekleştiren hastalıklar, nadir hastalıklar ve maruziyetlerin değerlendirmesinde kesitsel ve vaka-kontrol çalışmalarına üstündür.

Sigara içme, diyabet varlığı, günlük koşu ve hareket miktarının saatler yardımıyla ölçümü gibi daha birçok önlemin alındığı bu kohort çalışmada koşu yapmanın sağlık parametreleri açısından faydasının değerlendirilmesi tam bir fiyaskoyla sonuçlanmış. Düzenli koşu yapanlarla karşılaştırmak için koşu yapmayan dört farklı kohort alınmasına rağmen, sağlık parametreleri için aradaki fark hep multifaktöryel olarak başka şeylerle de yakın derecede korelasyon göstermiş. Kohortlardan birinde gece kalkıp mutfakta atıştırma yapma davranışı belirgin derecede farklı ve sağlık parametreleriyle daha ilişkili çıkarken; bir diğerinde enginar, kuşkonmaz, brokoli gibi besin tüketimleri, bir diğerinde bitkisel vitamin desteklerinin tüketim miktarları, sonuncusunda ise “outdoor” tabir edilen dağ-bayırda geçirilen ve güneşe maruz kalınan zaman koşu ile denk ya da daha fazla etkili faktörler olarak çalışmayı hep karıştırmış. Ne kadar denk bir kontrol kohortu elde etmeye çalışırsanız çalışın, daima hesaba katmadığınız bir şeyler çıkacaktır. Benzer sıkıntılar vaka-kontrol çalışmalarında da mevcuttur. Bunu aşmanın tek yolu randomizasyondur. 

Dezavantajları

Kohort çalışmaların bazı handikapları da mevcuttur. Seçim yanlılığı (selection bias) en birincil problemdir. Maruziyete uğrayan ya da durumu taşıyan kohortun kontrol grubuyla maruziyet haricinde tamamen benzer olması gerekir, ama çoğu zaman bunu sağlamak imkansızdır. Koşunun kardiyovasküler sağlık üzerindeki etkisini inceleyen bir çalışmada, koşu yapan insanlar kohortunun koşu yapmayan insanlar kohortuna göre kardiyovasküler sağlığı etkileyen birçok farklı önlemi de alıyor olması son derece olasıdır. Ne kadar uğraşılırsa uğraşılsın, kendi bedensel sağlığı konusunda diğer gruptan daha duyarlı olan bu kohortun tüm pozitif ve negatif riskler açısından kontrol kohortuna benzeştirilmesi mümkün değildir.

Kohort araştırmalarındaki bir diğer problem ise sebep-sonuç ilişkisindedir. Maruziyet baştan belirlendiğinden, sonlanımla aralarında sebep sonuç ilişkisi olduğu kabulü yapılmıştır, ama bu her zaman doğru olmayabilir.

Kohort çalışmalar, sıklığı çok düşük hastalıklarla ilişkili sonlanımları göstermede de güçsüzdür. Bu tip durumlarda çok uzun süre takip gerekebilir ve çalışma çok maliyetli hale gelir. Vakaların takibe gelmemesi (lost to follow-up) de önemli bir sorundur. Takipten düşen hastaların sayısı ne kadar artarsa verinin güvenilirliği o kadar düşer. Takipten düşen hastaların oluşan bir yan etki ya da tanımlanamayan maruziyetle ilişkili bir sebep yüzünden takibe gelmiyor olma ihtimalleri son derece olasıdır. Özellikle maruziyete sahip olan ve olmayan kohortlarda, takipten düşen hasta oranları arasında fark varsa bu fark maruziyete atfedilir. Bu nedenle takip süresi, özellikle de maruziyetten uzun süre sonra ve az sayıda oluşan sonlanımların incelendiği durumlarda oldukça uzayabilir (örn., sigara içen-içmeyen, akciğer kanseri).

20 yıl takip süresi konulan ve sigara içenlerde akciğer kanseri insidansını inceleyen ilk kohort çalışmaların orijinal araştırmacılarından ne yazık ki hiçbirinin ömrü çalışmanın tamamlandığını görmeye vefa etmemiştir. Çalışmanın takip süresinin bitirilmesinin kutlandığı parti sırasında hayatta olan tek orijinal araştırmacı da ileri demans nedeniyle partiyi kendi 22. doğumgünü kutlaması sanmıştır. Olması gerektiği kadar uzun bir kohort çalışma birkaç nesil hasta gerektirdiği gibi birkaç nesil araştırmacı da gerektirir.

Uzun süre takip gerektirmesi nedeniyle pratikliği azalan kohort çalışmalarında aynı dizayn ama farklı bir yaklaşım da kullanılabilir: Retrospektif kohort, tarihi kohort, ya da non-konkürran prospektif çalışma adı verilen bu yaklaşımda, örneğin 2016 yılında üniversiteye başlayan insanları alıp sigara içme ve içmeme durum ve miktarlarına göre kohortlara ayırıp takip etmek yerine, 1995 yılına ait lise mezuniyet kayıtlarını alıp o insanlara şimdi ulaşarak sigaraya başladılar mı, ne zaman başladılar, ne kadar içtiler gibi verileri elektronik hastane ya da sosyal güvenlik veritabanındaki kayıtlarından inceleyip bugün akciğer kanseri açısından tarama yapmayı tercih edebiliriz.

Prospektif kohort çalışmalarında hatırlama yanlılığı (recall bias) riski olmasa da retrospektif kohort ve vaka-kontrol çalışmalarında bu risk vardır. Aynı örnek üzerinden gidersek, retrospektif kohort çalışmada sigaraya ne zaman başladığı, ne kadar içtiği gibi verileri kayıtlardan bulamadığımızda sormak durumunda kalabilir ve kişilerin beyanlarına göre kohortlarımızı şekillendirmek zorunda kalabiliriz. Vaka-kontrol çalışmasında da aynı şekilde akciğer kanseri olan ve olmayan hastaların, geçmişi hatırlama şekilleri değişkenlik gösterebilir. Prospektif kohort ve RKÇ’ler bu yanlılık açısından en güvenli tekniklerdir.

Kohort çalışmalarda dikkat edilmesi gerekenler

Sonlanım riski kohort ve kontrol gruplarında benzer olmalıdır. Eğer kontrol grubunun sonlanıma ulaşma riski daha az ise yanlılık mevcuttur. Maruziyet net ve açık bir şekilde tanımlanmalı ve ağırlıklandırılmalıdır. Hastalar sigara içen ve içmeyen yerine, günde kaç sigara içildiği net bir şekilde belirlenerek gruplandırılmalıdır. Aynı şekilde sonlanımlar da net, ayrıntılı ve ölçülebilir bir şekilde tanımlanmalıdır. Maruz kalan ve kalmayan kohortlarda sonlanımlara ait verilerin güvenilirliğinde fark olmamalıdır. Objektif sonlanımların varlığını (eritem var/yok, uterus hassas/değil vs) değerlendirecek hekimler hastaların maruziyetlerine karşı kör olmalıdır. Aynı şekilde kayıtlar üzerinden yapılan değerlendirmelerde, kayıtlara bakarak vakaların sonlanıma ulaşıp ulaşmadığına karar verecek olan araştırmacılar maruziyet durumuna kör olmak zorundadır.

Kontrol grubu maruziyet dışındaki tüm riskler açısından çalışma kohortuyla aynı olmalıdır. Bu grubu seçerken bazen iç kohort (internal) adı verilen aynı poliklinik, servis ya da merkeze başvuran hastalar seçilebilirken, bazen de dış (external) kaynaklardan yararlanılabilir. İç kohort karşılaştırmaları en tercih edilen yöntemdir. Bazen de kohort içerisinde hastalar kendileri zaten maruziyetlerine göre gruplanmış durumdadır. Bir nevi gözlemsel çalışma hüviyetine bürünen bu kohortlara örnek olarak, Kaposi sarkomunun kutanöz ve oral formuyla başvuran HIV hastalarının sağkalımlarının değerlendirilmesini gösterebiliriz. Eğer tatmin edici bir iç kontrol kohortu yoksa, araştırmacılar dış kontrol kohortları kullanırlar. Buna bazen çift-kohort çalışması da denir. Örneğin, mesleki maruziyetin sonuçlarını inceleyen bir kohort çalışma için aynı fabrikada çalışan maruziyete uğramamış vaka bulmak mümkün olmayabilir. Bu amaçla bölgedeki başka bir fabrika çalışanlar kullanılabilir. Bu dış kohort seçilirken aynı bölgedeki bu iki fabrika çalışanların aynı temel risklere sahip oldukları varsayımı yapılmaktadır. Ancak bu her zaman doğru olmayabilir. Daha riskli olan işte çalışma tercihi, mesleki maruziyet için riski daha yüksek kılan başka faktörlerden etkilenmiş olabilir.

Büyük tonajlı konteyner gemisi üreten ve sürekli kaynak yapılan A tersanesi ile dev lüks yatlar üreten ve metal malzeme yerine ahşap bazlı malzeme kullanan B tersanesinde çalışanlar, tersanede dumanı adı verilen toksik kaynak gazlarına bağlı zehirlenmeler ve restriktif akciğer hastalıkları gelişimi yönünden karşılaştırılıyor olsun. Bu ilk grubun kontrolü gerçekten ikinci tersane çalışanları mıdır? İşin gerektirdiği sanatsal inceliklerin fazlalığı nedeniyle lüks yat üretiminde çalışan personelin daha eğitimli, daha prezentabl, tersanenin de satış profiline uygun şekilde kalite standartlarına daha uyumlu olması çok daha olasıdır. Bu durumda yat tersanesinde çalışan işçilerin işyeri güvenliği kurallarına daha fazla uyuyor olması (makse takımı vb), daha iyi beslenmesi ve belki de daha az sigara kullanıyor olması da mümkündür.

