Kursumuzun detayları ve satın almak için TATDEM sayfasını ziyaret edebilirsiniz…

Vaka-kontrol Çalışmasının Avantaj ve Dezavantajları

Vaka-kontrol çalışmaları en sık yapılan ve bildirilen analitik çalışmalardır. Bunun sebebi, ucuz ve hızlı bir şekilde yapılabilmeleridir. Kanıta dayalı tıp ve epidemiyolojinin babalarından David Sackett, Dünya’da güvenilir bir vaka-kontrol çalışması yapacağına inandığı sadece 6 kişi olduğunu belirtmiştir.[2] Modern Epidemiyoloji kitabının yazarı Rothman, vaka-kontrol çalışmalarının ucuz olması ve kısa sürede yapılabilmesinin bu çalışma tipinin temel şartlarının neler olduğundan bile haberdar olmayan çiçeği burnunda araştırmacılar tarafından yürütülmesi ve çoğunlukla hatalı sonuçlar bildirilmesine yol açtığından bahseder.[7] Özellikle genç araştırmacılar bu şekilde kısa zamanda birçok araştırma yapma imkanı bulur. Ancak her ucuz ve hızlı seçenek gibi pahalı ve yavaş seçeneklere göre daha fazla yanlılık ve yanılma ihtimallerine sahiptir.

Bu negatif algısına rağmen, yine de uygun şekilde yapılan vaka-kontrol çalışmalarının modern tıbbın gelişimine katkıları çok büyüktür. Örneğin, henüz HIV virüsü izole edilmeden önce vaka-kontrol çalışmaları sayesinde AIDS hastalığının risk grupları ve risk faktörleri belirlenmiş, bu sayede kan bankalarına risk içeren bireylerin kan vermesi engellenerek hastalığın yayılım hızı ciddi miktarda azaltılabilmiştir.

Vaka-kontrol çalışmaları özellikle nadir görülen sonlanımları inceleyen çalışmalarda kohort çalışmalardan üstündür. Belirmesi uzun zaman alan yan etkiler ya da hastalıkların olası maruziyetlerini ve bu maruziyetlerin prevalanslarını kohort çalışmalardan çok daha ucuza ve kısa zamanda belirleyebilir.

Retrospektif kohort ile vaka-kontrol çalışmalarının en önemli farkı, vaka-kontrol çalışmalarında bugün sonlanıma erişenler belirlenip geriye gidilirken, retrospektif kohortta geçmişte belirlenen belirli bir maruziyete sahip kohort içinde bugün sonlanıma ulaşan ve ulaşmayanların belirlenmesidir (Şekil).

Şekil. Çalışma tiplerinin zamanla ilişkisi

Vaka-kontrol çalışmalarında, kohort çalışmalarının tersine, payda kısmında kaç kişi olduğu bilinmediğinden insidans, rölatif risk ya da atfedilen risk hesabı yapılamaz. Bunun yerine ilişkiyi göstermek için odds oranı kullanılır. Maruz kalan ve kalmayan gruplarda çalışmanın aradığı sonlanım insidansının %5’in altında olduğu durumlarda odds oranı genellikle güvenilir ve rölatif riske yakın sonuçlar vermektedir.

Vaka-kontrol çalışmalarının aşağıda belirtilen dezavantaj ve kısıtlılıklarını en aza indirmek için kohort çalışmalar kısmında anlattığımız kohort çalışma içinde yuvalandırılmış vaka-kontrol çalışması tekniği kullanılır. Bu yöntem en etkin ve değerli sonuçların verilmesini sağlar.

Vaka grubunun seçimi

Çalışmanın vaka grubuna alınmaya uygunluk kriterleri (eligibility criteria) net ve ayrıntılı bir şekilde verilmelidir. Vaka adayı hastalar arasında vaka örnekleminin hangi yöntemle seçildiği ayrıntılı, net ve objektif kriterlerle belirlenmeli ve raporlanmalıdır. Aranan sonlanım da net bir şekilde tanımlanmalı, kantitatif ölçütlerle (laboratuvar, radyoloji, skorlar) varlığının ispatlandığından emin olunduğu bildirilmelidir. Son olarak, seçim sadece yeni vakalar içinden yapılmalıdır. Zaman içinde tanı kriterleri değiştiğinden eskiden tanı konulmuş hastalar yeni kriterlere göre aynı tanıyı alamayabilir.

Vaka ve kontrol gruplarının seçiminde çoğu kaynakta temsil edebilirlik esasından bahsedilir. Bu esasa göre vaka grubundaki hastalar toplumda hastalığa sahip olan herkesi, kontroller de tüm hasta olmayanları iyi temsil eden birer örneklem olmalıdır. Bu öneri her zaman geçerli değildir ve bu öneriye uymayan gayet kaliteli vaka ve kontrollerin seçilmesi mümkündür. Vaka-kontrol çalışmaları ilgi duyulan herhangi bir vaka tipine özel olarak oluşturulabilir: kadınlar, yaşlılar, ağır hastalar, hastalık tanısı aldıktan sonra 1 ay içinde ölenler, hafif vakalar, İstanbul’da oturanlar, fabrikada çalışanlar gibi. Bu örneklerin hiçbirinde vakalar toplumda hastalığa sahip olanları temsil etmez ama yine de her biriyle mükemmel vaka-kontrol çalışmaları yapmak mümkündür. Rasyoneli net ve doğru olduğu sürece vaka her şekilde tanımlanabilir. Burada en önemli nokta seçilen vakalara kaynak oluşturan toplumun net bir şekilde belirlenmesidir.

Kontrol grubunun seçimi

Kontrol grubu seçilirken hastalığı olmayan herkes gibi genel bir toplum yerine vakaların seçildiği toplumun içinden geliyor olmaları en önemli noktadır. Vakalar seçilirken kullanılan kriterler kontrol grubu için de geçerlidir. Kontrol grubunun vaka grubundan tek farkı maruziyetin (risk faktörü, ilaç, girişim ya da hastalık gibi) ilişkili olduğunu düşündüğümüz sonlanıma (hastalık, durum ya da yan etki gibi) sahip olmamalarıdır (kontrol grubuna vaka grubu hastası alınmamalıdır. Ama kontrol grubuna alınan bir kişinin vaka haline gelme ihtimali vardır). Yani, vaka olmaya aday ama olmamış kontroller seçilmelidir. Bunu kontrol grubunun maruziyetten bağımsız olarak seçilmiş olması, yani vakaların geldiği toplumdan daha farklı bir maruziyet frekansına sahip olmaması olarak da tanımlayabiliriz. Örneklerle bu durumları biraz açalım:

Örneğin, araştırmacıların, yeni reçete edilmeye başlanan bir antihipertansif ajanı kullanmanın (maruziyet) AMI gelişimi üzerindeki etkisini (sonlanım) kardiyoloji servisinde yatan AMI hastalarını vaka grubu, acil servise başvuran AMI hastalarını da kontrol grubu olarak seçerek karşılaştırmak istediklerini varsayalım. Bu kontrol grubu uygun bir kontrol grubu mudur? Eğer kardiyoloji servisine tüm coğrafi bölgelerden AMI hastaları sevk edilerek yatmakta iken acil servise sadece çevredeki 2-3 ilçeden hastalar başvuruyorsa kontrol grubunun vakaların geldiği toplum ile aynı olmadığını rahatlıkla söyleyebiliriz. Coğrafi bölgede bu antihipertansif ilaç belli bir oranda reçete edilirken, hastane çevresindeki 2-3 ilçede bu oran çok daha az ya da yüksek olabilir. Ya da bu antihipertansif ajan vertigo, senkop, görme bozuklukları gibi yan etkiler ile daha fazla trafik kazasına yol açarak bu hastaların acil servise daha fazla başvurmasına yol açıyor olabilir. Bu tip karıştırıcıların tespit edilerek bunların hepsinden bağımsız bir kontrol grubunun belirlenmesi epidemiyolojinin en zor işlerinden biridir. Örneğin 24-55 yaş arasında, Marmara bölgesinde oturan meme kanseri kadınların yer aldığı bir vaka grubumuz varsa, kontrol grubumuz da aynı yaş aralığında meme kanseri olmayan Marmara bölgesinde oturan kadınlardan rastlantısal bir şekilde seçilmelidir. Bu genellikle çok maliyetlidir, ama en güvenilir yoldur.

Bir başka örnek olarak Bağdat Caddesinde hizmet veren bir özel dermatoloji kliniğini ele alalım. Bu klinikteki hekimlerin ününü duyma, diğer illerden buraya gelmelerini öneren akrabalarının olması, internette bu klinikten tedavi alıp memnuniyetini forumlara yazanların yorumlarının etkisi, burada tedavi olma maliyetini karşılayabilecek olmak gibi temel özelliklere sahip olan ve bu kliniğe başvuran psöriyazis hastaları bir vaka-kontrol çalışması için gayet uygun bir vaka grubudur. Ancak bu klinikten yapılacak çalışmada esas sorun yanlılık olmadan bir kontrol grubu seçebilmektir. Seçilen vakalarla aynı riske ve yukarıda belirtilen özelliklere birebir sahip, vakaların geldiği toplumu temsil eden doğru bir kontrol grubu oluşturmak neredeyse imkansızdır. Maliyeti karşılayabilecek ve tüm özellikle açısından vaka grubuna benzer kişinin psöriyazis olduğunda bu klinikten hiç haberi olmaması ve bambaşka bir yerde tedavi olması gayet muhtemeldir. Ya da psöriyazis olup bu kliniğe erişmesi için tüm şartları sağlayan bir kişi hasta olmadan önce bu maliyeti karşılayabilirken hasta olduğunda artık bu maliyeti karşılayabilir olmaktan çıkabilir. Yani kontrol grubunun seçiminde zaman da önemli bir faktör haline gelir.

Bu gibi nedenlerle vaka-kontrol çalışmalarında kontrol grubu seçimi zahmetli ve pahalı bir işlemdir. Maliyet sorununu aşıp vaka ve kontrolleri temel riskler açısından benzer hale getirmek için kohort çalışma bölümünde belirtilen kohort çalışma içine yuvalandırılmış vaka-kontrol çalışması dizaynı kullanılır. Bu yaklaşım bilinen en etkin yöntemlerden biridir. Bunun dışında hastane ya da klinik içinden örnekleme, akran örneklemesi, yakın adres örneklemesi, telefon numarası örneklemesi, ölü kontrollerin seçimi gibi birçok farklı kontrol serisi seçme yöntemleri de vardır. Bunlardan nispeten daha pratik olanlarından biraz bahsedelim:

Hastane ya da klinik temelli kontrol grubu seçimi

Hastane ya da klinik temelli vaka-kontrol çalışmalarında vakaların geldiği toplumun tespit edilmesinin güçlüğünden bahsetmiştik (acil servis-kardiyoloji servisi ve dermatoloji kliniği örnekleri). Bu tip çalışmalarda genel toplumdan alınan bir örneklem o hastane ya da kliniğe başvuran/yatan hasta grubunu yansıtmaz. Eğer vakaların alındığı hastane ya da klinik o coğrafi bölgedeki vakaların ancak az bir kısmını alabiliyorsa, bu hastane ya da kliniğe sevk paternleri örneklem seçimi için önemli hale gelir. Mesela, Zonguldak Atatürk Devlet Hastanesi ve Bülent Ecevit Üniversitesi Zonguldak ilinin ortopedi vakalarının hemen hemen tamamının ilk değerlendirildiği yerlerdir. Halbuki Marmara Üniversitesi Hastanesi yılda 3 milyon hasta bakmasına rağmen bulunduğu Pendik ilçesindeki tüm ortopedi vakaları önce buraya başvurmaz. Bu tip durumlarda, genel toplumdan alınan kontrol grubu yerine farklı hastane ya da klinikten alınan bir örneklem daha az yanlılık oluşturan ve vaka grubuna daha yakın bir kontrol grubu sağlayabilir. Rastlantısal olmayan bu tip bir örneklemeyle kontrol grubu oluşturmanın yarattığı en önemli sorun kontrollerin maruziyetten bağımsız (etkilenmeden) bir şekilde seçilmemiş olma ihtimalleridir. Başka hastalıklar sebebiyle yatırılan hastalar vakaların geldiği (kaynaklandığı) topluma göre maruziyete daha az ya da daha fazla uğramış bireyler olabilir. Vaka grubundaki hastalığa neden olduğu varsayılarak ilişkisi incelenen maruziyet, bambaşka bir hastalık için de risk faktörü olup bu sebeple hastaların hastaneye yatmasına yol açıyor olabilir. Böyle bir gruptan seçilen kontrollerde vaka grubundakinden bambaşka bir hastalık olsa da maruziyet frekansı vakaların geldiği toplumla aynı olmayacaktır. Örneğin, hastaneye yatırılan vakalarda sigara içimi ve lösemi arasındaki ilişkiyi inceleyen bir vaka-kontrol çalışması düşünelim. Başka sebeplerle hastaneye yatırılmış hastaları kontrol olarak alsak bile bu kişilerin sigara içimi ile ilgili olarak gelişmiş hastalıklar sebebiyle (kardiyovasküler hastalıklar, koah vs) hastanede yatıyor olma olasılıkları çok yüksektir. Dolayısıyla alınan kontrol grubundaki sigara içmiş hasta oranı lösemi hastalarının geldiği toplumdaki sigara içme oranından daha yüksek çıkacak, sigara içiminin lösemi ile ilişkisinin sayısal değeri olduğundan az gibi görünecektir. Maruziyetle ilişkisi olmadığı bilinen tanılarla kontrolleri sınırlarsak (kardiyovasküler hastalık tanısı olan herkesi dışarda bıraktığımızı varsayalım) kontrol grubunun kalitesini arttırmış oluruz. Böyle bir sınırlamayla kontrol olarak alınabilecek aday hasta sayısı ciddi biçimde azalsa da yine de yeterli sayıya ulaşmak pek zor olmayacaktır. Bu sebeple tıpkı vaka grubu gibi kontrol grubu için de uygunluk kriterleri (eligibility criteria) belirlenmelidir.