Daha da az tercih edilen yöntem ise genel toplum verilerinin kontrol verisi olarak kullanılmasıdır. Örneğin, belirli bir fabrikada çalışan işçilerin akciğer kanserine bağlı ölüm oranını toplum verisiyle karşılaştırmak akılcı olmaz. Toplumda çalışmayan kişilerin de verisini içeren toplum verileri, çalışmayan kişilerin çalışacak kadar sağlıklı olmaması yüzünden yanlılık içerecektir. Aynı şekilde çalışan kişilerin mali gücünün daha yüksek olması, akciğer kanserine sebep olan ürünlere ya da tam tersine sağlık olanaklarına daha rahat erişmelerine yol açarak yanlılık oluşturabilir.

Kohort çalışmaların yazılması

Araştırmacıların ilk yapması gereken şey maruziyete sahip olan ve olmayan kohortların maruziyet dışında birbirleriyle benzer olduklarına editörü ikna etmektir. Bu sebeple kohort çalışmalarda ilk tablo daima temel demografik özellikler ve sonlanımı etkileyecek faktörler açısından iki grubun karşılaştırılması ve farklılıkların istatistiksel olarak anlamlılıklarının raporlanmasıdır (p değerleri, farkın büyüklükleri ve güven aralıkları). Dikotom sonuçlar (sağ, eksitus gibi) yönünden her iki kohortun sadece oranları değil, ham verileri de verilerek okuyucunun sonuçları konfirme etmesi sağlanmalıdır. Bu amaçla dört gözlü tablolar kullanılır. Kümülatif insidans, insidans hızı, rölatif risk ve güven aralıkları verilmelidir. Özellikle aralıklarla belirtilen sonlanımlar varsa (hafif, orta, ağır), bu veriler net sayısal tanımlamalarla ifade edilmeli, her bir aralık için rölatif risk ve güven aralıkları verilmelidir. P değerlerinin tek başına verilmesi yeterli değildir.

Kaynaklar

1. Rothman K. Modern Epidemiology. Lippincott Williams & Wilkins  2016.
2. Kelsey JL. Methods in Observational Epidemiology. Oxford University Press, USA  1996.
3. Rothman N, Cantor KP, Blair A, Bush D, Brock JW, Helzlsouer K, et al. A nested case-control study of non-Hodgkin lymphoma and serum organochlorine residues. Lancet 1997;350:240–4.

Tedavi hakkındaki makalelerin değerlendirmesinde cevap verilmesi gereken üç ana sorudan bahsedebiliriz:

• Bias (yanlılık) riskinin değerlendirilmesi,
• Hangi sonuçlar elde edilmiş?
• Bu sonuçları hastalarıma nasıl uygulayabilirim?

Bu 3 ana unsuru daha ayrıntılı şekilde değerlendiren bir kontrol listesi Tablo 1’de verilmiştir. Bu listedeki kriterler; semptomatik bir hastalığın tedavisi, uzak komplikasyonların önlenmesi, tedavi edilebilir hastalıkların taranması ve uygun tanısal testin seçilmesi gibi tedavi ile bir şekilde ilişkili hemen her türlü çalışmanın değerlendirilmesinde faydalı olacaktır.

Tablo 1. Tedavi hakkındaki bir makale okuma ile ilgili kılavuz

A. Bias (yanlılık) riskinin değerlendirilmesi

1. Girişim ve kontrol gruplarındaki hastalar başlangıçta aynı prognoza mı sahip?

Eğer çalışma ve kontrol grupları, bir şekilde çalışmanın sonucunu etkileyecek noktalarda benzer değillerse çalışmanın sonucu toplumu yansıtmayabilir. Örneğin, acil serviste çalışan nöbet ekiplerinin illegal ilaç kullanımına bağlı komplikasyonları yönetme becerilerinin mesai saatleri içinde çalışan ekiple karşılaştırılmak istendiği bir çalışmayı ele alalım. Nöbet ekiplerinin daha fazla resüsitasyon ve entübasyon yaptığı, daha fazla hastayı kaybettiği tespit edilirse, bu gerçekten ekipler arasındaki beceri farkından mı kaynaklanmaktadır? Aslında nöbet saatlerine dair böyle bir veri elimize geçtiğinde hemen hepimiz gece şartlarında acil servise başvuran ilaç zehirlenmelerinin daha yüksek dozda ilaç alma, daha geç farkedilme, daha kararlı olma, beraberinde daha fazla alkol tüketme gibi özellikler yüzünden daha komplike olduklarını söyleyebiliriz. Böyle bariz bir fark varken, ekiplerin tedavi başarıları arasındaki farkın ekiplerin kendinden kaynaklandığını söylemek hiç de doğru olmayacaktır. Bu örnekteki gibi bir durumda hastaların başlangıçta aynı prognoza sahip olmadıkları rahatlıkla söylenebilir. İki farklı kateter markasının enfeksiyon oranları açısından faklı olup olmadığını değerlendiren bir çalışma düşünelim. Markalardan birinin bulunduğu ve kateterin takıldığı acil servis ile diğer markanın bulunduğu ve kateterin takıldığı nefroloji ünitesindeki hasta grupları alınsa ve bir ay içinde gelişen enfeksiyon oranlarına bakılsa, arada bulunacak fark kateterlerin kendisinden mi kaynaklanır yoksa hastalardan mı? Acil servisten kateter takılmasını gerektiren hastaların daha ağır olduğu, komorbiditelerinin daha yüksek olduğu, belki resüsitatif şartlarda ve hızlı girişim gerektirdikleri için enfeksiyon oranlarının daha yüksek olabileceği öngörülebilir¹.

2. Hastalar randomize edilmişler mi? Çalışma gruplarına atanan hastalar, bilinen prognostik faktörler yönünden benzer mi?

Bir tedavinin inme, MI ya da ölüm gibi bir sonuç üzerindeki etkisinin/ilişkisinin araştırıldığı tedavi çalışmalarında, bu sonuçlara çalışmanın hedef sonlanımı adı verilir. Hastanın yaşı, cinsiyeti, altta yatan hastalıkları, hastalığının şiddeti gibi birçok bireysel etmen bu hedef sonlanımın ne sıklıkla görüleceğini değiştirir. Bu sebeple de bu bireysel etmenlere prognostik faktör adı verilir. Eğer bildiğimiz ya da bilmediğimiz bu prognostik faktörler tedavi ve kontrol gruplarında eşit oranda temsil edilmiyorsa, hedef sonlanımın sıklığı olması gereken değerden sapar. Yukarıdaki örneklerde gruplar arasında prognostik dengenin sağlanmadığını söylemek nispeten daha kolaydır. Ancak her zaman bunu belirlemek kolay olmayabilir. Hatta bu denge henüz keşfedilmemiş faktörlerin etkisinde olabilir.

2004 yılında yayınlanan ve 9 farklı gözlemsel kohort çalışmasında, 10 yıl boyunca takip edilen toplam 300 bine yakın hastanın verilerini bir araya getiren bir meta-analiz ile, günde 700 mg’dan fazla C vitamini kullanan erkeklerin kullanmayanlara göre koroner kalp hastalığı riskinin %25 daha az olduğu gösterildi (RR=0,75; %95 GA: 0,60-0,93)². 2008 yılında yayınlanan ve 14641 erkek hekimi C vitamini ya da plasebo gruplarına randomize edip, 10 yıl koroner arter hastalığı riski yönünden takip eden randomize kontrollü bir çalışmada ise, C vitaminin hiçbir ek fayda sağlamadığı gösterildi (RR=0,99; %95 GA: 0,89-1,11)³. Meta-analizde yer alan gözlemsel çalışmalar randomize değildi, yani içlerinde bias (yanlılık) barındırmaktaydılar. Halihazırda günlük olarak C vitamini tüketmekte olan erkeklerin kendilerine daha iyi baktıkları, belki daha az sigara ve alkol tükettikleri, sosyoekonomik güçlerinin daha yüksek olduğu, daha sağlıklı beslendikleri gibi karıştırıcı faktörler hesaba katılmamıştı. Aynı çalışma gözlemsel olarak değil de, hastalar C vitamini ve plasebo gruplarına randomize edilerek yapıldığında bu tip karıştırıcı faktörlere sahip bireylerin her iki gruba da eşit oranda dağılması sağlanmış ve bias (yanlılık) engellenmiş oldu.

Bu konuya bir başka örnek hormon replasman tedavisinin (HRT) koroner arter hastalığı (KAH) hikayesi olan post-menapozal kadınlarda KAH riskini azalttığını gösteren gözlemsel çalışmalardır⁴. Aynı konuda yapılan randomize kontrollü çalışmalar HRT’nin KAH riskini azaltmadığını gösterdiğinde, hem hastalar hem de hekimler bu sonuçlara inanmamıştı⁵–⁶. Bu tip şaşırtıcı farklılıklar aslında tıpta hiç de nadir değildir. Hasta ya da hekimin alınan tedaviye karar verdiği gözlemsel çalışmaların sonuçları randomize kontrollü çalışmalarla karşılaştırıldığında, aslında atfedilen etkinin hiç de o kadar abartılı olmadığının görüldüğü birçok örnek vardır.

Gruplar arasındaki prognostik denge sağlanmadığında etkisi olmayan bir tedavinin etkisi varmış gibi görünmesini sağlayacak aşırı sonuçlar elde edilebilir. Tersine bu prognostik faktörler halihazırda etkisi olan bir tedavinin hiç etkisi yokmuş gibi de sonuçlar elde edilmesine yok açabilir. Yani yeterli prognostik denge sağlanmadığında yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuçlar elde edilmesi gayet mümkündür. Gözlemsel çalışmalarda hekim tercihlerine müdahale edilmediğinden bu tip prognostik faktörlerden en bariz olanlarını fark eden hekimlerin tercihlerini bir yöne doğru yapmaları son derece sık karşılaşılan bir yanlılıktır. Bilinen prognostik faktörlerin etkilerini istatistiksel yöntemlerle gidermek mümkün olsa da, bilinmeyen faktörlerin etkilerini giderme imkanı yoktur. Hastaların tamamen rastlantısal bir şekilde tedavi ve kontrol gruplarına atanması bu yanlılığı gidermek için kullanılabilecek en etkili yöntemdir.

Randomizasyonun gücü, hem bilinen hem de bilinmeyen faktörleri gruplar arasında eşit dağıtabilmesinden gelir. Bunun başarılıp başarılmadığı çalışma gruplarının temel başlangıç özelliklerinin karşılaştırıldığı ve genellikle ilk tabloda verilen verilere bakarak tahmin edilebilir. En azından bildiğimiz faktörler açısından grupların birbirine benzer olduğunu demografik özellikleri karşılaştıran bu tablolar yardımıyla anlayabiliriz. Bilinmeyen faktörler açısından ise bu benzerliğin yeterli olduğunu kabul etmek dışında bir şansımız yoktur.

Yukarıda bahsettiğimiz gözlemsel C vitamini çalışmaları ve bu çalışmaları içeren meta-analiz aslında C vitamini kullanımının değil, yeterli randomizasyon yapılmadığından dolayı, C vitamini kullanan kişilerin prognostik faktörlerinin etkisini göstermektedir. Yani C vitamini aslında sebep değildir. Bu kişilerin daha iyi ve sağlıklı bir yaşam standardına sahip olduklarını gösteren, ama kendisi katkı sağlamayan bir belirteçtir. Aralarından sebep sonuç ilişkisi yoktur. Buna örnek olarak dondurma yeme ve boğulma arasındaki kuvvetli ilişkiyi gösterebiliriz. Aslında eşzamanlı bir arada bulunan iki bağımsız faktörün birbiriyle ilişkiliymiş gibi algılanması gözlemsel çalışmaların en önemli yanlılıklarından biridir.

3. Randomizasyon gizli mi (allocation concealment)?

Randomizasyon çok güçlü bir teknik olsa da, yanlılığı gidermeyi ve birbirine benzer gruplar oluşturmayı her zaman başaramaz. Bazen de gerçekten şans eseri bir şekilde bu dengenin bozulması mümkündür. Eğer hastaları gruplara atayan kişiler, hangi hastanın hangi gruba atandığını kontrol edemiyor ve bilmiyorsa randomizasyonun gizliliği sağlanmıştır (allocation concealment). Randomizasyonun gizli olmadığı hallerde hastaları gruplara atayan hekim daha hasta olduğunu düşündüğü hastaları daha faydalı olduğunu düşündüğü tedavi grubuna atayarak randomizasyonu bozabilir. Gerçekçi bir randomizasyon yapılabilmesi için uzaktan randomizasyon teknikleri (hasta bir gruba atanacağı zaman belirli bir yerin aranması, internet sitesinin açılması vs) tercih edilmelidir. Her bir zarfın içine hastanın hangi tedaviye atanacağının yazıldığı ve zarfların numaralandırıldığı tekniklerde gerçek randomizasyon başarısı sağlanması pek gerçekçi değildir. Başvuran yüzlerce hastayı muayene eden, dedektif gibi hastalıkların izini süren, bu esnada bir elinde telefon ile boş yatak ayarlamaya çalışıp, diğer eliyle başka bir hastanın epikrizini yazan, arada acile ve servislere geçip konsültasyonlarını yapan ve ardından da ameliyathanede son anda anesteziyi ikna ederek, açılan odaya evinden çağırdığı hastanın ameliyatına koşan bir hekimin tedavilerden birine daha fazla inandığı bir çalışmada fayda sağlayacağını düşündüğü bir hasta için, zarfların içinde ne yazdığına dair bir ipucu ya da hile bulmayacağını düşünmek pek de gerçekçi olmaz. İyi bir araştırmacının yapılabilecek hinlikleri hesaba katması ve bunlar için baştan önlem alması araştırmanın başarısının en önemli anahtarıdır. Bu açıdan bakıldığında, randomize edilmemiş bir çalışmanın verilerini günlük pratikte uygulamanın aşağıda bahsedilen birkaç istisnai durum dışında kabul edilemez olduğunu rahatlıkla söyleyebiliriz.

Okuduğunuz makalede randomizasyonun sağlanmadığını fark ettiğiniz an, o makalenin okumaya ne kadar değer olduğunu sorgulamaya başlamanız gereken andır. Bu tip randomize olmayan çalışmaların sonuçları ancak o konuda yapılmış randomize kontrollü çalışmalar yoksa birincil derecede önem arz eder. Böyle bir durumda randomizasyon olmamasından kaynaklanan yanlılığın çalışma sonuçlarını ne derecede etkilediğini ve randomize bir çalışma yapılmasının mümkün olup olmadığını sorgulamalısınız. Eğer tedavi etkisi şans eseri çıkamayacak kadar büyükse (tedavi ve kontrol gruplarının arasında aşırı bir fark varsa) böyle bir tedaviyi hastalara önermemiş olmak etik olmayacağından randomize kontrollü çalışma tasarlanması mümkün olmayabilir. Kardiyopulmoner resüsitasyonda (KPR) kullandığımız ilaçların hemen hemen hiçbirinin randomize kontrollü çalışması yoktur. Ancak, arrest hastalarda randomize şekilde adrenalin gibi bir ilacın uygulandığı ve uygulanmadığı hasta gruplarını içeren bir dizaynın etik kurul onayından geçmesi mümkün değildir. Randomize olmayan çalışmanın sonuçları eğer bir etki farkı olmadığını gösteriyorsa genelde bu sonucu kabul etmek güvenli bir seçenektir. Randomize olmayan çalışmaların yanlış pozitif bir sonuca ulaşma ihtimali yanlış negatif bir sonuca ulaşma ihtimaline göre çok daha düşüktür. Genelde hekimler deneysel tedavileri en kötü prognoza sahip hastalara vermeme eğilimindedir. İlacını plasebo olsa bile büyük bir dikkat ve güvenle alan hastalar da, daha iyi prognoza sahip olma eğilimindedir. Bu ikisi birleştirildiğinde, randomize olmayan ve tedavinin faydalı olmadığını gösteren bir çalışmanın sonucunu kabul etmenin iyi bir çıkarım olacağını söyleyebiliriz.

4. Çalışma devam ettiği sürece prognostik denge sağlanmaya devam edilebilmiş mi? Çalışma ne derecede kör?

Randomizasyon başarıyla yapıldığı takdirde tedavi ve kontrol gruplarının çalışmaya girdiklerinde aynı prognoza sahip olduklarını söyleyebiliriz. Bu iki grubun aynı prognostik dengede devam edip etmeyeceği ancak çalışmanın kör olmasıyla mümkündür. Körleme prognostik dengenin devamını sağlayan en önemli basamaktır. Klinik çalışmalarda ideal olarak hastaların deneysel tedaviyi mi yoksa kontrol tedavisini mi aldıkları bilgisine sahip olmaması, yani kör olması gereken 5 farklı ekip vardır:

1. Hastalar: Plasebo etkisini bertaraf etmek için;
2. Klinisyenler: Sonlanıma etki edecek farklı ek tedavi ve girişimler yapmamaları için (ek-girişim);
3. Veri toplayıcılar: Veri toplarken yanlı davranmamaları için;
4. Sonlanımın gerçekleşip gerçekleşmediğine karar verenler, hakemler: Hedef sonlanımın oluşup oluşmadığında yanlı davranmamaları için, ve
5. Veri analizini yapanlar: Hangi testleri nasıl uygulayacakları konusunda tarafsız davranabilmeleri için.

Örneğin, multiple sklerozda bir tedavinin faydasını inceleyen çalışmada hakemlerin kör olmadığı durumda belirlenen faydanın hakemler kör hale getirildiğinde kaybolduğu gösterilmiştir⁷. Hedef sonlanım ne derece karmaşıksa, hakemlerin körlenmesi de o kadar önemlidir. Tersine, hedef sonlanımın ölüm ya da hastaneye yatma gibi kantitatif bir değişken olduğu durumlarda hakemlerin körlenmesi hatta var olmasına bile gerek yoktur. Körleme özellikle cerrahi girişimleri karşılaştıran ya da cerrahi ile medikal tedaviyi karşılaştıran çalışmalarda mümkün değildir. Uygulama yolu, dozu, formülünün kimyasal yapısı gibi içsel özellikleri çok farklı ajanların karşılaştırmalarında da körleme zorlayıcıdır. Böyle durumlarda kıdemli ve işinin ehli hekimlerden kurulu bir heyetin hastaların aldıkları tedaviye kör olacakları bir yöntemle sonuçlarını değerlendirmeleri yöntemi tercih edilir. Alternatif olarak yukarıda da belirtilen net ve kesin bir objektif sonlanım ölçütü de seçilebilir (ölüm, bir haftalık sağkalım gibi).

5. Çalışma grupları prognostik açıdan çalışmanın sonunda da dengeli mi? Hastaların takibi tamamlanabilmiş mi?