Öte yandan, bir maruziyetin bir hastalık ya da tanı grubuyla ilişkisinden emin olmak her zaman mümkün değildir. Bu sebeple tek bir tanısal kategorinin kontrol grubu olarak kullanılmaması gerekir. Birçok tanının aynı anda kullanılması, bilmeden maruziyetle ilişkili olan sabit bir tanının kullanılmasının kontrol grubunda yaratacağı yanlılık etkisini seyreltmeye yardımcı olur.

Kontrol grubunu tanımlar ve uygunluk kriterlerinin belirlerken bazı tanı kategorilerini dışarda bırakmanın amacı (mesela yukarıdaki örnekte kardiyovasküler hastalıklar) kontrol grubunun kaynak toplumu daha iyi temsil etmesi için yapılan bir düzenlemedir. Belirli hastalık hikayesine sahip her hastanın dışlanması anlamına gelmez. Yine yukarıdaki örnek üzerinden gidersek, kontrol grubundan kardiyovasküler hastalığı olanların çıkarılması vaka grubundan da kardiyovasküler hastalığı olan lösemi hastaların çıkarılmasını gerektirmez. Sadece yatış sebebi kardiyovasküler hastalık olan lösemi hastaları dışlanmalıdır. Aynı şekilde kardiyovasküler hastalık hikayesi hatta yatış öyküsü olan ama travma sebebiyle yatırılmış bir hasta da kontrol grubuna alınabilir.

Eğer maruziyet varlığı hastane yatışını direk etkiliyorsa (yatış algoritmasının bir parçasıysa) buradaki yanlılık hastaneye yatış oranları bilinmeden giderilemez. Aslında bu problem hastane kaynaklı çalışmalarda ilk tespit edilen problemlerden biridir ve Berkson tarafından 1946’da tanımlanmıştır. Berksonian yanlılığı olarak da bilinir.

Akran ve arkadaşlar arasından kontrol grubu seçimi

Kontrol olarak vakaların arkadaşlarının ya da akranlarının seçilmesi vakalarla kontrollerin birey bazında denkleştirilmesi amacını güder. Bireylerin eşleştirilmesinin yarattığı sakıncaların yanı sıra kontrollerin vakalar tarafından belirtilmesinin de sakıncaları vardır. İlk olarak, vakaların bir arkadaşını kontrol olarak belirtmesi bu kişinin maruziyet durumu ile ilişkili olabilir. Örneğin, daha sık görüşüp beraber etkinliklerde bulundukları (fiziksel aktivite, spor, alkol alımı gibi) isimleri daha sık belirtmek eğiliminde olabilirler. Daha az samimi oldukları isimleri daha az belirteceklerinden bu kişilerin maruziyet durumları kontrol grubunda daha az temsil edilmiş olur. Dışa dönük ve böylesi bir katılıma onay vereceğini düşündükleri arkadaşları belirli maruziyet paternleri için özellikle risk altında olabilir.

Birden fazla kontrol grubu seçmek

Bazen de kontrol grubundan kaynaklanan yanlılığı azaltmak için birkaç farklı şekilde seçilmiş kontrol grupları kullanmak çözüm olabilir. Hodgkin hastalığı ile ilgili bir vaka-kontrol çalışmasında hastaların eşleri bir kontrol grubu, çocukları bir başka kontrol grubu olarak seçilerek, eşleri üzerinden çevresel faktörlerin etkisi elimine edilirken çocukları üzerinden de cinsiyetin etkisi elimine edilmeye çalışabilir. Hastane temelli kontrol grubu seçiminde fizik tedavi ünitesinde başvuran hastalar bir kontrol grubu, göz servisinde yatanlar ayrı bir kontrol grubu olarak kullanılabilir. Daha fazla emek ve maliyet getirdiğinden dolayı birden fazla kontrol kullanmak genellikle istisnai bir yöntemdir. Analiz aşamasında da her biri farklı yanlılıklar taşıyan birden fazla kontrol grubunun vaka grubuyla karşılaştırılması özellikle de kontrol grupları benzer sonuçlar vermemişse hiç de kolay değildir. Kontrol grupları arasında fark varsa en azından birinin yanlı bir kontrol grubu olduğunu gösterir ama hangisi olduğunu bilmek mümkün olmaz. Kontrol grupları arasında fark yoksa bu da yanlılık olmadığının değil her iki kontrol grubunun da eş miktarda yanlı olduğunun bir göstergesi olabilir.

Kontrol grubundayken vaka grubuna geçme

Kohort çalışmalar için bazen kullanılan bir prensip vardır: çalışma (maruziyet) kohortu takibe başlarken “temiz” olmalıdır, yani içinde henüz hasta olmuş kimse bulunmamalıdır. Vaka-kontrol çalışmalarını kohort çalışmaların tersi gibi değerlendiren bazı araştırmacılar bu prensibi vaka-kontrol çalışmalarına uyarlayarak kontrol grubunun “temiz” olması gerektiğini iddia eder ve bunu sağlamak için düzenlemelerde bulunurlar. Halbuki, nasıl kohort çalışmalarda takip esnasında hastalık geliştiren hastaları çalışmadan çıkartmıyor ve bunun ciddi bir hata olacağını biliyorsak, vaka-kontrol çalışmalarının kontrol grubunda yer alıp maruziyet sonrasında hastalık geliştiren hastaları da dışarıda bırakamayız. Ne yazık ki, sigara içimi ve kolorektal kanser arasındaki ilişkiyi inceleyen bazı vaka-kontrol çalışmalarında yazarlar, “temiz” bir kontrol grubu elde etmek için, sigara içimi ile ilişkili oldukları ve kolon kanserinin öncülü olabilecekleri gerekçesiyle kolon polibi tespit edilen kontrol grubu hastalarını çalışma dışında bırakmışlardır. Bu şekilde bir dışlama kontrol grubunun maruziyet prevalansını vaka grubuna kaynak oluşturan toplumun altına düşürerek maruziyetin etki büyüklüğünü olduğundan daha da büyütür.

Bir vaka-kontrol çalışmasına başladığımızı ve vakalarımız ile kontrollerimizi aynı klinikte yatan hastalardan tespit edip çalışmaya aldığımızı varsayalım (vaka-kontrol çalışmalarının her zaman retrospektif olması gerekmez). 1 yıl boyunca kliniğimizde yatan vakaları (mesela ülseratif kolit) toplayıp geçmiş maruziyetlerini sorgularken, kontrolleri de aynı zaman diliminde, cinsiyet yaş gibi özellikler açısından denk olacak şekilde belirleyip sorguladığımızı düşünün (Sonlanım olan hastalığı alıp geriye dönük maruziyetleri taradığımıza, bu sebeple de kohort değil vaka-kontrol çalışması yaptığımıza dikkat edin). Peki, 6 ay sonra tam vakaların yarısını toplamışken kontrol grubuna aldığımız hastalarımızdan birinde (mesela meme adenomu hastası) ülseratif kolit gelişirse ne yapacağız? Kontrol grubunda gelişen bu vaka kontrol grubumuzun “temizliğini” bozar mı? Kontrollerin vaka olma ihtimali olan ama vaka olmamış kişiler olması gerektiğini söylemiştik. O zaman belirli bir zaman diliminde kontrol olarak seçilen hastalar içinden de vakalar çıkması gayet olasıdır. Çoğu araştırmacı bu hastayı kontrol grubundan çıkarıp vaka grubuna alır. Ancak bunu yaptığımızda kontrol grubunda payda kısmından da bu kişiyi silmiş oluruz. Hastalık oluşana kadar her vakanın kontrol olma şansı varsa o zaman her kontrolün de hastalık gelişirse vaka olma şansı olmalıdır, ve bu iki şanstan birinin gerçekleşmesi (bu örnekte olduğu gibi kontrolün vaka haline gelmesi), diğer durumda (yani kontrol olarak) geçirilen süreyi geçersiz kılmaz. Dolayısıyla, bu vaka hem kontrol hem de vaka olarak çalışmada yer almalıdır.[9]

Vaka-kontrol çalışmalarını okurken yazının metot bölümünde kontrol grubunun nasıl seçildiğine dair olan pasaj ilk okunması gereken kısımdır. Burada en ufak bir şüphe oluşturacak durumla karşılaşırsanız o çalışmayı gönül rahatlığıyla okuma listenizden eleyebilirsiniz.

Veri toplayanlardan kaynaklanan yanlılıkların giderilmesi

Gruplardan verileri elde eden araştırmacılar hastaların vaka mı kontrol mu olduğunu bilirlerse kişilerden maruziyet hikayelerini elde etmek daha az ya da çok çaba gösterebilirler. Bu sebeple veri toplayan araştırmacılar hastaların vaka ya da kontrol durumunda olup olmadıklarına tamamen kör olmalıdır. Eğer bu mümkün değilse en azından çalışmanın hipotezinden haberdar olmamaları sağlanmalıdır.

Maruziyet verisinin toplanması ve ölçülmesi

Katılımcılardan hem kontrol hem de vaka grubundakiler özellikle üzerinden belirgin süre geçmiş maruziyetlerin varlığını ve miktarını doğru hatırlayamayabilir. Bu durumun yarattığı yanlılığa hatırlama yanlılığı (recall bias) adı verilir. Hatırlama yanlılığı vaka grubunda kontrol grubuna göre daha az olma eğilimindedir. Vaka grubundaki hastalar, hastalıklarının sebeplerini araştırıp üzerinde daha fazla düşünüp bazı geçmiş maruziyetleri hastalıklarıyla ilişkilendirme eğilimindedirler. Benzer şekilde konulmuş olan tanı vaka grubunun hafızasının bu tip konularda daha da keskinleşmesine yol açar. Bazen de tam tersine hastalık vaka grubunda hafıza ile ilgili problemler yaratarak maruziyet verilerinin alınmasını engeller. Vaka grubu ile kontrol grubu arasında hatırlama yanlılığı düzeyleri açısından oluşan bu farka hatırlama farklılığı (differential recall) adı verilir ve veri yanlılığı (information bias) yaratır. Veri yanlılığı en sofistike analitik tekniklerle bile elimine edilemeyecek kadar ciddi bir yanlılık olup vaka-kontrol çalışmalarının en önemli eksikliğini oluşturur. İsveç’te yapılan Lindefors-Harris ve arkadaşlarının yaptığı ve 1991 yılında yayınlanan bir çalışmada indüklenmiş abortus ve meme kanseri gelişimi arasındaki ilişki bir vaka-kontrol çalışmasıyla incelenmiş. Vaka ve kontrollerin indüklenmiş abortus hikayelerini aldıktan sonra bu bilgileri ulusal merkezi elektronik sağlık veritabanından da verifiye eden araştırmacılar, kontrol grubundaki hastaların verdikleri bilgi ile kayıtlardaki veriler arasında belirgin farklılık gözlemlerken, vaka grubunun çok daha kesin bilgiler paylaşabildiklerini tespit etmişlerdir. Bu çalışma hatırlama farklılığına ve bunun oluşturduğu veri yanlılığının giderilmesi çabalarına güzel bir örnektir.[10]  Verileri toplayanlar hem vaka hem de kontrol gruplarında maruziyet hikayelerini aynı yöntem ve hassaslıkta alacak şekilde eğitilmiş olmalıdır. Hatırlama yanlılığını azaltıcı teknikler kullanmalıdır.

Karıştırıcılardan kaynaklanan yanlılıkların azaltılması

Araştırmacılar olası karıştırıcıları  belirlemeye çalışmalı ve etkilerini azaltmaya yönelik analitik teknikler kullanmalıdır. Dizayn aşamasında vaka-kontrol gruplarının belli özellikler yönünden eşleştirilmesi ya da analiz esnasında lojistik regresyon ve Mantel-Haenszel yaklaşımlarının kullanılması tercih edilen yöntemlerdendir.

Vaka-kontrol çalışma dizaynının farklı tipleri

Yuvalandırılmış vaka-kontrol çalışmaları (yukarıda bahsedilmiştir)

Vaka-kohort çalışmaları

Vaka-kohort çalışması, kaynak toplumun bir kohort olduğu ve bu kohortta yer alan tüm kişilerin çalışılan hastalığı geliştirip geliştirmediğine bakılmaksızın kontrol grubuna alınma şansının eşit olduğu çalışam dizaynıdır. Bu dizayn, araştırılan sonlanım insidansların oranı olduğu durumda son derece faydalıdır.