Düzgün randomizasyon ve körlemeye rağmen araştırmacıların çalışmanın sonunda grupların prognostik dengesini kaybetmeleri hala olasıdır. Araştırmacılar, özellikle de ölüm gibi kantitatif sonlanım noktalarına, hastaların ulaşıp ulaşmadığını eninde sonunda öğreneceklerdir. Özellikle takip gerektiren çalışmalarda, hastaların takipten düşmesi nedeniyle sonlanımın ne olduğunun bilinmediği hasta sayısı arttıkça çalışmanın prognostik dengesi de bozulur. Takibe gelmeyen ve sonlanımları keşfedilemeyen hastalar genelde takip altındakilerden farklı sonlanımlara sahiptir. Bu hastalar advers etkiler yüzünden ya da kendilerini çok daha iyi hissettiklerinden takipten çıkmış olabilirler. Bir sistematik derlemeye göre yüksek etki gücüne sahip dergilerde yayınlanan çalışmaların üçte birinde, takipten çıkan ve sonlanımı bilinmeyen hastaların gruplardan özellikle birine ait olmaları durumunda bu çalışmaların anlamlı olan sonuçlarının anlamsız hale geldiği gösterilmiştir⁸.

Takibin yeterince uzun ya da tam olmadığı durumda kayıp miktarı ne kadar olursa nispeten kabul edilebilir? Bunu anlamanın en güzel yolu, takipten çıkan ve sonucu bilinmeyen hastaların hepsi çalışmanın sonucunun tam tersi yönünde sonuca sahip olsaydı çalışmanın sonucunun değişip değişmeyeceğini hesaplamaktır. Tedavi verilen 100 hastadan 90’ının (%90) iyileştiği bir grup ile tedavi verilmeyen 50 hastadan 15’inin (%30) iyileştiği bir çalışmayı ele alalım. Burada tam 2 kat daha fazla sonucu iyileştiren bir tedavi söz konusu. Aradaki %60’lık fark istatistiksel olarak anlamlı olarak hesaplanmaktadır (fark=%60; %95GA: %46-%74).Tedavi grubundan 5, kontrol grubundan 10 hastanın takipten kaybolduğunu ve sonucunun bilinmediğini varsayalım. En iyi (ya da kötü) ihtimalle tedavi grubuna alınan 105 hastadan yine 90’ı iyileşirken (%85,7), tedavi verilmeyen 60 hastadan 25’i (%41,6) iyileşmiş olabilir. Aradaki %44’lük fark yine istatistiksel olarak anlamlıdır (%95 GA: %29,9-%58,2). Bu basit hesapla, takipten düşen ya da sonucu bilinmeyen hastaların tedavi sonucuna etki edecek kadar fazla olmadığını söyleyebiliriz. Teorik olarak %20’den fazla hastanın sonucuna bir şekilde ulaşamayan veya takipten kaybeden çalışmaların matematiksel olarak en kötü durum senaryosu karşısında şansı yoktur. Bu yüzden de Evidence-Based Medicine ve ACP Journal Club, %80’den daha az hastanın sonucuna ulaşabilen çalışmaların sonuçlarını yayınlamaz. Reddedilen çalışmalarınıza bir de bu gözle bakmanız hakemleri anlamanıza yardım edecektir.

Takip süresinin yeterince uzun olup olmadığı bir başka önemli noktadır. Statinlerin etkisini inceleyen bir çalışmanın, bir haftalık süredeki etkilere bakması anlamsızdır.

6. Çalışma planlanandan önce mi sonlandırılmış?

Çalışmanın erken sonlandırılıp sonlandırılmadığı bir başka yanlılık yaratıcı noktadır. Seçilen süreden önce bir çalışmanın sonlandırılması, başlangıçta bu nokta öngörülerek bir randomizasyon çizelgesi hazırlanmadıysa, randomizasyonu ve prognostik dengeyi bozar. Hesaplanan ve planlanan örneklem boyutuna ulaşmadan (örneklem boyutu hesaplanmadan bir çalışmanın yapılması, yemeğe kaç kişi geleceğini bilmeden yemek alışverişine çıkmaya benzer), tedavi kollarından birinde anlamlı üstünlükte bir fayda çıktığı için bir çalışmanın erken sonlandırılması tedavinin etkisini olduğundan çok daha büyük gösterme eğilimindedir⁹. Bir sebeple erken sonlandırılan çalışmalar, genellikle başta ortaya konulan hipotezi çürütmek anlamına gelir. Bunun sebepleri ayrıntılarıyla açıklanmalı ve hedeflenen çalışma gücünün ne kadarına ulaşılabildiği açıkça ifade edilmelidir.

7. Hastalar randomize edildikleri grubun içinde de mi analiz edilmiş (Intention-to-treat analizi yapılmış mı)?

Bu analiz, yanlılığı azaltmak için olmazsa olmazlardan biridir. Planlanmamış çaprazlama bölümünde bu olgudan bahsetmiştik. İlacını almayan, kazara veya isteyerek yanlış tedavi verilen, tedavisi yarım bırakılan, hatta randomize edildikten 3 saniye sonra onamını geri çeken hastalar bile randomize edildikleri grupta sanki tedavi almış gibi değerlendirilmelidir. Bir şekilde ilacını almayan/alamayan hastaların (plasebo grubunda olsalar bile), sonlanımlarının diğerlerinden tutarlı bir şekilde daha farklı olduğu defaaten gösterilmiştir. Bu tip durumlarda prognostik dengenin sağlanmaya devam edilebilmesi için randomize edildikleri grupta analiz edilmeleri yani Intention-to-treat analizi yapılması son derece önemlidir.

Son olarak, ek girişimlerin engellenmesi için gereken tüm çaba gösterilmelidir. Ancak bazen bunu tamamen engellemek mümkün olmaz. O zaman da bu ek girişimlerin dökümante edilmesi gerekir. Farklı etki süresi olan sedasyon ajanlarını acil servis prosedüral sedasyonunda karşılaştıran bir çalışmada yer alan hekimlerin daha kısa etkili ajanı aldığını bildikleri hastalara daha fazla ek doz verme eğiliminde olmaları gibi. Buna karıştırıcılardan kaynaklanan yanlılık (confounding bias) adı da verilir.

Bulgularım ne anlama geliyor?

Bu aşamada artık yanlılık taşımadığını düşündüğümüz bir çalışmanın gösterdiği fayda (ya da zararın) önemli düzeyde olup olmadığını değerlendireceğiz. Çalışmanın sonuçlarının etkileyici olup olmadığını söyleyebilmemiz için 2 aşamadan geçmemiz gerekiyor:

• Sonuçların büyüklüğünü klinik olarak en faydalı ve anlaşılır hale getirmek ve
• Bu sonuçları diğer çalışmalardaki farklı tedavilerle karşılaştırmak.

Bu noktada makalelerde sonuç bölümünde yazılması gerekenlerin nasıl ifade edilmesi gerektiğini anlatan yazıma da bir göz atabilirsiniz:

Makalelerde sonuç bölümü nasıl yazılır? Sayısal veri ve doğru bildirimi İstatistik ve metot ile ilgili yazı dizimize devam ederken özellikle sayısal verinin düzgün bildirimi ve genel bir tekrarı yönünde oldukça fazla talep gelmeye başladı. Her ne kadar istatistikden ziyade metodoloji ağırlıklı bir yazı dizisi şeklinde tasarlamış olsam da biraz “kenarda dursun” mantığıyla sayısal verilerin sunumu kısımlarını içeren temel istatistiğin girizgah …  

1. Tedavi etkisinin büyüklüğü ne kadar?

Tablo 1’de verdiğimiz ikinci aşamaya ait ilk soru, tedavi etkisinin büyüklüğünün tespitiydi. Randomize kontrollü bir çalışmada genellikle “evet-hayır” şeklinde dikotom (iki seçenekli) sonlanım ölçütleri değerlendirilir (öldü-yaşıyor, hasta-değil, tanı var-yok). Makalede bu hedef sonlanımın geliştiği ve gelişmediği hastaların hem tedavi hem de kontrol gruplarındaki oranları karşılaştırılır. Bu tip bir sonlanımı bildirmenin olmazsa olmaz şekli 2 x 2 tablo kullanmaktır.

2 x 2 tablolar nasıl hazırlanır ve nasıl raporlanır ayrıntıları için aşağıdaki yazımı okuyabilirsiniz:

Kategorik değişkenler, Çok gözlü tablolar ve ki-kare hesabı Çok gözlü tablolar iki kalitatif verinin birbiriyle karşılaştırılmasında kullandığımız karşılaştırma metodudur. Kalitatif veriler sınıflandırma belirtir. Bu tip veriyi tutan değişkenlere kategorik/gruplu/nominal değişkenler adı verilir Bu veri Cinsiyet, meslek, kurum, Well’s risk grubu, HT varlığı/yokluğu vb gibi bir veridir. Verideki sayı bir grubu/kategoriyi temsil eder. Örneğin, Cinsiyet değişkeninin değeri olan 0 ya da 1 …   Tedavi sonuçlarını bildiren makalelerde bildirilmesi beklenen Odds Oranı, Rölatif Risk, Atfedilen Risk gibi sayısal ölçeklerin nasıl hesaplandığı ve yorumlanması gerektiğini aşağıdaki yazımdan gözden geçirebilirsiniz.

Odds Oranı, Rölatif Risk, NNT ve NNH Randomize kontrollü bir çalışmada genellikle “evet-hayır” şeklinde dikotom (iki seçenekli) sonlanım ölçütleri değerlendirilir (öldü-yaşıyor, hasta-değil, tanı var-yok). Makalede bu hedef sonlanımın geliştiği ve gelişmediği hastaların hem tedavi hem de kontrol gruplarındaki oranları karşılaştırılır. Bu tip bir sonlanımı bildirmenin olmazsa olmaz şekli 2 x 2 Tablo kullanmaktır. Örneğin, tedavi grubunda hastaların %15’inin, …  

2. Tahmini tedavi etkisi ne derece kesin?

Her güzel şey gibi yukarıdaki yazıda ayrıntılarıyla anlattığımız NNT ve NNH kullanımının da tanımlanmış bazı açmazları vardır. Bunlardan en önemlisi de genelde sabit bir sayı şeklinde verilmeleri ve güven aralıklarının (GA) bildirilmemesidir. Bazı yazarlar NNT ve NNH ile beraber %95 GA’larının da verilmesini savunmaktadırlar¹⁰. NNT ve NNH’yi güven aralıklarıyla beraber hesaplayabileceğiniz çevrimiçi hesap makinesi sayısı nispeten az olsa da, bölüm sonundaki Tablo 9’daki listede verilen Toronto Üniversitesi sitesi, ve MedCalc istatistik programı bu hesaplamaları yapmaktadır.

Yine bir örnek üstünden gidelim: 20 bin hastalık büyük bir çalışmada tedavi grubunda 5, kontrol grubunda ise 3 kişide rabdomiyoliz görülmüş olsun. Elle yapacağımız hesaplamalar şu şekilde:

Tedavi ile rabdomiyoliz riski kontrol grubunun 1,67 katı olup, tedavi verilen her 5000 hasta için fazladan 1 kişide rabdomiyoliz görülmektedir. MedCalc programına bu verileri girdiğimizde (aşağıdaki resimler) bize RR ve NNT’nin yanı sıra bu değerlerin %95 güven aralıklarını da hesaplıyor (ki bunları elle hesaplamak son derece zor ve gereksiz).

Çıktılarda belirtilen Rölatif Risk değeri ile deneysel tedavinin %66,67 (1,6667) daha fazla rabdomiyoliz oluşturduğunu görüyoruz. NNT olarak belirtilse de aslında bir zarardan bahsettiğimiz için NNH değeri daha önce elle hesapladığımız gibi 5000. Hesaplanan RR ve NNH değeri sadece bizim 20 bin hastalık örneklemimiz için geçerli. Aslında biz bu çalışmayı başlangıçta yaparken bu 20 bin hastadaki değerin ne olduğuyla değil toplumdaki değerin ne olduğuyla ilgileniyorduk. Bu 20 bin hasta sadece bizim toplumdaki esas değeri bulmak için kullandığımız bir örnekti.

Öyleyse toplumdaki değer ne?

Bu bilgiyi %95 güven aralıkları bize veriyor. RR’nin %95 güven aralığı kabaca 0,4 ile 7,0 arasında hesaplanmış. Eğer biz bu çalışmayı 99 kez daha 20 bin kişilik çalışmalarla tekrarlamış olsaydık bu 100 çalışmanın 95 tanesinde bulduğumuz RR değeri 0,4 ile 7 arasında değişecekti. Dolayısıyla da bazı çalışmalar RR’nin 1 değerinden küçük olduğunu gösterirken, bazıları da tıpkı şu andaki çalışmada olduğu gibi 1’den büyük değerler aldığını gösterecekti. RR’nin 1’den küçük olduğu çalışmalarda tedavinin rabdomiyolizi azalttığı yorumunu yaparken 1’den büyük olduğu çalışmalarda arttırdığı yorumunu yapacaktık.

Peki, 100 çalışmanın 95’inde bu şekilde birbirine ters yorumlar yapabiliyorsak bu tedavinin gerçekten rabdomiyolizi arttırdığını söyleyebilir miyiz?

RR için hesaplanan %95 güven aralığı 1 değerini içerdiği ve hesaplanan p değeri genel kabul edilen %5’lik Tip 1 hata oranından yüksek olduğu sürece böyle bir yorum yapmamız mümkün değil. Bu p değeri bize aslında arada fark yokken yanlış olarak arada fark varmış gibi bulma ihtimalimizin %48,42 olduğunu gösteriyor. Bir çalışmanın arada fark olmadığı şeklindeki sıfır hipotezini yanlış bir şekilde reddetme (yanlış pozitiflik), yani arada fark varmış gibi bulma ihtimaline Tip 1 Hata diyoruz ve p değeriyle ifade ediyoruz. O zaman, tedavi ile rölatif rabdomiyoliz riski (RR) 1,67 olsa da %48 ihtimalle bu bulduğumuz fark yanlış pozitif ve aslında olmayan bir fark diyebiliriz. Bu ihtimal %5’in altında olsaydı (p<0,05) genel yaklaşım gereği RR’nin anlamlı bir şekilde yüksek olduğunu söyleyecektik (yani bulduğumuz 1,67’lik RR’nin yanlış pozitif olsa ihtimali %5’in altında olacaktı).

Genel olarak kabul edilmiş olan bu %5’lik ihtimal, yeterli güven sağlayacak kadar düşük mü?

Eğer bu çalışmada rabdomiyoliz yapan tedavi kanser tedavisinde kullanılan bir ilaçsa ve etkinliği çok yüksekse %5 değil belki %10 bile bizim için kabul edilebilir bir eşik olur. Ancak, aynı ilacın etkinliği çok düşükse ve yan etki profili benim ilaç seçimimde öncelikli karar verdirici olacaksa bu ilacın rabdomiyoliz yapıp yapmadığından emin olmak isterim. Bu durumda %1’lik bir Tip 1 Hata (yani p<0,01 veya %99 güven aralığı) ile arada fark olup olmadığını bilmek isterim.

NNH değeri olan 5000 de aslında oldukça geniş bir güven aralığına sahip. Sonuç dökümünde görüldüğü üzere fayda yönünde (NNT) 2822’den giderek büyüyüp sonsuza ulaşıp sonra ters yönde giderek küçülüp zarar yönünde (NNH) en düşük 1325 olacak bir aralıkta yer alıyor¹¹. Aşağıdaki şekilde Altman’ın önerdiği NNT/NNH güven aralığı gösterim şeklini görüyoruz. Bu gösterim şekli bizim alışık olduğumuz güven aralığı gösterimlerine pek uymuyor. ARR sıfır olduğu zaman, yani deneysel tedavi ile kontrol arasında hiç fark olmadığında NNT/NNH sonsuz bir değer olur. NNT’nin formülü olan 1/ARR’den de bunu matematiksel olarak görebiliriz. Mantıksal açıdan da iki tedavi arasında fark yoksa fazladan bir kişide faydalı ya da zararlı sonuç alabilmek için sonsuz kişiye tedavi verilmesi gerekir gibi düşünebiliriz. MedCalc programı da bu yüzden NNT/NNH’nin %95 güven aralığının gösteriminde 2822 – sonsuz – 1325 şeklinde sonsuza gidip dönen bir ifade tercih ediyor. Sonuç olarak, biz bu çalışmayı 100 kere yapmış olsak 95 seferinde bulacağımız NNH değeri en az 2822 kişiye bu deneysel tedaviyi vererek fazladan 1 kişide rabdomiyolizi engelleyebileceğimizi, ya da tam tersine en az 1325 kişiye vererek fazladan 1 kişide rabdomiyoliz oluşmasına neden olabileceğimizi gösterecektir. Bu tedavi ile toplumda hem rabdomiyolizi azaltma hem de arttırma gibi birbiriyle çelişkili sonuçlar elde edebildiğimize göre anlamlı olmadığını söyleyebiliriz¹¹.

NNT ve NNH daima bir zaman dilimine bağlıdır. Aynı çalışmada 1 yıl statin verilmesinin NNT ve NNH’si, 5 yıl verilmesi ile doğal olarak aynı olamaz. Bu sayıyı zamana göre düzeltmek için bir ön şartı kabul etmeliyiz. Bu şart, rölatif risk artışı/azalışının yıllar içinde sabit kaldığının kabul edilmesidir. Eğer bu ön şart çalışılan hastalığa uygunsa zamana göre NNT ve NNH düzeltmesi yapılabilir. Bu hesabı yaparken

NNT_hesaplanacak = NNT_bilinen x (Zaman_bilinen / Zaman_hesaplanacak)

formülünü kullanıyoruz. Bu formül NNT ve NNH için aynıdır. Bu formül ile statin çalışmasında 1 yıllık NNH’yi hesaplarsak: NNH₁ = 5000 x (5 / 1) = 25.000 sayısını elde ederiz. Tedavi verilen hastalarda fazladan 1 kişide daha rabdomiyoliz görülmesi için 25.000 hastaya 1 yıl boyunca statin verilmesi gereklidir.

Güven aralığının çalışmada yer alan hasta sayısı ile birebir ilişkili olduğuna dair genel bir yargı vardır ki kısmen de doğrudur. Tedavi sonuçlarını bildiren çalışmalarda dikotom (evet/hayır, var/yok) şeklinde sonlanımlarla tedavi alıp almamanın etkisini karşılaştırırken kullandığımız rölatif risk (RR) veya rölatif risk azalması (RRR) değerlerinin güven aralıkları ise çalışma örnekleminin sayısından ziyade olayların (öldü/yaşıyor, rabdomiyoliz var/yok) sayısıyla daha alakalıdır. Aşağıdaki tabloda her bir satırda farklı birer farazi çalışmanın verileri verilmiştir.