Toplam N sayıda kişi içeren bir kohortta (N₁) sayıda maruziyet olan ve (N₀) sayıda maruziyeti olmayan kişi vardır. Bu kohortun toplam kişi sayısı (N₀)+(N₁)‘dir. A sonlanım gelişen kişi sayıları ise, sonlanım insidanslarının oranı (R₁ / R₀) ya da risk için R aşağıdaki gibi hesaplanır:

Kontrol grubunda maruziyet hikayesi olanların (B₁) kohort içinde maruziyet hikayesi olanlara (N₁) oranı ile, kontrol grubunda maruziyet hikayesi olmayanların (B₀) kohort içinde maruziyet hikayesi olmayanlara (N₀) oranının örnekleme hatası dışında aynı olması gerekir:

Kontroller maruziyetlerinden bağımsız şekilde seçildikleri takdirde bu oranların (kontrol örnekleme oranları da denir) aynı olması gerekir. Burada belirtilmeye çalışılan şey özetle kontrol grubunun maruziyet dağılımı açısından seçilen kohortla aynı olmasıdır.

Maruziyeti olan ve olmayan kontrollerdeki sonlanım frekanslarını insidans oranları yerine kullanmamız mümkün olup bunlara psödo-risk adı verilir. Kontrol grubunda maruziyet hikayesi olanların kaçında sonlanım geliştiği (psödo-risk₁) ve maruziyet hikayesi olmayanların kaçında sonlanım geliştiğini (psödo-risk₀) sayısal olarak hesaplayabiliriz:

Psödo-riskleri birbirine oranlarsak çalışma kohortunun risk oranını (risk ratio) elde ederiz. Ama bunu yaparken tüm kohortu hesaplama içine katmamız gerekmediğinden kontrol grubundan kohortun tamamının verisine erişmiş oluruz. Bu veriyi vaka grubuyla karşılaştırarak çalışmamızı tamamlarız.

Vaka-kohort çalışmalarının avantajı aynı kontrol grubunu kullanan tek bir kohorttan birden fazla vaka-kontrol çalışması elde etme imkanı tanımasıdır. Dezavantajı ise vakaların bir kısmı aynı zamanda kontrol grubu içerisinde de yer alacağından aynı derecede kesinlik (power ve güven aralıkları) sağlamak için daha fazla vaka sayısına ulaşmak gerekmesidir. Kohortun 5’de 1’inin vaka haline geldiği bir vaka-kohort çalışmasında (%20) kontrol grubunun da 5’de 1’i vaka olacağından, vaka olmayan yeterli sayıda kontrol sağlamak için kontrol grubunun vaka grubunun 1,25 katı olması gerekir. 100 kişilik bir kohortta 20 kişi vaka ise, 20 kişilik bir kontrol grubunda da 4 tane vaka olacaktır. Kontrol grubunu 25 kişiye çıkardığımızda 20 tane vaka olmayan kontrol elde ederiz. Böylece vaka grubu sayısı kadar kontrol grubunda da vaka olmayan kişi olmuş olur. Hastalık ne kadar nadirse gereken ek kontrol sayısı o kadar azalacaktır.

Kaynaklar

1. Guyatt G. Users’ Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice, 3E. McGraw Hill Professional  2014.
2. Schulz KF, Grimes DA. The Lancet Handbook of Essential Concepts in Clinical Research. The Lancet  2006.
3. Hulley SB, Cummings SR, Browner WS, Grady DG, Newman TB. Designing Clinical Research. Lippincott Williams & Wilkins  2013.
4. Funai EF, Rosenbush EJ, Lee MJ, Del Priore G. Distribution of study designs in four major US journals of obstetrics and gynecology. Gynecol Obstet Invest 2001;51:8–11.
5. Buring JE. Epidemiology in Medicine. Lippincott Williams & Wilkins  1987.
6. Lilienfeld DE. Lilienfeld’s Foundations of Epidemiology. Oxford University Press, USA  2015.
7. Rothman K. Modern Epidemiology. Lippincott Williams & Wilkins  2016.
8. Kelsey JL. Methods in Observational Epidemiology. Oxford University Press, USA  1996.
9. Rothman N, Cantor KP, Blair A, Bush D, Brock JW, Helzlsouer K, et al. A nested case-control study of non-Hodgkin lymphoma and serum organochlorine residues. Lancet 1997;350:240–4.
10. Lindefors-Harris BM, Eklund G, Adami HO, Meirik O. Response bias in a case-control study: analysis utilizing comparative data concerning legal abortions from two independent Swedish studies. Am J Epidemiol 1991;134:1003–8.

Bazı araştırma kohortlarını örnek olarak verelim:

• Framingham çalışması: ABD’de Massachusetts eyaleti Framingham şehrinde 1948 yılında yaşamakta olan erişkinler.
• The Diabetes Study of Northern California (DISTANCE): 2005-2006 yılları arasında Kuzey Kaliforniya Kaiser Permanente bakımevlerinde tedavi alan diyabetik erişkinler.

Kohort çalışmaların mantıksal bir sıralaması vardır. Önce maruziyet tanımlanarak buna sahip olan ve olmayan hasta ya da vaka kohortları seçilir. Ardından zaman içinde bu kohortlar takip edilerek, ne kadarında sonlanımın gerçekleştiği karşılaştırılır. Eğer kohortları bugün seçip ileri zamana doğru takip ediyorsak prospektif kohort, eğer geçmişte bir noktadan seçip bugüne kadar takip edilenlerin bugün gözlemlediğimiz sonlanımlarını karşılaştırıyorsak retrospektif kohort çalışmalardan bahsetmiş oluruz. Seçilebilecek kohort sayısında ya da bakılabilecek sonlanım sayısında bir sınırlama yoktur.

[box type=”note” align=”” class=”” width=””]Kohort çalışmaların ilk örneklerinden biri, Londra kentinde yaşayan iki insan grubunda gözlenmiş (kendiliğinden oluşan bu gruplara doğal kohort adı verilir) ve (konuyla tamamen alakasız olmasına rağmen ünlenen ismiyle) John Snow tarafından 1855 yılında yayınlanmıştır [1]. Londra’da gerçekleşen kolera salgını sonrasında birbirinden farklı mahallelere su ulaştıran iki şirketin, bölgelerindeki kolera vakalarının sayısını ve gözlemlerini rivayetlerin aksine artık aramızda olmayan John Snow şu şekilde belirterek ilk kohort çalışmalardan birini gerçekleştirmiştir:

“… 1 Ocak – 31 Aralık 1853 tarihleri arasında Southwark ve Vauxhall Şirketi 40.046, Lambeth Şirketi 26.107 eve su tedarik etmiştir. Kolera salgınının ilk haftasında, ilk şirketin hizmet verdiği bölgede 286, ikinci şirketin bölgesinde 14 evde ölümcül kolera vakası görülmüş olup, 10.000 ev başına ölümlü kolera vakası sayısı sırasıyla Southwark ve Vauxhall için 71, Lambeth için 5’dir. Southwark ve Vauxhall’ın tedarik ettiği suyu tüketen kişilerde ölümcül kolera 14 kat daha fazla görülmektedir…”[/box]

Kohort çalışmalarla randomize kontrollü çalışmalar (RKÇ) birbirine dizayn olarak çok benzer. İkisinde de maruziyet olan ve olmayan gruplar sonlanımlar açısından karşılaştırılır. Ancak, zararlı olduğu bilinen bir maruziyeti (örn., sigara içimi) randomize edilen iki kohorta uygulayıp, sonlanım gelişip gelişmediğini (örn., akciğer kanseri) incelemek etik olmaz. Bu yüzden randomize kontrollü çalışmalarda maruziyet hemen hemen her zaman bir tedavi ya da önleyici girişimdir. Kohort çalışmalarda ise zarar verici bir maruziyetin de etkisini incelemek mümkündür.

RKÇ ile kohort çalışmalar arasındaki bir diğer önemli fark randomizasyon varlığıdır. RKÇ’lerden bahsederken randomizasyonun faydalarına daha ayrıntılı şekilde değineceğiz. Bir örnekle açıklamak gerekirse, belirli bir fabrikada çalışan işçiler kohortunda belirli bir hastalığın gelişme insidansı inceleniyor ve aynı şehirde ama farklı bölgedeki başka bir işkolunda üretim yapan bir fabrikada çalışan işçiler kohortuyla karşılaştırılıyorsa (kohort çalışma), ilk fabrikadaki işçilerde daha fazla görülecek bir hastalık insidansının fabrikadaki üretim kolundan mı, fabrikanın bulunduğu bölgeden mi, yoksa işçilerin yaşadığı mahalleden mi öncelikli olarak kaynaklandığını bilmemiz mümkün olamaz.

Bir kohort çalışma yapılma ihtiyacı, genellikle bir maruziyet ile hastalık arasındaki ilişkiden şüphe duyulmasını sağlayan daha zayıf çalışmalardan elde edilen verilerin öncülüğüyle planlanır. Klinik gözlem, olgu serileri ya da vaka-kontrol çalışmalarında gözlenen bir ilişki, kohort çalışmayla teyit edilmeye çalışılır.  Kayıtların yeterli olması durumunda retrospektif kohort maliyet açısından öncelikli tercih edilmesi gereken yaklaşım olabilir. Özellikle uzun takip gerektiren maliyetli prospektif kohort çalışmaların yapılmasını haklı çıkaracak düzeyde önemli risk faktörü ve sonlanımların sayısı modern tıpta giderek azalmaktadır. Etik olarak RKÇ yapılması mümkün olmayan durumlarda takip süresi de kısa ise (in-utero rubella enfeksiyonu, konjenital malformasyon gibi) prospektif kohort en uygun dizayn haline gelmektedir.

Avantajları

Kesitsel çalışmalarda sadece prevalanstan bahsedebilirken kohort çalışmalarda artık insidanstan bahsedebiliriz. Kohortları belli bir zaman diliminde yeni gelişecek vakaları incelemek üzere takip ettiğimizden, bu sefer zaman faktörü de işin içine dahil edilmiş durumdadır. Böylece belli bir zaman diliminde gelişen yeni vaka sayısı da hesabın içine girmektedir. Bu şekilde yine dört gözlü bir tablo ile prevalans hesabı yapar gibi insidansı hesaplayabiliriz.

Kohort çalışmalar ileride değineceğimiz vaka-kontrol çalışmalarına göre de birçok avantaja sahiptir. Kohort çalışmalar yardımıyla atfedilebilir risk, rölatif risk, gerçek insidans, güven aralıkları, yaşam tabloları, sağkalım eğrileri ve hazard oranları hesaplanabilir. Tıpkı kesitsel çalışmalarda olduğu gibi vaka-kontrol çalışmalarıyla da insidans hesaplanamaz. Hesaplanabilen değer olan odds oranı ise, ancak nadir hastalıklarda rölatif riske yakın değerler verir.

Vakalar ileri dönük olarak izlendiğinden, maruziyete sahip kişilerde gerçekleşen birçok sonlanımın aynı anda tespit edilmesi mümkün olur. Bu durum, kohort çalışmaların en önemli avantajlarından biri olsa da, birçok sonlanımı karşılaştırıp sadece anlamlı olanların bildirilmesi yoluyla literatürde sıkça suiistimal edilmektedir. Bunu engellemek için çalışmanın başında bakılacak olan sonlanımlar net bir şekilde belirtilmeli ve anlamlılıklarından bağımsız şekilde raporlanmalıdır.

Kohort çalışmalar nadir maruziyetlerin sonlanımlarının değerlendirilmesinde de avantajlıdır. Örneğin, bir fabrikada radyoaktif madde ya da zehirli bir kimyasala maruz kalan bireylerin takibi toplumda çok nadir gerçekleşecek bir hastalık ve sonlanımları konusunda eşsiz veriler sağlar. Ayrıca bu tip bir çalışmanın deneysel olarak yürütülme ihtimali etik problemler nedeniyle yoktur.

Kohort çalışmalar sağkalan yanlılığı (survivors bias) yönünden de, hem kesitsel hem de vaka-kontrol çalışmalarına göre daha avantajlıdır. Hastanede yapılan ve trafik kazası geçirenlerde akut myokard infarktüsü prevalansını inceleyen bir vaka-kontrol çalışması, trafik kazasında ölüp hastaneye gelemeyen hastalar nedeniyle sağkalan yanlılığı problemiyle karşı karşıyadır. Özellikle hızlı ölüm gerçekleştiren hastalıklar, nadir hastalıklar ve maruziyetlerin değerlendirmesinde kesitsel ve vaka-kontrol çalışmalarına üstündür.

Sigara içme, diyabet varlığı, günlük koşu ve hareket miktarının saatler yardımıyla ölçümü gibi daha birçok önlemin alındığı bu kohort çalışmada koşu yapmanın sağlık parametreleri açısından faydasının değerlendirilmesi tam bir fiyaskoyla sonuçlanmış. Düzenli koşu yapanlarla karşılaştırmak için koşu yapmayan dört farklı kohort alınmasına rağmen, sağlık parametreleri için aradaki fark hep multifaktöryel olarak başka şeylerle de yakın derecede korelasyon göstermiş. Kohortlardan birinde gece kalkıp mutfakta atıştırma yapma davranışı belirgin derecede farklı ve sağlık parametreleriyle daha ilişkili çıkarken; bir diğerinde enginar, kuşkonmaz, brokoli gibi besin tüketimleri, bir diğerinde bitkisel vitamin desteklerinin tüketim miktarları, sonuncusunda ise “outdoor” tabir edilen dağ-bayırda geçirilen ve güneşe maruz kalınan zaman koşu ile denk ya da daha fazla etkili faktörler olarak çalışmayı hep karıştırmış. Ne kadar denk bir kontrol kohortu elde etmeye çalışırsanız çalışın, daima hesaba katmadığınız bir şeyler çıkacaktır. Benzer sıkıntılar vaka-kontrol çalışmalarında da mevcuttur. Bunu aşmanın tek yolu randomizasyondur. 

Dezavantajları

Kohort çalışmaların bazı handikapları da mevcuttur. Seçim yanlılığı (selection bias) en birincil problemdir. Maruziyete uğrayan ya da durumu taşıyan kohortun kontrol grubuyla maruziyet haricinde tamamen benzer olması gerekir, ama çoğu zaman bunu sağlamak imkansızdır. Koşunun kardiyovasküler sağlık üzerindeki etkisini inceleyen bir çalışmada, koşu yapan insanlar kohortunun koşu yapmayan insanlar kohortuna göre kardiyovasküler sağlığı etkileyen birçok farklı önlemi de alıyor olması son derece olasıdır. Ne kadar uğraşılırsa uğraşılsın, kendi bedensel sağlığı konusunda diğer gruptan daha duyarlı olan bu kohortun tüm pozitif ve negatif riskler açısından kontrol kohortuna benzeştirilmesi mümkün değildir.

Kohort araştırmalarındaki bir diğer problem ise sebep-sonuç ilişkisindedir. Maruziyet baştan belirlendiğinden, sonlanımla aralarında sebep sonuç ilişkisi olduğu kabulü yapılmıştır, ama bu her zaman doğru olmayabilir.

Kohort çalışmalar, sıklığı çok düşük hastalıklarla ilişkili sonlanımları göstermede de güçsüzdür. Bu tip durumlarda çok uzun süre takip gerekebilir ve çalışma çok maliyetli hale gelir. Vakaların takibe gelmemesi (lost to follow-up) de önemli bir sorundur. Takipten düşen hastaların sayısı ne kadar artarsa verinin güvenilirliği o kadar düşer. Takipten düşen hastaların oluşan bir yan etki ya da tanımlanamayan maruziyetle ilişkili bir sebep yüzünden takibe gelmiyor olma ihtimalleri son derece olasıdır. Özellikle maruziyete sahip olan ve olmayan kohortlarda, takipten düşen hasta oranları arasında fark varsa bu fark maruziyete atfedilir. Bu nedenle takip süresi, özellikle de maruziyetten uzun süre sonra ve az sayıda oluşan sonlanımların incelendiği durumlarda oldukça uzayabilir (örn., sigara içen-içmeyen, akciğer kanseri).

20 yıl takip süresi konulan ve sigara içenlerde akciğer kanseri insidansını inceleyen ilk kohort çalışmaların orijinal araştırmacılarından ne yazık ki hiçbirinin ömrü çalışmanın tamamlandığını görmeye vefa etmemiştir. Çalışmanın takip süresinin bitirilmesinin kutlandığı parti sırasında hayatta olan tek orijinal araştırmacı da ileri demans nedeniyle partiyi kendi 22. doğumgünü kutlaması sanmıştır. Olması gerektiği kadar uzun bir kohort çalışma birkaç nesil hasta gerektirdiği gibi birkaç nesil araştırmacı da gerektirir.

Uzun süre takip gerektirmesi nedeniyle pratikliği azalan kohort çalışmalarında aynı dizayn ama farklı bir yaklaşım da kullanılabilir: Retrospektif kohort, tarihi kohort, ya da non-konkürran prospektif çalışma adı verilen bu yaklaşımda, örneğin 2016 yılında üniversiteye başlayan insanları alıp sigara içme ve içmeme durum ve miktarlarına göre kohortlara ayırıp takip etmek yerine, 1995 yılına ait lise mezuniyet kayıtlarını alıp o insanlara şimdi ulaşarak sigaraya başladılar mı, ne zaman başladılar, ne kadar içtiler gibi verileri elektronik hastane ya da sosyal güvenlik veritabanındaki kayıtlarından inceleyip bugün akciğer kanseri açısından tarama yapmayı tercih edebiliriz.

Prospektif kohort çalışmalarında hatırlama yanlılığı (recall bias) riski olmasa da retrospektif kohort ve vaka-kontrol çalışmalarında bu risk vardır. Aynı örnek üzerinden gidersek, retrospektif kohort çalışmada sigaraya ne zaman başladığı, ne kadar içtiği gibi verileri kayıtlardan bulamadığımızda sormak durumunda kalabilir ve kişilerin beyanlarına göre kohortlarımızı şekillendirmek zorunda kalabiliriz. Vaka-kontrol çalışmasında da aynı şekilde akciğer kanseri olan ve olmayan hastaların, geçmişi hatırlama şekilleri değişkenlik gösterebilir. Prospektif kohort ve RKÇ’ler bu yanlılık açısından en güvenli tekniklerdir.

Kohort çalışmalarda dikkat edilmesi gerekenler

Sonlanım riski kohort ve kontrol gruplarında benzer olmalıdır. Eğer kontrol grubunun sonlanıma ulaşma riski daha az ise yanlılık mevcuttur. Maruziyet net ve açık bir şekilde tanımlanmalı ve ağırlıklandırılmalıdır. Hastalar sigara içen ve içmeyen yerine, günde kaç sigara içildiği net bir şekilde belirlenerek gruplandırılmalıdır. Aynı şekilde sonlanımlar da net, ayrıntılı ve ölçülebilir bir şekilde tanımlanmalıdır. Maruz kalan ve kalmayan kohortlarda sonlanımlara ait verilerin güvenilirliğinde fark olmamalıdır. Objektif sonlanımların varlığını (eritem var/yok, uterus hassas/değil vs) değerlendirecek hekimler hastaların maruziyetlerine karşı kör olmalıdır. Aynı şekilde kayıtlar üzerinden yapılan değerlendirmelerde, kayıtlara bakarak vakaların sonlanıma ulaşıp ulaşmadığına karar verecek olan araştırmacılar maruziyet durumuna kör olmak zorundadır.

Kontrol grubu maruziyet dışındaki tüm riskler açısından çalışma kohortuyla aynı olmalıdır. Bu grubu seçerken bazen iç kohort (internal) adı verilen aynı poliklinik, servis ya da merkeze başvuran hastalar seçilebilirken, bazen de dış (external) kaynaklardan yararlanılabilir. İç kohort karşılaştırmaları en tercih edilen yöntemdir. Bazen de kohort içerisinde hastalar kendileri zaten maruziyetlerine göre gruplanmış durumdadır. Bir nevi gözlemsel çalışma hüviyetine bürünen bu kohortlara örnek olarak, Kaposi sarkomunun kutanöz ve oral formuyla başvuran HIV hastalarının sağkalımlarının değerlendirilmesini gösterebiliriz. Eğer tatmin edici bir iç kontrol kohortu yoksa, araştırmacılar dış kontrol kohortları kullanırlar. Buna bazen çift-kohort çalışması da denir. Örneğin, mesleki maruziyetin sonuçlarını inceleyen bir kohort çalışma için aynı fabrikada çalışan maruziyete uğramamış vaka bulmak mümkün olmayabilir. Bu amaçla bölgedeki başka bir fabrika çalışanlar kullanılabilir. Bu dış kohort seçilirken aynı bölgedeki bu iki fabrika çalışanların aynı temel risklere sahip oldukları varsayımı yapılmaktadır. Ancak bu her zaman doğru olmayabilir. Daha riskli olan işte çalışma tercihi, mesleki maruziyet için riski daha yüksek kılan başka faktörlerden etkilenmiş olabilir.

Büyük tonajlı konteyner gemisi üreten ve sürekli kaynak yapılan A tersanesi ile dev lüks yatlar üreten ve metal malzeme yerine ahşap bazlı malzeme kullanan B tersanesinde çalışanlar, tersanede dumanı adı verilen toksik kaynak gazlarına bağlı zehirlenmeler ve restriktif akciğer hastalıkları gelişimi yönünden karşılaştırılıyor olsun. Bu ilk grubun kontrolü gerçekten ikinci tersane çalışanları mıdır? İşin gerektirdiği sanatsal inceliklerin fazlalığı nedeniyle lüks yat üretiminde çalışan personelin daha eğitimli, daha prezentabl, tersanenin de satış profiline uygun şekilde kalite standartlarına daha uyumlu olması çok daha olasıdır. Bu durumda yat tersanesinde çalışan işçilerin işyeri güvenliği kurallarına daha fazla uyuyor olması (makse takımı vb), daha iyi beslenmesi ve belki de daha az sigara kullanıyor olması da mümkündür.

Daha da az tercih edilen yöntem ise genel toplum verilerinin kontrol verisi olarak kullanılmasıdır. Örneğin, belirli bir fabrikada çalışan işçilerin akciğer kanserine bağlı ölüm oranını toplum verisiyle karşılaştırmak akılcı olmaz. Toplumda çalışmayan kişilerin de verisini içeren toplum verileri, çalışmayan kişilerin çalışacak kadar sağlıklı olmaması yüzünden yanlılık içerecektir. Aynı şekilde çalışan kişilerin mali gücünün daha yüksek olması, akciğer kanserine sebep olan ürünlere ya da tam tersine sağlık olanaklarına daha rahat erişmelerine yol açarak yanlılık oluşturabilir.

Kohort çalışmaların yazılması

Araştırmacıların ilk yapması gereken şey maruziyete sahip olan ve olmayan kohortların maruziyet dışında birbirleriyle benzer olduklarına editörü ikna etmektir. Bu sebeple kohort çalışmalarda ilk tablo daima temel demografik özellikler ve sonlanımı etkileyecek faktörler açısından iki grubun karşılaştırılması ve farklılıkların istatistiksel olarak anlamlılıklarının raporlanmasıdır (p değerleri, farkın büyüklükleri ve güven aralıkları). Dikotom sonuçlar (sağ, eksitus gibi) yönünden her iki kohortun sadece oranları değil, ham verileri de verilerek okuyucunun sonuçları konfirme etmesi sağlanmalıdır. Bu amaçla dört gözlü tablolar kullanılır. Kümülatif insidans, insidans hızı, rölatif risk ve güven aralıkları verilmelidir. Özellikle aralıklarla belirtilen sonlanımlar varsa (hafif, orta, ağır), bu veriler net sayısal tanımlamalarla ifade edilmeli, her bir aralık için rölatif risk ve güven aralıkları verilmelidir. P değerlerinin tek başına verilmesi yeterli değildir.

Kaynaklar

1. Rothman K. Modern Epidemiology. Lippincott Williams & Wilkins  2016.
2. Kelsey JL. Methods in Observational Epidemiology. Oxford University Press, USA  1996.
3. Rothman N, Cantor KP, Blair A, Bush D, Brock JW, Helzlsouer K, et al. A nested case-control study of non-Hodgkin lymphoma and serum organochlorine residues. Lancet 1997;350:240–4.

Tedavi hakkındaki makalelerin değerlendirmesinde cevap verilmesi gereken üç ana sorudan bahsedebiliriz:

• Bias (yanlılık) riskinin değerlendirilmesi,
• Hangi sonuçlar elde edilmiş?
• Bu sonuçları hastalarıma nasıl uygulayabilirim?

Bu 3 ana unsuru daha ayrıntılı şekilde değerlendiren bir kontrol listesi Tablo 1’de verilmiştir. Bu listedeki kriterler; semptomatik bir hastalığın tedavisi, uzak komplikasyonların önlenmesi, tedavi edilebilir hastalıkların taranması ve uygun tanısal testin seçilmesi gibi tedavi ile bir şekilde ilişkili hemen her türlü çalışmanın değerlendirilmesinde faydalı olacaktır.

Tablo 1. Tedavi hakkındaki bir makale okuma ile ilgili kılavuz

A. Bias (yanlılık) riskinin değerlendirilmesi

1. Girişim ve kontrol gruplarındaki hastalar başlangıçta aynı prognoza mı sahip?

Eğer çalışma ve kontrol grupları, bir şekilde çalışmanın sonucunu etkileyecek noktalarda benzer değillerse çalışmanın sonucu toplumu yansıtmayabilir. Örneğin, acil serviste çalışan nöbet ekiplerinin illegal ilaç kullanımına bağlı komplikasyonları yönetme becerilerinin mesai saatleri içinde çalışan ekiple karşılaştırılmak istendiği bir çalışmayı ele alalım. Nöbet ekiplerinin daha fazla resüsitasyon ve entübasyon yaptığı, daha fazla hastayı kaybettiği tespit edilirse, bu gerçekten ekipler arasındaki beceri farkından mı kaynaklanmaktadır? Aslında nöbet saatlerine dair böyle bir veri elimize geçtiğinde hemen hepimiz gece şartlarında acil servise başvuran ilaç zehirlenmelerinin daha yüksek dozda ilaç alma, daha geç farkedilme, daha kararlı olma, beraberinde daha fazla alkol tüketme gibi özellikler yüzünden daha komplike olduklarını söyleyebiliriz. Böyle bariz bir fark varken, ekiplerin tedavi başarıları arasındaki farkın ekiplerin kendinden kaynaklandığını söylemek hiç de doğru olmayacaktır. Bu örnekteki gibi bir durumda hastaların başlangıçta aynı prognoza sahip olmadıkları rahatlıkla söylenebilir. İki farklı kateter markasının enfeksiyon oranları açısından faklı olup olmadığını değerlendiren bir çalışma düşünelim. Markalardan birinin bulunduğu ve kateterin takıldığı acil servis ile diğer markanın bulunduğu ve kateterin takıldığı nefroloji ünitesindeki hasta grupları alınsa ve bir ay içinde gelişen enfeksiyon oranlarına bakılsa, arada bulunacak fark kateterlerin kendisinden mi kaynaklanır yoksa hastalardan mı? Acil servisten kateter takılmasını gerektiren hastaların daha ağır olduğu, komorbiditelerinin daha yüksek olduğu, belki resüsitatif şartlarda ve hızlı girişim gerektirdikleri için enfeksiyon oranlarının daha yüksek olabileceği öngörülebilir¹.