Farazi çalışma verileri

Her iki çalışmada da tedavi ile %33 rölatif mortalite riski mevcut. İlk çalışmada her iki gruba da 100’er hasta alınırken ikinci çalışmada 1000’er hasta alınmış. Hangi çalışma ile daha kesin sonuçlar elde edip daha net bir şekilde (ve daha dar bir güven aralığıyla) tedavinin yarattığı rölatif mortalite riskini hesaplanabilir? Elbette hepimiz 200 hastalık çalışmanın değil 2000 hastalık çalışmanın daha net sonuçlar vereceği yanıtını veririz. Ancak tablodan da gördüğünüz gibi, daha fazla olay sayısı (bu çalışmada mortalite) olan çalışmanın güven aralığı daha dardır. Randomize kontrollü çalışmalar, kohort çalışmalar ya da vaka-kontrol çalışmaları gibi sonlanım olarak bir olay sayısı bildiren ve karşılaştıran çalışmalarda örneklem boyutu değil olay sayısı güven aralığını, dolayısıyla da çalışmanın kesinliğini belirleyen ana parametredir.

Şekil 3A’da tedavi ile RR’nin 0,667’ye indiği 7 farklı çalışmanın verilerini karşılaştırmaktayız. Tüm çalışmalarda RR 0,667 ve kontrol grubuna göre tedavi grubunda mortalite %50 daha az görülüyor (ya da kontrol grubunun %667’si kadar görülüyor). 1. çalışmada mortalite görülen hasta sayısı örneklemin %10’u kadarken, 7. çalışmada %30’una yakın. Olay oranı sabit tutularak örneklem boyutu arttırıldığında, örneklem boyutundan bağımsız şekilde, olay sayısına göre güven aralığının daraldığını ve p değerinin anlamlılık oluşturacak şekilde giderek küçüldüğünü görebilirsiniz. Şekil 3B’de ise örneklem boyutunu tamamen sabit tuttuk ve olay oranı sabit kalacak şekilde olay sayısını arttırdık. Yine aynı şekilde güven aralıklarının giderek daraldığını görebilirsiniz. Bu örneklerden çıkaracağımız sonuç şudur: Çok az olay sayısı olan çalışmalar ne kadar büyük olurlarsa olsunlar, olay sayıları arasındaki fark çok büyük olmadığı sürece geniş bir güven aralığına sahiptirler ve araştırdığı farkı yüksek bir kesinlikte söylemeye muktedir olmayabilirler.

Şekil 3A. Örneklem büyüklüğü ve Güven Aralığının genişliği (olay oranı sabit)

Şekil 3B. Olay oranı ve güven aralığının genişliği (örneklem büyüklüğü sabit)

Bir önceki bölümde RR ve OR arasındaki hesap ilişkisinden bahsetmiştik. Benzer bir ilişki NNT/NNH ve OO arasında da kurulabilir. Çalışmada deney ve kontrol grupları arasındaki risk ilişkisi RR, ARR gibi değerler yerine OR ile ifade edilmişse Aşağıdaki tabloda yer alan dönüştürme tablosunu kullanarak OO’lardan NNT’yi hesaplayıp daha anlaşılır çıkarımlar yapabilirsiniz.

Odds oranlarını NNT ve NNH’ye çevirme tablosu¹²

Bu sonuçları hastalarıma nasıl uygulayabilirim?

Son aşama olan bu sonuçları hastalara uygulanabilirliği konusunun değerlendirilmesi bu kitabın kapsamı dışında kalıyor. Her hastanın farklı temel risklerle başladığı bir dünyada yaşıyoruz. Verdiğimiz tedavilerin sağlayacağı fayda da zarar da hastaların temel riskleri oranında daha yüksek ya da daha az olarak karşımıza çıkacaktır. Örneğin, CURE çalışmasına göre, küçük bir MI geçirmiş 40 yaşında bir erkek hastanın sadece aspirin ile tedavi edildiğinde, bir yıl içerisinde ölüm ya da majör kardiyak olay geçirme oranı %5,3, 70 yaşında geniş bir MI ya da kalp yetmezliği olan bir hastada bu oran %36’dır¹³.  Aspirin tedavisine klopidogrel eklemenin ölüm ya da majör kardiyak olay sıklığını yılda %20 azalttığı biliniyor. Bu hastalardan hangisine klopidogrel verelim hangisine vermeyelim? Genç hastanın %5,3 olan riskini %20 (RRR) azaltacak olan klopidogrel aslında net olarak sadece %1,1’lik bir fayda sağlıyor (ARR: temel risk x RRR, %5,3 x %20 = %1,1). Hemen bu sayısı NNT’ye çevirdiğimizde 1 hastada ölüm ya da majör kardiyak olayı engellemek için 91 benzer hastaya aspirin tedavisine ek olarak klopidogrel de vermemiz gerektiğini buluyoruz. Klopidogrelin yan etki profili de göz önüne alındığında bu hastaya bu ilacı hiç eklememek gayet düşünülebilir bir seçenek. Öte yandan yaşlı hastanın %36 olan riski aspirin ile %20 azalsa bile hastanın halen %28,8’lik bir risk altında olduğunu hesaplıyoruz (Temel risk= %36, RRR=%20, ARR=%7,2, Beklenen risk=%28,8). NNT’yi hesapladığımızda ise bulduğumuz sayı 13,8. Çoğu hekim her 14 hasta için 1 hastayı ölümden kurtaracak düzeydeki bir tedaviyi yan etki profili müsaade ettiği sürece vermek isteyecektir. Bu tip yaklaşımla yapılan tedavilere Kanıta Dayalı Tıp uygulamaları diyoruz.

Kaynaklar

1. Guyatt G. Users’ Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice, 3E. McGraw-Hill Education / Medical; 2014. 2. Knekt P, Ritz J, Pereira M, et al. Antioxidant vitamins and coronary heart disease risk: a pooled analysis of 9 cohorts. Am J Clin Nutr. 2004;80(6):1508-1520. [PubMed] 3. Sesso H, Christen W, Bubes V, et al. Multivitamins in the prevention of cardiovascular disease in men: the Physicians’ Health Study II randomized controlled trial. JAMA. 2012;308(17):1751-1760. [PubMed] 4. Stampfer M, Colditz G. Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a quantitative assessment of the epidemiologic evidence. Prev Med. 1991;20(1):47-63. [PubMed] 5. Grady D, Hulley S. Hormones to prevent coronary disease in women: when are observational studies adequate evidence? Ann Intern Med. 2000;133(12):999-1001. [PubMed] 6. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA. 1998;280(7):605-613. [PubMed] 7. Noseworthy J, Ebers G, Vandervoort M, Farquhar R, Yetisir E, Roberts R. The impact of blinding on the results of a randomized, placebo-controlled multiple sclerosis clinical trial. Neurology. 1994;44(1):16-20. [PubMed] 8. Akl E, Briel M, You J, et al. Potential impact on estimated treatment effects of information lost to follow-up in randomised controlled trials (LOST-IT): systematic review. BMJ. 2012;344:e2809. [PubMed] 9. Montori V, Devereaux P, Adhikari N, et al. Randomized trials stopped early for benefit: a systematic review. JAMA. 2005;294(17):2203-2209. [PubMed] 10. Stang A, Poole C, Bender R. Common problems related to the use of number needed to treat. J Clin Epidemiol. 2010;63(8):820-825. [PubMed] 11. Altman D. Confidence intervals for the number needed to treat. BMJ. 1998;317(7168):1309-1312. [PubMed] 12. E. Straus S. Evidence-Based Medicine. Churchill Livingstone; 2011. 13. Mehta S, Yusuf S, Clopidogrel in. The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) trial programme; rationale, design and baseline characteristics including a meta-analysis of the effects of thienopyridines in vascular disease. Eur Heart J. 2000;21(24):2033-2041. [PubMed]

Bir klinik araştırmanın metodolojisi ve taksonomisi

Tıpkı biyolojik taksonomide olduğu gibi çoğu çalışmayı kategorize etmek için benzer bir hiyerarşiden yararlanabiliriz (Şekil 1) [1,2].

Bir çalışmanın anatomisi, yani metodu, o çalışmanın neyi bildirip neyi bildiremeyeceğini bize anlatır. Biz okuyucular için en önemli handikaplardan biri de yazarların her zaman çalışmanın tipini belirtmemesi ve bizim çıkarım sağlamamıza olanak verecek ayrıntılardan bahsetmemeleridir. Daha kötüsü, yazarlar bazen çalışmanın tipini yanlış belirtebilir. Örneğin, randomize olmayan kontrollü çalışmaları, randomize kontrollü olarak; eşzamanlı olmayan kohort çalışmaları da vaka-kontrol çalışması olarak belirtmek sık karşılaşılan hatalardandır. Vaka-kontrol kelimesinin de uygunsuz biçimde her kontrol grubu olan çalışmada kullanıldığını görmekteyiz. Biyolojinin ana grupları olan hayvanlar ve bitkiler gibi, klinik araştırmaların da ana grupları deneysel ve gözl emsel çalışmalardır (Şekil 2).[3]

Gözlemsel çalışmalar

Bu çalışma dizaynı ilevar olan bir durumun farklı yönleri gözlenir. Anket ya da vaka sunumunu buna örnek verebiliriz. Elde ettiğimiz veriler yoluyla gözlediğimiz durumla beraber bulunan farklı yönleri sayısal biçimde açıklamaya çalışırız.