2. Hastalar randomize edilmişler mi? Çalışma gruplarına atanan hastalar, bilinen prognostik faktörler yönünden benzer mi?

Bir tedavinin inme, MI ya da ölüm gibi bir sonuç üzerindeki etkisinin/ilişkisinin araştırıldığı tedavi çalışmalarında, bu sonuçlara çalışmanın hedef sonlanımı adı verilir. Hastanın yaşı, cinsiyeti, altta yatan hastalıkları, hastalığının şiddeti gibi birçok bireysel etmen bu hedef sonlanımın ne sıklıkla görüleceğini değiştirir. Bu sebeple de bu bireysel etmenlere prognostik faktör adı verilir. Eğer bildiğimiz ya da bilmediğimiz bu prognostik faktörler tedavi ve kontrol gruplarında eşit oranda temsil edilmiyorsa, hedef sonlanımın sıklığı olması gereken değerden sapar. Yukarıdaki örneklerde gruplar arasında prognostik dengenin sağlanmadığını söylemek nispeten daha kolaydır. Ancak her zaman bunu belirlemek kolay olmayabilir. Hatta bu denge henüz keşfedilmemiş faktörlerin etkisinde olabilir.

2004 yılında yayınlanan ve 9 farklı gözlemsel kohort çalışmasında, 10 yıl boyunca takip edilen toplam 300 bine yakın hastanın verilerini bir araya getiren bir meta-analiz ile, günde 700 mg’dan fazla C vitamini kullanan erkeklerin kullanmayanlara göre koroner kalp hastalığı riskinin %25 daha az olduğu gösterildi (RR=0,75; %95 GA: 0,60-0,93)². 2008 yılında yayınlanan ve 14641 erkek hekimi C vitamini ya da plasebo gruplarına randomize edip, 10 yıl koroner arter hastalığı riski yönünden takip eden randomize kontrollü bir çalışmada ise, C vitaminin hiçbir ek fayda sağlamadığı gösterildi (RR=0,99; %95 GA: 0,89-1,11)³. Meta-analizde yer alan gözlemsel çalışmalar randomize değildi, yani içlerinde bias (yanlılık) barındırmaktaydılar. Halihazırda günlük olarak C vitamini tüketmekte olan erkeklerin kendilerine daha iyi baktıkları, belki daha az sigara ve alkol tükettikleri, sosyoekonomik güçlerinin daha yüksek olduğu, daha sağlıklı beslendikleri gibi karıştırıcı faktörler hesaba katılmamıştı. Aynı çalışma gözlemsel olarak değil de, hastalar C vitamini ve plasebo gruplarına randomize edilerek yapıldığında bu tip karıştırıcı faktörlere sahip bireylerin her iki gruba da eşit oranda dağılması sağlanmış ve bias (yanlılık) engellenmiş oldu.

Bu konuya bir başka örnek hormon replasman tedavisinin (HRT) koroner arter hastalığı (KAH) hikayesi olan post-menapozal kadınlarda KAH riskini azalttığını gösteren gözlemsel çalışmalardır⁴. Aynı konuda yapılan randomize kontrollü çalışmalar HRT’nin KAH riskini azaltmadığını gösterdiğinde, hem hastalar hem de hekimler bu sonuçlara inanmamıştı⁵–⁶. Bu tip şaşırtıcı farklılıklar aslında tıpta hiç de nadir değildir. Hasta ya da hekimin alınan tedaviye karar verdiği gözlemsel çalışmaların sonuçları randomize kontrollü çalışmalarla karşılaştırıldığında, aslında atfedilen etkinin hiç de o kadar abartılı olmadığının görüldüğü birçok örnek vardır.

Gruplar arasındaki prognostik denge sağlanmadığında etkisi olmayan bir tedavinin etkisi varmış gibi görünmesini sağlayacak aşırı sonuçlar elde edilebilir. Tersine bu prognostik faktörler halihazırda etkisi olan bir tedavinin hiç etkisi yokmuş gibi de sonuçlar elde edilmesine yok açabilir. Yani yeterli prognostik denge sağlanmadığında yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuçlar elde edilmesi gayet mümkündür. Gözlemsel çalışmalarda hekim tercihlerine müdahale edilmediğinden bu tip prognostik faktörlerden en bariz olanlarını fark eden hekimlerin tercihlerini bir yöne doğru yapmaları son derece sık karşılaşılan bir yanlılıktır. Bilinen prognostik faktörlerin etkilerini istatistiksel yöntemlerle gidermek mümkün olsa da, bilinmeyen faktörlerin etkilerini giderme imkanı yoktur. Hastaların tamamen rastlantısal bir şekilde tedavi ve kontrol gruplarına atanması bu yanlılığı gidermek için kullanılabilecek en etkili yöntemdir.

Randomizasyonun gücü, hem bilinen hem de bilinmeyen faktörleri gruplar arasında eşit dağıtabilmesinden gelir. Bunun başarılıp başarılmadığı çalışma gruplarının temel başlangıç özelliklerinin karşılaştırıldığı ve genellikle ilk tabloda verilen verilere bakarak tahmin edilebilir. En azından bildiğimiz faktörler açısından grupların birbirine benzer olduğunu demografik özellikleri karşılaştıran bu tablolar yardımıyla anlayabiliriz. Bilinmeyen faktörler açısından ise bu benzerliğin yeterli olduğunu kabul etmek dışında bir şansımız yoktur.

Yukarıda bahsettiğimiz gözlemsel C vitamini çalışmaları ve bu çalışmaları içeren meta-analiz aslında C vitamini kullanımının değil, yeterli randomizasyon yapılmadığından dolayı, C vitamini kullanan kişilerin prognostik faktörlerinin etkisini göstermektedir. Yani C vitamini aslında sebep değildir. Bu kişilerin daha iyi ve sağlıklı bir yaşam standardına sahip olduklarını gösteren, ama kendisi katkı sağlamayan bir belirteçtir. Aralarından sebep sonuç ilişkisi yoktur. Buna örnek olarak dondurma yeme ve boğulma arasındaki kuvvetli ilişkiyi gösterebiliriz. Aslında eşzamanlı bir arada bulunan iki bağımsız faktörün birbiriyle ilişkiliymiş gibi algılanması gözlemsel çalışmaların en önemli yanlılıklarından biridir.

3. Randomizasyon gizli mi (allocation concealment)?

Randomizasyon çok güçlü bir teknik olsa da, yanlılığı gidermeyi ve birbirine benzer gruplar oluşturmayı her zaman başaramaz. Bazen de gerçekten şans eseri bir şekilde bu dengenin bozulması mümkündür. Eğer hastaları gruplara atayan kişiler, hangi hastanın hangi gruba atandığını kontrol edemiyor ve bilmiyorsa randomizasyonun gizliliği sağlanmıştır (allocation concealment). Randomizasyonun gizli olmadığı hallerde hastaları gruplara atayan hekim daha hasta olduğunu düşündüğü hastaları daha faydalı olduğunu düşündüğü tedavi grubuna atayarak randomizasyonu bozabilir. Gerçekçi bir randomizasyon yapılabilmesi için uzaktan randomizasyon teknikleri (hasta bir gruba atanacağı zaman belirli bir yerin aranması, internet sitesinin açılması vs) tercih edilmelidir. Her bir zarfın içine hastanın hangi tedaviye atanacağının yazıldığı ve zarfların numaralandırıldığı tekniklerde gerçek randomizasyon başarısı sağlanması pek gerçekçi değildir. Başvuran yüzlerce hastayı muayene eden, dedektif gibi hastalıkların izini süren, bu esnada bir elinde telefon ile boş yatak ayarlamaya çalışıp, diğer eliyle başka bir hastanın epikrizini yazan, arada acile ve servislere geçip konsültasyonlarını yapan ve ardından da ameliyathanede son anda anesteziyi ikna ederek, açılan odaya evinden çağırdığı hastanın ameliyatına koşan bir hekimin tedavilerden birine daha fazla inandığı bir çalışmada fayda sağlayacağını düşündüğü bir hasta için, zarfların içinde ne yazdığına dair bir ipucu ya da hile bulmayacağını düşünmek pek de gerçekçi olmaz. İyi bir araştırmacının yapılabilecek hinlikleri hesaba katması ve bunlar için baştan önlem alması araştırmanın başarısının en önemli anahtarıdır. Bu açıdan bakıldığında, randomize edilmemiş bir çalışmanın verilerini günlük pratikte uygulamanın aşağıda bahsedilen birkaç istisnai durum dışında kabul edilemez olduğunu rahatlıkla söyleyebiliriz.

Okuduğunuz makalede randomizasyonun sağlanmadığını fark ettiğiniz an, o makalenin okumaya ne kadar değer olduğunu sorgulamaya başlamanız gereken andır. Bu tip randomize olmayan çalışmaların sonuçları ancak o konuda yapılmış randomize kontrollü çalışmalar yoksa birincil derecede önem arz eder. Böyle bir durumda randomizasyon olmamasından kaynaklanan yanlılığın çalışma sonuçlarını ne derecede etkilediğini ve randomize bir çalışma yapılmasının mümkün olup olmadığını sorgulamalısınız. Eğer tedavi etkisi şans eseri çıkamayacak kadar büyükse (tedavi ve kontrol gruplarının arasında aşırı bir fark varsa) böyle bir tedaviyi hastalara önermemiş olmak etik olmayacağından randomize kontrollü çalışma tasarlanması mümkün olmayabilir. Kardiyopulmoner resüsitasyonda (KPR) kullandığımız ilaçların hemen hemen hiçbirinin randomize kontrollü çalışması yoktur. Ancak, arrest hastalarda randomize şekilde adrenalin gibi bir ilacın uygulandığı ve uygulanmadığı hasta gruplarını içeren bir dizaynın etik kurul onayından geçmesi mümkün değildir. Randomize olmayan çalışmanın sonuçları eğer bir etki farkı olmadığını gösteriyorsa genelde bu sonucu kabul etmek güvenli bir seçenektir. Randomize olmayan çalışmaların yanlış pozitif bir sonuca ulaşma ihtimali yanlış negatif bir sonuca ulaşma ihtimaline göre çok daha düşüktür. Genelde hekimler deneysel tedavileri en kötü prognoza sahip hastalara vermeme eğilimindedir. İlacını plasebo olsa bile büyük bir dikkat ve güvenle alan hastalar da, daha iyi prognoza sahip olma eğilimindedir. Bu ikisi birleştirildiğinde, randomize olmayan ve tedavinin faydalı olmadığını gösteren bir çalışmanın sonucunu kabul etmenin iyi bir çıkarım olacağını söyleyebiliriz.

4. Çalışma devam ettiği sürece prognostik denge sağlanmaya devam edilebilmiş mi? Çalışma ne derecede kör?

Randomizasyon başarıyla yapıldığı takdirde tedavi ve kontrol gruplarının çalışmaya girdiklerinde aynı prognoza sahip olduklarını söyleyebiliriz. Bu iki grubun aynı prognostik dengede devam edip etmeyeceği ancak çalışmanın kör olmasıyla mümkündür. Körleme prognostik dengenin devamını sağlayan en önemli basamaktır. Klinik çalışmalarda ideal olarak hastaların deneysel tedaviyi mi yoksa kontrol tedavisini mi aldıkları bilgisine sahip olmaması, yani kör olması gereken 5 farklı ekip vardır:

1. Hastalar: Plasebo etkisini bertaraf etmek için;
2. Klinisyenler: Sonlanıma etki edecek farklı ek tedavi ve girişimler yapmamaları için (ek-girişim);
3. Veri toplayıcılar: Veri toplarken yanlı davranmamaları için;
4. Sonlanımın gerçekleşip gerçekleşmediğine karar verenler, hakemler: Hedef sonlanımın oluşup oluşmadığında yanlı davranmamaları için, ve
5. Veri analizini yapanlar: Hangi testleri nasıl uygulayacakları konusunda tarafsız davranabilmeleri için.

Örneğin, multiple sklerozda bir tedavinin faydasını inceleyen çalışmada hakemlerin kör olmadığı durumda belirlenen faydanın hakemler kör hale getirildiğinde kaybolduğu gösterilmiştir⁷. Hedef sonlanım ne derece karmaşıksa, hakemlerin körlenmesi de o kadar önemlidir. Tersine, hedef sonlanımın ölüm ya da hastaneye yatma gibi kantitatif bir değişken olduğu durumlarda hakemlerin körlenmesi hatta var olmasına bile gerek yoktur. Körleme özellikle cerrahi girişimleri karşılaştıran ya da cerrahi ile medikal tedaviyi karşılaştıran çalışmalarda mümkün değildir. Uygulama yolu, dozu, formülünün kimyasal yapısı gibi içsel özellikleri çok farklı ajanların karşılaştırmalarında da körleme zorlayıcıdır. Böyle durumlarda kıdemli ve işinin ehli hekimlerden kurulu bir heyetin hastaların aldıkları tedaviye kör olacakları bir yöntemle sonuçlarını değerlendirmeleri yöntemi tercih edilir. Alternatif olarak yukarıda da belirtilen net ve kesin bir objektif sonlanım ölçütü de seçilebilir (ölüm, bir haftalık sağkalım gibi).

5. Çalışma grupları prognostik açıdan çalışmanın sonunda da dengeli mi? Hastaların takibi tamamlanabilmiş mi?

Düzgün randomizasyon ve körlemeye rağmen araştırmacıların çalışmanın sonunda grupların prognostik dengesini kaybetmeleri hala olasıdır. Araştırmacılar, özellikle de ölüm gibi kantitatif sonlanım noktalarına, hastaların ulaşıp ulaşmadığını eninde sonunda öğreneceklerdir. Özellikle takip gerektiren çalışmalarda, hastaların takipten düşmesi nedeniyle sonlanımın ne olduğunun bilinmediği hasta sayısı arttıkça çalışmanın prognostik dengesi de bozulur. Takibe gelmeyen ve sonlanımları keşfedilemeyen hastalar genelde takip altındakilerden farklı sonlanımlara sahiptir. Bu hastalar advers etkiler yüzünden ya da kendilerini çok daha iyi hissettiklerinden takipten çıkmış olabilirler. Bir sistematik derlemeye göre yüksek etki gücüne sahip dergilerde yayınlanan çalışmaların üçte birinde, takipten çıkan ve sonlanımı bilinmeyen hastaların gruplardan özellikle birine ait olmaları durumunda bu çalışmaların anlamlı olan sonuçlarının anlamsız hale geldiği gösterilmiştir⁸.

Takibin yeterince uzun ya da tam olmadığı durumda kayıp miktarı ne kadar olursa nispeten kabul edilebilir? Bunu anlamanın en güzel yolu, takipten çıkan ve sonucu bilinmeyen hastaların hepsi çalışmanın sonucunun tam tersi yönünde sonuca sahip olsaydı çalışmanın sonucunun değişip değişmeyeceğini hesaplamaktır. Tedavi verilen 100 hastadan 90’ının (%90) iyileştiği bir grup ile tedavi verilmeyen 50 hastadan 15’inin (%30) iyileştiği bir çalışmayı ele alalım. Burada tam 2 kat daha fazla sonucu iyileştiren bir tedavi söz konusu. Aradaki %60’lık fark istatistiksel olarak anlamlı olarak hesaplanmaktadır (fark=%60; %95GA: %46-%74).Tedavi grubundan 5, kontrol grubundan 10 hastanın takipten kaybolduğunu ve sonucunun bilinmediğini varsayalım. En iyi (ya da kötü) ihtimalle tedavi grubuna alınan 105 hastadan yine 90’ı iyileşirken (%85,7), tedavi verilmeyen 60 hastadan 25’i (%41,6) iyileşmiş olabilir. Aradaki %44’lük fark yine istatistiksel olarak anlamlıdır (%95 GA: %29,9-%58,2). Bu basit hesapla, takipten düşen ya da sonucu bilinmeyen hastaların tedavi sonucuna etki edecek kadar fazla olmadığını söyleyebiliriz. Teorik olarak %20’den fazla hastanın sonucuna bir şekilde ulaşamayan veya takipten kaybeden çalışmaların matematiksel olarak en kötü durum senaryosu karşısında şansı yoktur. Bu yüzden de Evidence-Based Medicine ve ACP Journal Club, %80’den daha az hastanın sonucuna ulaşabilen çalışmaların sonuçlarını yayınlamaz. Reddedilen çalışmalarınıza bir de bu gözle bakmanız hakemleri anlamanıza yardım edecektir.

Takip süresinin yeterince uzun olup olmadığı bir başka önemli noktadır. Statinlerin etkisini inceleyen bir çalışmanın, bir haftalık süredeki etkilere bakması anlamsızdır.

6. Çalışma planlanandan önce mi sonlandırılmış?

Çalışmanın erken sonlandırılıp sonlandırılmadığı bir başka yanlılık yaratıcı noktadır. Seçilen süreden önce bir çalışmanın sonlandırılması, başlangıçta bu nokta öngörülerek bir randomizasyon çizelgesi hazırlanmadıysa, randomizasyonu ve prognostik dengeyi bozar. Hesaplanan ve planlanan örneklem boyutuna ulaşmadan (örneklem boyutu hesaplanmadan bir çalışmanın yapılması, yemeğe kaç kişi geleceğini bilmeden yemek alışverişine çıkmaya benzer), tedavi kollarından birinde anlamlı üstünlükte bir fayda çıktığı için bir çalışmanın erken sonlandırılması tedavinin etkisini olduğundan çok daha büyük gösterme eğilimindedir⁹. Bir sebeple erken sonlandırılan çalışmalar, genellikle başta ortaya konulan hipotezi çürütmek anlamına gelir. Bunun sebepleri ayrıntılarıyla açıklanmalı ve hedeflenen çalışma gücünün ne kadarına ulaşılabildiği açıkça ifade edilmelidir.

7. Hastalar randomize edildikleri grubun içinde de mi analiz edilmiş (Intention-to-treat analizi yapılmış mı)?

Bu analiz, yanlılığı azaltmak için olmazsa olmazlardan biridir. Planlanmamış çaprazlama bölümünde bu olgudan bahsetmiştik. İlacını almayan, kazara veya isteyerek yanlış tedavi verilen, tedavisi yarım bırakılan, hatta randomize edildikten 3 saniye sonra onamını geri çeken hastalar bile randomize edildikleri grupta sanki tedavi almış gibi değerlendirilmelidir. Bir şekilde ilacını almayan/alamayan hastaların (plasebo grubunda olsalar bile), sonlanımlarının diğerlerinden tutarlı bir şekilde daha farklı olduğu defaaten gösterilmiştir. Bu tip durumlarda prognostik dengenin sağlanmaya devam edilebilmesi için randomize edildikleri grupta analiz edilmeleri yani Intention-to-treat analizi yapılması son derece önemlidir.

Son olarak, ek girişimlerin engellenmesi için gereken tüm çaba gösterilmelidir. Ancak bazen bunu tamamen engellemek mümkün olmaz. O zaman da bu ek girişimlerin dökümante edilmesi gerekir. Farklı etki süresi olan sedasyon ajanlarını acil servis prosedüral sedasyonunda karşılaştıran bir çalışmada yer alan hekimlerin daha kısa etkili ajanı aldığını bildikleri hastalara daha fazla ek doz verme eğiliminde olmaları gibi. Buna karıştırıcılardan kaynaklanan yanlılık (confounding bias) adı da verilir.

Bulgularım ne anlama geliyor?

Bu aşamada artık yanlılık taşımadığını düşündüğümüz bir çalışmanın gösterdiği fayda (ya da zararın) önemli düzeyde olup olmadığını değerlendireceğiz. Çalışmanın sonuçlarının etkileyici olup olmadığını söyleyebilmemiz için 2 aşamadan geçmemiz gerekiyor:

• Sonuçların büyüklüğünü klinik olarak en faydalı ve anlaşılır hale getirmek ve
• Bu sonuçları diğer çalışmalardaki farklı tedavilerle karşılaştırmak.

Bu noktada makalelerde sonuç bölümünde yazılması gerekenlerin nasıl ifade edilmesi gerektiğini anlatan yazıma da bir göz atabilirsiniz:

Makalelerde sonuç bölümü nasıl yazılır? Sayısal veri ve doğru bildirimi İstatistik ve metot ile ilgili yazı dizimize devam ederken özellikle sayısal verinin düzgün bildirimi ve genel bir tekrarı yönünde oldukça fazla talep gelmeye başladı. Her ne kadar istatistikden ziyade metodoloji ağırlıklı bir yazı dizisi şeklinde tasarlamış olsam da biraz “kenarda dursun” mantığıyla sayısal verilerin sunumu kısımlarını içeren temel istatistiğin girizgah …  

1. Tedavi etkisinin büyüklüğü ne kadar?

Tablo 1’de verdiğimiz ikinci aşamaya ait ilk soru, tedavi etkisinin büyüklüğünün tespitiydi. Randomize kontrollü bir çalışmada genellikle “evet-hayır” şeklinde dikotom (iki seçenekli) sonlanım ölçütleri değerlendirilir (öldü-yaşıyor, hasta-değil, tanı var-yok). Makalede bu hedef sonlanımın geliştiği ve gelişmediği hastaların hem tedavi hem de kontrol gruplarındaki oranları karşılaştırılır. Bu tip bir sonlanımı bildirmenin olmazsa olmaz şekli 2 x 2 tablo kullanmaktır.

2 x 2 tablolar nasıl hazırlanır ve nasıl raporlanır ayrıntıları için aşağıdaki yazımı okuyabilirsiniz:

Kategorik değişkenler, Çok gözlü tablolar ve ki-kare hesabı Çok gözlü tablolar iki kalitatif verinin birbiriyle karşılaştırılmasında kullandığımız karşılaştırma metodudur. Kalitatif veriler sınıflandırma belirtir. Bu tip veriyi tutan değişkenlere kategorik/gruplu/nominal değişkenler adı verilir Bu veri Cinsiyet, meslek, kurum, Well’s risk grubu, HT varlığı/yokluğu vb gibi bir veridir. Verideki sayı bir grubu/kategoriyi temsil eder. Örneğin, Cinsiyet değişkeninin değeri olan 0 ya da 1 …   Tedavi sonuçlarını bildiren makalelerde bildirilmesi beklenen Odds Oranı, Rölatif Risk, Atfedilen Risk gibi sayısal ölçeklerin nasıl hesaplandığı ve yorumlanması gerektiğini aşağıdaki yazımdan gözden geçirebilirsiniz.

Odds Oranı, Rölatif Risk, NNT ve NNH Randomize kontrollü bir çalışmada genellikle “evet-hayır” şeklinde dikotom (iki seçenekli) sonlanım ölçütleri değerlendirilir (öldü-yaşıyor, hasta-değil, tanı var-yok). Makalede bu hedef sonlanımın geliştiği ve gelişmediği hastaların hem tedavi hem de kontrol gruplarındaki oranları karşılaştırılır. Bu tip bir sonlanımı bildirmenin olmazsa olmaz şekli 2 x 2 Tablo kullanmaktır. Örneğin, tedavi grubunda hastaların %15’inin, …  

2. Tahmini tedavi etkisi ne derece kesin?

Her güzel şey gibi yukarıdaki yazıda ayrıntılarıyla anlattığımız NNT ve NNH kullanımının da tanımlanmış bazı açmazları vardır. Bunlardan en önemlisi de genelde sabit bir sayı şeklinde verilmeleri ve güven aralıklarının (GA) bildirilmemesidir. Bazı yazarlar NNT ve NNH ile beraber %95 GA’larının da verilmesini savunmaktadırlar¹⁰. NNT ve NNH’yi güven aralıklarıyla beraber hesaplayabileceğiniz çevrimiçi hesap makinesi sayısı nispeten az olsa da, bölüm sonundaki Tablo 9’daki listede verilen Toronto Üniversitesi sitesi, ve MedCalc istatistik programı bu hesaplamaları yapmaktadır.

Yine bir örnek üstünden gidelim: 20 bin hastalık büyük bir çalışmada tedavi grubunda 5, kontrol grubunda ise 3 kişide rabdomiyoliz görülmüş olsun. Elle yapacağımız hesaplamalar şu şekilde:

Tedavi ile rabdomiyoliz riski kontrol grubunun 1,67 katı olup, tedavi verilen her 5000 hasta için fazladan 1 kişide rabdomiyoliz görülmektedir. MedCalc programına bu verileri girdiğimizde (aşağıdaki resimler) bize RR ve NNT’nin yanı sıra bu değerlerin %95 güven aralıklarını da hesaplıyor (ki bunları elle hesaplamak son derece zor ve gereksiz).

Çıktılarda belirtilen Rölatif Risk değeri ile deneysel tedavinin %66,67 (1,6667) daha fazla rabdomiyoliz oluşturduğunu görüyoruz. NNT olarak belirtilse de aslında bir zarardan bahsettiğimiz için NNH değeri daha önce elle hesapladığımız gibi 5000. Hesaplanan RR ve NNH değeri sadece bizim 20 bin hastalık örneklemimiz için geçerli. Aslında biz bu çalışmayı başlangıçta yaparken bu 20 bin hastadaki değerin ne olduğuyla değil toplumdaki değerin ne olduğuyla ilgileniyorduk. Bu 20 bin hasta sadece bizim toplumdaki esas değeri bulmak için kullandığımız bir örnekti.

Öyleyse toplumdaki değer ne?