Literatürün çoğunu oluşturan gözlemsel çalışmalar [4] karşılaştırma veya kontrol grubu olup olmamasına göre sınıflandırılır. Bu tip bir karşılaştırma öğesi bulunan gözlemsel çalışmalara analitik, olmayanlara tanımlayıcı çalışma adı verilir. Analitik çalışmalarda maruziyet ve sonlanımların sırası çalışmanın alt tipini belirler. Bizim etkin olmadığımız (yani bizim uygulamadığımız) bir maruziyete uğramış vakaları alıp sonrasında sonlanım gelişen ve gelişmeyen vakaları karşılaştırıyorsak buna kohort çalışma adı verilir. Kohort çalışmalar eşzamanlı olabilir ya da olmayabilir. Gelişmiş olan sonlanımlara sahip vakaları geriye doğru tarayıp belirli bir maruziyete sahip olma ve olmama durumlarını karşılaştırıyorsak vaka-kontrol çalışması, hem maruziyet hem de sonlanım varlığını aynı zaman diliminde beraber gözlemleyip karşılaştırıyorsak kesitsel bir çalışmadan bahsediyor oluruz.

Araştırma hiyerarşisinin en altında tanımlayıcı çalışmalar gelir. Vaka sunumu bunun en basit örneğidir. Birden çok vakanın bir araya getirildiği sunumlara ise vaka-serisi adı verilir.

Tanımlayıcı çalışmalar

Araştırma hiyerarşinin en altında gelen tanımlayıcı çalışmalar ile araştırmacılar bir hastalık ya da durumun frekansını, doğal gidişatını ve muhtemel etkileyicilerini tanımlarlar. Bu çalışmaların sonuçlarından belirli bir zaman içinde kaç kişinin bu hastalık ya da duruma sahip olduğunu, etkilenenlerde hastalığın gidişat ve özelliklerini öğrenebiliriz.

Tanımlayıcı çalışmalar bilimsel bilgi havuzuna dökülen ilk damlalar gibidir. Konu edilen hastalık ya da durumun net, ayrıntılı ve ölçülebilir bir şekilde tanımlanmış olması şarttır. Klasik olarak tanımlayıcı bir tıbbi rapor kişi, yer ve zaman bilgisini; yani ajan, konakçı ve ortam bilgisini vermelidir. Bu klasik tanımlamayı biraz daha ileri götürürsek, modern bir tanımlayıcı araştırmanın tıpkı iyi bir gazetecinin yaptığı gibi Kim, Ne, Neden, Nasıl, Nerede ve Ne zaman sorularından oluşan 5N1K setinin bütününü cevaplaması gerektiğini söyleyebiliriz [2,5,6]. Bu 6 soruya bir de 7. soru olarak “peki ya şimdi” sorusunu eklemek ve buna yanıt vermeye çalışmak da tanımlayıcı çalışmanın ardından gelecek, taksonomide daha yüksek kanıt düzeyine sahip çalışmalara altyapı oluşturur. Yazarlar bu işlemi muhtemel sebepler ve sonuçlar hakkında teorilerini ortaya atarak yaparlar. Bu teorilerin karşılaştırmalı analitik ya da deneysel metodlarla ispatlanması gereklidir.

Tablo 1. Tanımlayıcı araştırmaların bildiriminde yanıtı verilmeye çalışılan sorular

Vaka sunumları, vaka serileri, sürveyans çalışmaları, ekolojik korelasyon çalışmaları, trend analizleri, sağlık planlamaları tanımlayıcı çalışmaların bütününü oluşturur. Ancak bu çalışmalar sebep-sonuç ve benzerleri gibi herhangi bir ilişki hakkında yorum yapmaya izin vermez. Tanımlayıcı çalışmalarla ilgili en sık yapılan hata da bu şekilde çıkarımlarda bulunmaktır.

1.     Vaka sunumları

Bir gözlemcinin nadir bir hastalık, durum ya da ilişkiyi bildirdiği raporlardır. Bu raporlar tek bir hastaya ait tıbbi bir öyküyü bir düzen içinde sunan makalelerdir. Aynı hastalığa ait birkaç vaka sunumu bir araya getirilerek vaka serileri olarak da sunulabilirler. Kanıt düzeyi düşük olmakla birlikte bazen çok önemli yan etkilerin veya hastalıkların tanımlanması bir olgu sunumunun duruma dikkati çekmesi ile başlayabilir. Bu duruma örnek olarak talidomid kullanan bir annenin her iki bebeğinin de fokomeli ile doğduğunu fark ederek bu durumu bir vaka sunumuna dönüştüren doktorun diğer meslektaşlarında oluşturduğu farkındalığı gösterebiliriz.[7] Bildirilen vaka sunumları daha ileri tekniklerle yapılan çalışmalar için altyapı oluşturur.

2.     Vaka serileri

Benzer vakaları bir araya getiren raporlardır. Bazen bir epidemi ya da bölgesel birikimi göstererek ileri incelemelerin başlatılmasına yardımcı olurlar.

3.     Sürveyans

Halk sağlığı pratiğinde sağlık planlamaları, uygulamaları ve değerlendirmeleri için gereken sağlık verilerinin belirli zaman aralıklarıyla sistematik biçimde toplanması, analizi ve yorumlamasını takiben bu verileri kullanacaklarla paylaşılmasıdır. Pasif sürveyans Ölüm Bildirim Sistemi (ÖBS) gibi bir kayıt sisteminde otomatik olarak elde edilen verileri birleştirirken, aktif sürveyans ile belirli bir vaka çeşidi özel olarak araştırılır ve incelenir. Sürekli sürveyans ve aşılama sayesinde su çiçeği hastalığının eradikasyonunun sağlanması, epidemiyolojik sürveyansın önemine en güzel örnektir.

4.     Ekolojik korelasyon çalışmaları

Ekolojik korelasyon çalışmaları maruziyet ve sonlanımlar arasındaki ilişkiye, bireyler üzerinden değil toplumlar üzerinden bakar. Koroner arter hastalığından ölüm sayısı ile kişi başına satılan sigara sayısı arasındaki ilişki gibi, halihazırda toplanan verilerin birbiri ile ilişkisini sayısallaştırmayı amaçlar. En önemli eksiklik tüm tanımlayıcı çalışmalarda olduğu gibi sebep-sonuç ilişkisinin kurulmasının mümkün olmamasıdır. Aynı şekilde koroner arter hastalığıyla renkli televizyon satışları arasında da yüksek bir ilişki belirlenmiştir. Televizyonda gösterilen saldırganlık ile okul içi saldırganlık arasında da güçlü bir ilişki vardır. Bu tip ilişkilerden hangisinin gerçek hangisinin karıştırıcı olduğu ileri tekniklerle analiz edilmelidir.

Analitik Çalışmalar

Analitik çalışmalar ise vaka-kontrol çalışmaları, kohort (prospektif/retrospektif) çalışmalar ve kesitsel çalışmalar olarak özetlenebilirler.

Vaka-kontrol tipi çalışmalarda daima retrospektif (geçmişteki sonuçlara bakılarak yorumlanan) “Ne oldu?” sorusuna yanıt aranır. Bu araştırmalar neden-sonuç ilişkisini irdeler. Çalışmanın bir kohort tipi araştırma olup olmadığını anlayabilmek için ise “Ne olacak?” sorusuna yanıt verip vermediğine bakılabilir.

Çoğu kohort tipi çalışma prospektif olarak (gelecekte gerçekleşecek sonuçların incelenmesi) yapılandırılmıştır. Bu çalışmalarda insidans ve rölatif risk gibi çok değerli verilere ulaşılır. Olası risk etmeninin gerçekten önemli olup olmadığı anlaşılır.

Kesitsel bir çalışmada ise “Ne oluyor?” sorusu yanıtlanır ve toplumdaki bir sağlık sorununu tespit etmek genellikle amaçtır. Genellikle hastalık prevalansı (sıklığı), hastalık mekanizmaları ve tanısal sorunların çözümü için yapılan bu çalışmalara güzel bir örnek, ülkemizdeki kalp hastalıklarına neden olan hipertansiyon, diabetes mellitus gibi hastalıkların prevalansının tespiti ile yaş ve cinsiyetle ilişkisinin incelendiği TEKHARF çalışmasıdır. [8,9]

Deneysel Çalışmalar

Bu çalışma dizaynında ilaç vermek ya da bir girişim uygulamak gibi bir şekilde biz bir şeyler yaparız. Böylece yaptığımız uygulamanın sonuçlarını değerlendirme imkanımız olur. Dolayısıyla, araştırmacı maruziyetleri kendisi oluşturuyorsa deneysel, kendi etkisi olmayan maruziyetler üzerinden araştırma yapıyorsa gözlemsel bir çalışma yürütmektedir diyebiliriz. Burada maruziyet, sonlanım üzerinde etkisi araştırılan her türlü olay, girişim ya da ilaç olabilir. Sonlanım ise fayda-zarar etkisinin hesaplanması için kullanılan, bir oran ya da ölçüyle ifade edilebilen her türlü bulguya işaret eder.

Klinik araştırma

Deneysel araştırmalar insanlar üzerinde yapılıyorsa bunlara klinik araştırma adı verilir. Örneğin, girişimsel sedo-analjezide kullanılan farklı ilaçların etkilerini karşılaştırma amacıyla dizayn edilen deneysel çalışma bir klinik araştırma, kullanılan farklı ilaçların her biri araştırmacı tarafından belirlenmiş farklı birer maruziyet, sedasyon süresi, analjezi derinliği ya da hasta memnuniyeti de sonlanımlardır. Bazı nüanslar dışında deneylerde geçerli kuralların hepsinin klinik araştırmalar için de geçerli olduğu söylenebilir.