Bu bilgiyi %95 güven aralıkları bize veriyor. RR’nin %95 güven aralığı kabaca 0,4 ile 7,0 arasında hesaplanmış. Eğer biz bu çalışmayı 99 kez daha 20 bin kişilik çalışmalarla tekrarlamış olsaydık bu 100 çalışmanın 95 tanesinde bulduğumuz RR değeri 0,4 ile 7 arasında değişecekti. Dolayısıyla da bazı çalışmalar RR’nin 1 değerinden küçük olduğunu gösterirken, bazıları da tıpkı şu andaki çalışmada olduğu gibi 1’den büyük değerler aldığını gösterecekti. RR’nin 1’den küçük olduğu çalışmalarda tedavinin rabdomiyolizi azalttığı yorumunu yaparken 1’den büyük olduğu çalışmalarda arttırdığı yorumunu yapacaktık.

Peki, 100 çalışmanın 95’inde bu şekilde birbirine ters yorumlar yapabiliyorsak bu tedavinin gerçekten rabdomiyolizi arttırdığını söyleyebilir miyiz?

RR için hesaplanan %95 güven aralığı 1 değerini içerdiği ve hesaplanan p değeri genel kabul edilen %5’lik Tip 1 hata oranından yüksek olduğu sürece böyle bir yorum yapmamız mümkün değil. Bu p değeri bize aslında arada fark yokken yanlış olarak arada fark varmış gibi bulma ihtimalimizin %48,42 olduğunu gösteriyor. Bir çalışmanın arada fark olmadığı şeklindeki sıfır hipotezini yanlış bir şekilde reddetme (yanlış pozitiflik), yani arada fark varmış gibi bulma ihtimaline Tip 1 Hata diyoruz ve p değeriyle ifade ediyoruz. O zaman, tedavi ile rölatif rabdomiyoliz riski (RR) 1,67 olsa da %48 ihtimalle bu bulduğumuz fark yanlış pozitif ve aslında olmayan bir fark diyebiliriz. Bu ihtimal %5’in altında olsaydı (p<0,05) genel yaklaşım gereği RR’nin anlamlı bir şekilde yüksek olduğunu söyleyecektik (yani bulduğumuz 1,67’lik RR’nin yanlış pozitif olsa ihtimali %5’in altında olacaktı).

Genel olarak kabul edilmiş olan bu %5’lik ihtimal, yeterli güven sağlayacak kadar düşük mü?

Eğer bu çalışmada rabdomiyoliz yapan tedavi kanser tedavisinde kullanılan bir ilaçsa ve etkinliği çok yüksekse %5 değil belki %10 bile bizim için kabul edilebilir bir eşik olur. Ancak, aynı ilacın etkinliği çok düşükse ve yan etki profili benim ilaç seçimimde öncelikli karar verdirici olacaksa bu ilacın rabdomiyoliz yapıp yapmadığından emin olmak isterim. Bu durumda %1’lik bir Tip 1 Hata (yani p<0,01 veya %99 güven aralığı) ile arada fark olup olmadığını bilmek isterim.

NNH değeri olan 5000 de aslında oldukça geniş bir güven aralığına sahip. Sonuç dökümünde görüldüğü üzere fayda yönünde (NNT) 2822’den giderek büyüyüp sonsuza ulaşıp sonra ters yönde giderek küçülüp zarar yönünde (NNH) en düşük 1325 olacak bir aralıkta yer alıyor¹¹. Aşağıdaki şekilde Altman’ın önerdiği NNT/NNH güven aralığı gösterim şeklini görüyoruz. Bu gösterim şekli bizim alışık olduğumuz güven aralığı gösterimlerine pek uymuyor. ARR sıfır olduğu zaman, yani deneysel tedavi ile kontrol arasında hiç fark olmadığında NNT/NNH sonsuz bir değer olur. NNT’nin formülü olan 1/ARR’den de bunu matematiksel olarak görebiliriz. Mantıksal açıdan da iki tedavi arasında fark yoksa fazladan bir kişide faydalı ya da zararlı sonuç alabilmek için sonsuz kişiye tedavi verilmesi gerekir gibi düşünebiliriz. MedCalc programı da bu yüzden NNT/NNH’nin %95 güven aralığının gösteriminde 2822 – sonsuz – 1325 şeklinde sonsuza gidip dönen bir ifade tercih ediyor. Sonuç olarak, biz bu çalışmayı 100 kere yapmış olsak 95 seferinde bulacağımız NNH değeri en az 2822 kişiye bu deneysel tedaviyi vererek fazladan 1 kişide rabdomiyolizi engelleyebileceğimizi, ya da tam tersine en az 1325 kişiye vererek fazladan 1 kişide rabdomiyoliz oluşmasına neden olabileceğimizi gösterecektir. Bu tedavi ile toplumda hem rabdomiyolizi azaltma hem de arttırma gibi birbiriyle çelişkili sonuçlar elde edebildiğimize göre anlamlı olmadığını söyleyebiliriz¹¹.

NNT ve NNH daima bir zaman dilimine bağlıdır. Aynı çalışmada 1 yıl statin verilmesinin NNT ve NNH’si, 5 yıl verilmesi ile doğal olarak aynı olamaz. Bu sayıyı zamana göre düzeltmek için bir ön şartı kabul etmeliyiz. Bu şart, rölatif risk artışı/azalışının yıllar içinde sabit kaldığının kabul edilmesidir. Eğer bu ön şart çalışılan hastalığa uygunsa zamana göre NNT ve NNH düzeltmesi yapılabilir. Bu hesabı yaparken

NNT_hesaplanacak = NNT_bilinen x (Zaman_bilinen / Zaman_hesaplanacak)

formülünü kullanıyoruz. Bu formül NNT ve NNH için aynıdır. Bu formül ile statin çalışmasında 1 yıllık NNH’yi hesaplarsak: NNH₁ = 5000 x (5 / 1) = 25.000 sayısını elde ederiz. Tedavi verilen hastalarda fazladan 1 kişide daha rabdomiyoliz görülmesi için 25.000 hastaya 1 yıl boyunca statin verilmesi gereklidir.

Güven aralığının çalışmada yer alan hasta sayısı ile birebir ilişkili olduğuna dair genel bir yargı vardır ki kısmen de doğrudur. Tedavi sonuçlarını bildiren çalışmalarda dikotom (evet/hayır, var/yok) şeklinde sonlanımlarla tedavi alıp almamanın etkisini karşılaştırırken kullandığımız rölatif risk (RR) veya rölatif risk azalması (RRR) değerlerinin güven aralıkları ise çalışma örnekleminin sayısından ziyade olayların (öldü/yaşıyor, rabdomiyoliz var/yok) sayısıyla daha alakalıdır. Aşağıdaki tabloda her bir satırda farklı birer farazi çalışmanın verileri verilmiştir.

Farazi çalışma verileri

Her iki çalışmada da tedavi ile %33 rölatif mortalite riski mevcut. İlk çalışmada her iki gruba da 100’er hasta alınırken ikinci çalışmada 1000’er hasta alınmış. Hangi çalışma ile daha kesin sonuçlar elde edip daha net bir şekilde (ve daha dar bir güven aralığıyla) tedavinin yarattığı rölatif mortalite riskini hesaplanabilir? Elbette hepimiz 200 hastalık çalışmanın değil 2000 hastalık çalışmanın daha net sonuçlar vereceği yanıtını veririz. Ancak tablodan da gördüğünüz gibi, daha fazla olay sayısı (bu çalışmada mortalite) olan çalışmanın güven aralığı daha dardır. Randomize kontrollü çalışmalar, kohort çalışmalar ya da vaka-kontrol çalışmaları gibi sonlanım olarak bir olay sayısı bildiren ve karşılaştıran çalışmalarda örneklem boyutu değil olay sayısı güven aralığını, dolayısıyla da çalışmanın kesinliğini belirleyen ana parametredir.

Şekil 3A’da tedavi ile RR’nin 0,667’ye indiği 7 farklı çalışmanın verilerini karşılaştırmaktayız. Tüm çalışmalarda RR 0,667 ve kontrol grubuna göre tedavi grubunda mortalite %50 daha az görülüyor (ya da kontrol grubunun %667’si kadar görülüyor). 1. çalışmada mortalite görülen hasta sayısı örneklemin %10’u kadarken, 7. çalışmada %30’una yakın. Olay oranı sabit tutularak örneklem boyutu arttırıldığında, örneklem boyutundan bağımsız şekilde, olay sayısına göre güven aralığının daraldığını ve p değerinin anlamlılık oluşturacak şekilde giderek küçüldüğünü görebilirsiniz. Şekil 3B’de ise örneklem boyutunu tamamen sabit tuttuk ve olay oranı sabit kalacak şekilde olay sayısını arttırdık. Yine aynı şekilde güven aralıklarının giderek daraldığını görebilirsiniz. Bu örneklerden çıkaracağımız sonuç şudur: Çok az olay sayısı olan çalışmalar ne kadar büyük olurlarsa olsunlar, olay sayıları arasındaki fark çok büyük olmadığı sürece geniş bir güven aralığına sahiptirler ve araştırdığı farkı yüksek bir kesinlikte söylemeye muktedir olmayabilirler.

Şekil 3A. Örneklem büyüklüğü ve Güven Aralığının genişliği (olay oranı sabit)

Şekil 3B. Olay oranı ve güven aralığının genişliği (örneklem büyüklüğü sabit)

Bir önceki bölümde RR ve OR arasındaki hesap ilişkisinden bahsetmiştik. Benzer bir ilişki NNT/NNH ve OO arasında da kurulabilir. Çalışmada deney ve kontrol grupları arasındaki risk ilişkisi RR, ARR gibi değerler yerine OR ile ifade edilmişse Aşağıdaki tabloda yer alan dönüştürme tablosunu kullanarak OO’lardan NNT’yi hesaplayıp daha anlaşılır çıkarımlar yapabilirsiniz.

Odds oranlarını NNT ve NNH’ye çevirme tablosu¹²

Bu sonuçları hastalarıma nasıl uygulayabilirim?

Son aşama olan bu sonuçları hastalara uygulanabilirliği konusunun değerlendirilmesi bu kitabın kapsamı dışında kalıyor. Her hastanın farklı temel risklerle başladığı bir dünyada yaşıyoruz. Verdiğimiz tedavilerin sağlayacağı fayda da zarar da hastaların temel riskleri oranında daha yüksek ya da daha az olarak karşımıza çıkacaktır. Örneğin, CURE çalışmasına göre, küçük bir MI geçirmiş 40 yaşında bir erkek hastanın sadece aspirin ile tedavi edildiğinde, bir yıl içerisinde ölüm ya da majör kardiyak olay geçirme oranı %5,3, 70 yaşında geniş bir MI ya da kalp yetmezliği olan bir hastada bu oran %36’dır¹³.  Aspirin tedavisine klopidogrel eklemenin ölüm ya da majör kardiyak olay sıklığını yılda %20 azalttığı biliniyor. Bu hastalardan hangisine klopidogrel verelim hangisine vermeyelim? Genç hastanın %5,3 olan riskini %20 (RRR) azaltacak olan klopidogrel aslında net olarak sadece %1,1’lik bir fayda sağlıyor (ARR: temel risk x RRR, %5,3 x %20 = %1,1). Hemen bu sayısı NNT’ye çevirdiğimizde 1 hastada ölüm ya da majör kardiyak olayı engellemek için 91 benzer hastaya aspirin tedavisine ek olarak klopidogrel de vermemiz gerektiğini buluyoruz. Klopidogrelin yan etki profili de göz önüne alındığında bu hastaya bu ilacı hiç eklememek gayet düşünülebilir bir seçenek. Öte yandan yaşlı hastanın %36 olan riski aspirin ile %20 azalsa bile hastanın halen %28,8’lik bir risk altında olduğunu hesaplıyoruz (Temel risk= %36, RRR=%20, ARR=%7,2, Beklenen risk=%28,8). NNT’yi hesapladığımızda ise bulduğumuz sayı 13,8. Çoğu hekim her 14 hasta için 1 hastayı ölümden kurtaracak düzeydeki bir tedaviyi yan etki profili müsaade ettiği sürece vermek isteyecektir. Bu tip yaklaşımla yapılan tedavilere Kanıta Dayalı Tıp uygulamaları diyoruz.