Bağımsız eşzamanlı kontrollü araştırma

Ana yapı olarak dörde ayrılan deneysel araştırmaların en önemli gruplarından biri bağımsız eşzamanlı kontrollü araştırmalardır. Bu araştırmalar bir deney grubu ve kontrol grubu içerirler. Eğer hastanın hangi gruba alınacağı rastgele bir yöntemle saptanıyorsa bu araştırma randomize kontrollü bir araştırma olacaktır. Deneklerin gruplara alınma yöntemi önceden belirlenmiş ise randomize olmayan kontrollü bir çalışma dizayn edilmiştir. Eğer hem denekler hem de araştırmacılar deneğin hangi grupta olduğunu bilmiyorlarsa çift, sadece denekler hangi yöntemin uygulandığını bilmiyorlarsa tek-kör araştırmadan söz edilir. Çift kör, randomize kontrollü araştırmalarda elde edilen veriler daha objektif oldukları için kanıt düzeyleri güçlü olarak değerlendirilirler.[8] Bu çalışmalar bir ilaç ya da girişimin sınanacağı deneylerde kullanılırlar. Kendi kendine kontrollü araştırmalar ise deney ve kontrol grupları içinde farklı denekler bulunduğu durumlarda randomizasyona rağmen gruplar arasında istenilen benzerliği sağlanamadığı durumlarda tercih edilirler. Çözüm olarak denekler hem deney hem kontrol grubunda yer alırlar. Örneklersek; serum kolestrol düzeyini düşürmede etkili olabilecek iki tür diyetin karşılaştırıldığı bir çalışmada obezite, ailesel lipid metabolizma bozuklukları gibi kontrol edilemeyen bireysel farklılıkları giderebilmek amacı ile hastalar önce hem kontrol hem de deney grubunda yer alırlar. Önce-sonra tipindeki bu araştırmalar da ilk önce normal diyetle beslenen bir hasta grubu serum kolestrol düzeyi ölçülür, sonrasında ise bu düzey diyet tipine göre bir süre sonra aynı grupta ölçülerek karşılaştırılır.[9]

Çapraz Dizayn

Diğer bir deneysel araştırma yöntemi ise çapraz dizayn çalışmalardır. Bu araştırma düzeninde başlangıçta oluşturulan iki bağımsız gruptan birine araştırılan yöntem veya ilaç uygulanır diğerine ise plasebo verilir. Bir süre sonra etkiler kaydedilir ve uygulanan yönteme (eğer ilaç ise an az yarılanma ömrünün 4 katı kadar ara verilerek – arınma periyodu) gruplar çaprazlanır. Bu araştırma  sonuçları oldukça güvenilir ve güçlü olarak kabul edilirler. Ancak arınma durumunda ilaçsız kalma pek çok klinik durum için uygun ve etik olmayabilir. Son olarak dış kontrollü araştırmalar da deneysel araştırmalardandır. Bu araştırmalarda kontrol grubu başka bir araştırma grubuna veya daha önce uygulanan bir yönteme ait olabilir. Örneklemek gerekirse; portal hipertansiyon için uygulanan bir cerrahi yöntemin sonuçlarının on yıl önceki eski yöntemin uygulandığı hasta grubu ile karşılaştırılması.[8]

Metodolojik Çalışma

Diğer araştırma tipleri ise metodolojik araştırmalardır ve tanı ve tarama yöntemlerinin geçerliliğine yönelik çalışmalar, gözlemcilerin ölçüm yöntemlerinin güvenilirliğine yönelik araştırmalar ve matematik simulasyon modelleri ile yapılan araştırmalar olarak sınıflanırlar.

Makalelerin konu temelinde sınıflaması

Araştırma makaleleri genellikle aşağıda verilen ana konulardan birine yönelik olarak yukarıda belirttiğimiz dizaynlarda planlanmış çalışmaların yayınlanmış halleridir.

Tedavileri inceleyen makaleler

Bir ilaç, cerrahi girişim veya alternatif hasta eğitim ya da uygulamaları gibi yöntemlerin etkinliğini inceleyen bu makaleler için tercih edilmesi önerilen araştırma şekli randomize kontrollü çalışmalardır.

Tanı yöntemlerine yönelik araştırmalar

Yeni bir tanısal yöntemin geçerli (bu teste güvenelim mi?) ve güvenilir (testi her tekrar ettiğimizde aynı sonuçlara mı ulaşırız?) olup olmadığını araştırmak için yapılan bu araştırmalar için önerilen yöntem ise yeni yöntemin ve altın standart yöntemin birlikte uygulandığı kesitsel çalışmalardır.

Taramalar

Bir testin presemptomatik durumdaki hastalarda tanı amaçlı kullanımını inceleyen çalışmalardır, önerilen çalışma dizaynı kesitsel tiptedir.

Prognoz saptayıcı araştırmalar

Bu araştırmalar erken dönemde herhangi bir hastalığı olan bireyin prognozunu inceler, önerilen araştırma tipi uzun süreli prospektif kohortlardır.

Nedensellik araştırmaları

Bu araştırmalar da ise çevresel kirlilik gibi zararlı bir ajanın neden olduğu hastalıklar incelenir. Önerilen araştırma yöntemleri kohort ya da olgu kontrol tipi araştırmalar olabileceği gibi ender görülen durumlarda (kot taşlama işçilerinde silikozis gibi..) olgu raporlarından da önemli ip uçları elde edilebilir.[7]

İkincil Çalışmalar

Kanıta Dayalı Tıp (KDT) uygulamalarında kullanılan kanıtların hiyerarşik dizilimlerinde en üst düzeyde sistematik derlemeler ve meta-analizler yer alır.[10] Bu çalışmaların yapılması esnasında belli aşamalardan oluşan bir metodoloji izlenir. Bu araştırmalar birincil tipte yürütülen araştırma verilerinin ikincil analizi şeklinde yürütülür. Sistematik derlemelerde bir protokol esasınca derlemeye alınacak yayınlar seçilir ve uygun çalışmaların bulguları yorumlanır. Sistematik derlemelerde her zaman istatistiksel analiz yapılması şart değil iken meta-analizlerde benzer tasarımı olan farklı çalışma bulgularından toplu olarak istatistiksel analiz yapılmaktadır. Bir meta-analiz, sistematik derleme metodolojisi ile çalışmaları seçmiş ise “sistematik bir meta-analiz” olarak değerlendirilir ve varılan sonucun kestirim gücü artar. Bu tipte yapılan araştırmalarda birçok çalışma bir araya getirilerek hem örneklem büyüklüğü hem de istatistiksel güç arttırılır. Seyrek görülen hastalıklar daha büyük gruplarda incelenebilir.

Bir makalenin sistematik derleme mi yoksa meta-analiz mi olduğuna karar verebilmek için bizi meta-analiz yönünde düşündürecek olan şu kıstaslara dikkat edilir:

1. Önceden belirlenmiş bir amaca uygun olarak araştırma protokolü belirlenmiş mi?
2. Analize alınan çalışmaların çalışmaya dahil etme ve etmeme kriterleri var mı?
3. Seçilen yayınlardan elde edilen verilerin hangi istatistiksel yöntemler ile yeniden analize tabii tutulduğu belirtilmiş mi?
4. Elde edilen sonuçlar tıpkı bir araştırma makalesi gibi IMRAD yapısında mı yazılmış?

Bilimsel Kanıtların Değerliliği

Makalelerin bilimsel kanıt düzeylerine göre dizilimi ise içerdikleri bilgi yükü ve objektif yönteme sahip olmalarına göre belirlenmiş geleneksel bir sıralamaya sahiptir. Bu sıralamaya göre en değerli bilimsel kanıtlar sistematik derlemeler ve meta-analizlerden elde edilirler. Bu çalışmaların değerli olmasının nedeni belirlenmiş bir yöntem doğrultusunda birden fazla örneklem grubunda elde edilen verilerin bir arada yorumlanması olarak özetlenebilir.  İkinci sırada değerli kanıt kaynakları ise kesin tanımlayıcı sonuçlara işaret eden (güven aralıkları kesişmeyen klinik anlamlı etki düzeyleri gibi..) randomize kontrollü çalışmalardır. Üçüncü sırada ise yine randomize kontrollü çalışmalar bulunmakla birlikte  bu çalışmalardan elde edilen kesinleşmiş tanımlayıcı sonuçlar bulunmaz.  Randomizasyon ve tanımlanmış deney ve kontrol gruplarının bulunması bu çalışmaların yöntemsel hata yapma olasılığını azalttığı için çalışmalarda elde edilen veriler değerli olmaktadır. Daha sonraki sırada ise kohort çalışmaları, olgu kontrol tipi araştırmalar, kesitsel çalışmalar ve en sonda ise olgu sunumları yer almaktadır.[7]

Kaynaklar

1. Guyatt G. Users’ Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice, 3E. McGraw Hill Professional  2014.
2. Schulz KF, Grimes DA. The Lancet Handbook of Essential Concepts in Clinical Research. The Lancet 2006.
3. Hulley SB, Cummings SR, Browner WS, Grady DG, Newman TB. Designing Clinical Research. Lippincott Williams & Wilkins  2013.
4. Funai EF, Rosenbush EJ, Lee MJ, Del Priore G. Distribution of study designs in four major US journals of obstetrics and gynecology. Gynecol Obstet Invest 2001;51:8–11.
5. Buring JE. Epidemiology in Medicine. Lippincott Williams & Wilkins  1987.
6. Lilienfeld DE. Lilienfeld’s Foundations of Epidemiology. Oxford University Press, USA  2015.
7. Greenhalgh T. How to Read a Paper. John Wiley & Sons  2014.
8. Hayran M. Sağlık Araştırmaları İçin Temel İstatistik. Omega Araştırma  2011.
9. Onat A. Lipids, lipoproteins and apolipoproteins among turks, and impact on coronary heart disease. Anadolu Kardiyol Derg 2004;4:236–45.
10. Jones C. Evidence-based medicine: (1) Research methods. Pharmaceutical Journal 2002;268:839–41.