Kaynaklar

1. Guyatt G. Users’ Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice, 3E. McGraw-Hill Education / Medical; 2014. 2. Knekt P, Ritz J, Pereira M, et al. Antioxidant vitamins and coronary heart disease risk: a pooled analysis of 9 cohorts. Am J Clin Nutr. 2004;80(6):1508-1520. [PubMed] 3. Sesso H, Christen W, Bubes V, et al. Multivitamins in the prevention of cardiovascular disease in men: the Physicians’ Health Study II randomized controlled trial. JAMA. 2012;308(17):1751-1760. [PubMed] 4. Stampfer M, Colditz G. Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a quantitative assessment of the epidemiologic evidence. Prev Med. 1991;20(1):47-63. [PubMed] 5. Grady D, Hulley S. Hormones to prevent coronary disease in women: when are observational studies adequate evidence? Ann Intern Med. 2000;133(12):999-1001. [PubMed] 6. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA. 1998;280(7):605-613. [PubMed] 7. Noseworthy J, Ebers G, Vandervoort M, Farquhar R, Yetisir E, Roberts R. The impact of blinding on the results of a randomized, placebo-controlled multiple sclerosis clinical trial. Neurology. 1994;44(1):16-20. [PubMed] 8. Akl E, Briel M, You J, et al. Potential impact on estimated treatment effects of information lost to follow-up in randomised controlled trials (LOST-IT): systematic review. BMJ. 2012;344:e2809. [PubMed] 9. Montori V, Devereaux P, Adhikari N, et al. Randomized trials stopped early for benefit: a systematic review. JAMA. 2005;294(17):2203-2209. [PubMed] 10. Stang A, Poole C, Bender R. Common problems related to the use of number needed to treat. J Clin Epidemiol. 2010;63(8):820-825. [PubMed] 11. Altman D. Confidence intervals for the number needed to treat. BMJ. 1998;317(7168):1309-1312. [PubMed] 12. E. Straus S. Evidence-Based Medicine. Churchill Livingstone; 2011. 13. Mehta S, Yusuf S, Clopidogrel in. The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) trial programme; rationale, design and baseline characteristics including a meta-analysis of the effects of thienopyridines in vascular disease. Eur Heart J. 2000;21(24):2033-2041. [PubMed]

Bir klinik araştırmanın metodolojisi ve taksonomisi

Tıpkı biyolojik taksonomide olduğu gibi çoğu çalışmayı kategorize etmek için benzer bir hiyerarşiden yararlanabiliriz (Şekil 1) [1,2].

Bir çalışmanın anatomisi, yani metodu, o çalışmanın neyi bildirip neyi bildiremeyeceğini bize anlatır. Biz okuyucular için en önemli handikaplardan biri de yazarların her zaman çalışmanın tipini belirtmemesi ve bizim çıkarım sağlamamıza olanak verecek ayrıntılardan bahsetmemeleridir. Daha kötüsü, yazarlar bazen çalışmanın tipini yanlış belirtebilir. Örneğin, randomize olmayan kontrollü çalışmaları, randomize kontrollü olarak; eşzamanlı olmayan kohort çalışmaları da vaka-kontrol çalışması olarak belirtmek sık karşılaşılan hatalardandır. Vaka-kontrol kelimesinin de uygunsuz biçimde her kontrol grubu olan çalışmada kullanıldığını görmekteyiz. Biyolojinin ana grupları olan hayvanlar ve bitkiler gibi, klinik araştırmaların da ana grupları deneysel ve gözl emsel çalışmalardır (Şekil 2).[3]

Gözlemsel çalışmalar

Bu çalışma dizaynı ilevar olan bir durumun farklı yönleri gözlenir. Anket ya da vaka sunumunu buna örnek verebiliriz. Elde ettiğimiz veriler yoluyla gözlediğimiz durumla beraber bulunan farklı yönleri sayısal biçimde açıklamaya çalışırız.

Literatürün çoğunu oluşturan gözlemsel çalışmalar [4] karşılaştırma veya kontrol grubu olup olmamasına göre sınıflandırılır. Bu tip bir karşılaştırma öğesi bulunan gözlemsel çalışmalara analitik, olmayanlara tanımlayıcı çalışma adı verilir. Analitik çalışmalarda maruziyet ve sonlanımların sırası çalışmanın alt tipini belirler. Bizim etkin olmadığımız (yani bizim uygulamadığımız) bir maruziyete uğramış vakaları alıp sonrasında sonlanım gelişen ve gelişmeyen vakaları karşılaştırıyorsak buna kohort çalışma adı verilir. Kohort çalışmalar eşzamanlı olabilir ya da olmayabilir. Gelişmiş olan sonlanımlara sahip vakaları geriye doğru tarayıp belirli bir maruziyete sahip olma ve olmama durumlarını karşılaştırıyorsak vaka-kontrol çalışması, hem maruziyet hem de sonlanım varlığını aynı zaman diliminde beraber gözlemleyip karşılaştırıyorsak kesitsel bir çalışmadan bahsediyor oluruz.

Araştırma hiyerarşisinin en altında tanımlayıcı çalışmalar gelir. Vaka sunumu bunun en basit örneğidir. Birden çok vakanın bir araya getirildiği sunumlara ise vaka-serisi adı verilir.

Tanımlayıcı çalışmalar

Araştırma hiyerarşinin en altında gelen tanımlayıcı çalışmalar ile araştırmacılar bir hastalık ya da durumun frekansını, doğal gidişatını ve muhtemel etkileyicilerini tanımlarlar. Bu çalışmaların sonuçlarından belirli bir zaman içinde kaç kişinin bu hastalık ya da duruma sahip olduğunu, etkilenenlerde hastalığın gidişat ve özelliklerini öğrenebiliriz.

Tanımlayıcı çalışmalar bilimsel bilgi havuzuna dökülen ilk damlalar gibidir. Konu edilen hastalık ya da durumun net, ayrıntılı ve ölçülebilir bir şekilde tanımlanmış olması şarttır. Klasik olarak tanımlayıcı bir tıbbi rapor kişi, yer ve zaman bilgisini; yani ajan, konakçı ve ortam bilgisini vermelidir. Bu klasik tanımlamayı biraz daha ileri götürürsek, modern bir tanımlayıcı araştırmanın tıpkı iyi bir gazetecinin yaptığı gibi Kim, Ne, Neden, Nasıl, Nerede ve Ne zaman sorularından oluşan 5N1K setinin bütününü cevaplaması gerektiğini söyleyebiliriz [2,5,6]. Bu 6 soruya bir de 7. soru olarak “peki ya şimdi” sorusunu eklemek ve buna yanıt vermeye çalışmak da tanımlayıcı çalışmanın ardından gelecek, taksonomide daha yüksek kanıt düzeyine sahip çalışmalara altyapı oluşturur. Yazarlar bu işlemi muhtemel sebepler ve sonuçlar hakkında teorilerini ortaya atarak yaparlar. Bu teorilerin karşılaştırmalı analitik ya da deneysel metodlarla ispatlanması gereklidir.

Tablo 1. Tanımlayıcı araştırmaların bildiriminde yanıtı verilmeye çalışılan sorular

Vaka sunumları, vaka serileri, sürveyans çalışmaları, ekolojik korelasyon çalışmaları, trend analizleri, sağlık planlamaları tanımlayıcı çalışmaların bütününü oluşturur. Ancak bu çalışmalar sebep-sonuç ve benzerleri gibi herhangi bir ilişki hakkında yorum yapmaya izin vermez. Tanımlayıcı çalışmalarla ilgili en sık yapılan hata da bu şekilde çıkarımlarda bulunmaktır.

1.     Vaka sunumları

Bir gözlemcinin nadir bir hastalık, durum ya da ilişkiyi bildirdiği raporlardır. Bu raporlar tek bir hastaya ait tıbbi bir öyküyü bir düzen içinde sunan makalelerdir. Aynı hastalığa ait birkaç vaka sunumu bir araya getirilerek vaka serileri olarak da sunulabilirler. Kanıt düzeyi düşük olmakla birlikte bazen çok önemli yan etkilerin veya hastalıkların tanımlanması bir olgu sunumunun duruma dikkati çekmesi ile başlayabilir. Bu duruma örnek olarak talidomid kullanan bir annenin her iki bebeğinin de fokomeli ile doğduğunu fark ederek bu durumu bir vaka sunumuna dönüştüren doktorun diğer meslektaşlarında oluşturduğu farkındalığı gösterebiliriz.[7] Bildirilen vaka sunumları daha ileri tekniklerle yapılan çalışmalar için altyapı oluşturur.

2.     Vaka serileri

Benzer vakaları bir araya getiren raporlardır. Bazen bir epidemi ya da bölgesel birikimi göstererek ileri incelemelerin başlatılmasına yardımcı olurlar.

3.     Sürveyans

Halk sağlığı pratiğinde sağlık planlamaları, uygulamaları ve değerlendirmeleri için gereken sağlık verilerinin belirli zaman aralıklarıyla sistematik biçimde toplanması, analizi ve yorumlamasını takiben bu verileri kullanacaklarla paylaşılmasıdır. Pasif sürveyans Ölüm Bildirim Sistemi (ÖBS) gibi bir kayıt sisteminde otomatik olarak elde edilen verileri birleştirirken, aktif sürveyans ile belirli bir vaka çeşidi özel olarak araştırılır ve incelenir. Sürekli sürveyans ve aşılama sayesinde su çiçeği hastalığının eradikasyonunun sağlanması, epidemiyolojik sürveyansın önemine en güzel örnektir.

4.     Ekolojik korelasyon çalışmaları

Ekolojik korelasyon çalışmaları maruziyet ve sonlanımlar arasındaki ilişkiye, bireyler üzerinden değil toplumlar üzerinden bakar. Koroner arter hastalığından ölüm sayısı ile kişi başına satılan sigara sayısı arasındaki ilişki gibi, halihazırda toplanan verilerin birbiri ile ilişkisini sayısallaştırmayı amaçlar. En önemli eksiklik tüm tanımlayıcı çalışmalarda olduğu gibi sebep-sonuç ilişkisinin kurulmasının mümkün olmamasıdır. Aynı şekilde koroner arter hastalığıyla renkli televizyon satışları arasında da yüksek bir ilişki belirlenmiştir. Televizyonda gösterilen saldırganlık ile okul içi saldırganlık arasında da güçlü bir ilişki vardır. Bu tip ilişkilerden hangisinin gerçek hangisinin karıştırıcı olduğu ileri tekniklerle analiz edilmelidir.

Analitik Çalışmalar

Analitik çalışmalar ise vaka-kontrol çalışmaları, kohort (prospektif/retrospektif) çalışmalar ve kesitsel çalışmalar olarak özetlenebilirler.

Vaka-kontrol tipi çalışmalarda daima retrospektif (geçmişteki sonuçlara bakılarak yorumlanan) “Ne oldu?” sorusuna yanıt aranır. Bu araştırmalar neden-sonuç ilişkisini irdeler. Çalışmanın bir kohort tipi araştırma olup olmadığını anlayabilmek için ise “Ne olacak?” sorusuna yanıt verip vermediğine bakılabilir.

Çoğu kohort tipi çalışma prospektif olarak (gelecekte gerçekleşecek sonuçların incelenmesi) yapılandırılmıştır. Bu çalışmalarda insidans ve rölatif risk gibi çok değerli verilere ulaşılır. Olası risk etmeninin gerçekten önemli olup olmadığı anlaşılır.

Kesitsel bir çalışmada ise “Ne oluyor?” sorusu yanıtlanır ve toplumdaki bir sağlık sorununu tespit etmek genellikle amaçtır. Genellikle hastalık prevalansı (sıklığı), hastalık mekanizmaları ve tanısal sorunların çözümü için yapılan bu çalışmalara güzel bir örnek, ülkemizdeki kalp hastalıklarına neden olan hipertansiyon, diabetes mellitus gibi hastalıkların prevalansının tespiti ile yaş ve cinsiyetle ilişkisinin incelendiği TEKHARF çalışmasıdır. [8,9]

Deneysel Çalışmalar

Bu çalışma dizaynında ilaç vermek ya da bir girişim uygulamak gibi bir şekilde biz bir şeyler yaparız. Böylece yaptığımız uygulamanın sonuçlarını değerlendirme imkanımız olur. Dolayısıyla, araştırmacı maruziyetleri kendisi oluşturuyorsa deneysel, kendi etkisi olmayan maruziyetler üzerinden araştırma yapıyorsa gözlemsel bir çalışma yürütmektedir diyebiliriz. Burada maruziyet, sonlanım üzerinde etkisi araştırılan her türlü olay, girişim ya da ilaç olabilir. Sonlanım ise fayda-zarar etkisinin hesaplanması için kullanılan, bir oran ya da ölçüyle ifade edilebilen her türlü bulguya işaret eder.

Klinik araştırma

Deneysel araştırmalar insanlar üzerinde yapılıyorsa bunlara klinik araştırma adı verilir. Örneğin, girişimsel sedo-analjezide kullanılan farklı ilaçların etkilerini karşılaştırma amacıyla dizayn edilen deneysel çalışma bir klinik araştırma, kullanılan farklı ilaçların her biri araştırmacı tarafından belirlenmiş farklı birer maruziyet, sedasyon süresi, analjezi derinliği ya da hasta memnuniyeti de sonlanımlardır. Bazı nüanslar dışında deneylerde geçerli kuralların hepsinin klinik araştırmalar için de geçerli olduğu söylenebilir.

Bağımsız eşzamanlı kontrollü araştırma

Ana yapı olarak dörde ayrılan deneysel araştırmaların en önemli gruplarından biri bağımsız eşzamanlı kontrollü araştırmalardır. Bu araştırmalar bir deney grubu ve kontrol grubu içerirler. Eğer hastanın hangi gruba alınacağı rastgele bir yöntemle saptanıyorsa bu araştırma randomize kontrollü bir araştırma olacaktır. Deneklerin gruplara alınma yöntemi önceden belirlenmiş ise randomize olmayan kontrollü bir çalışma dizayn edilmiştir. Eğer hem denekler hem de araştırmacılar deneğin hangi grupta olduğunu bilmiyorlarsa çift, sadece denekler hangi yöntemin uygulandığını bilmiyorlarsa tek-kör araştırmadan söz edilir. Çift kör, randomize kontrollü araştırmalarda elde edilen veriler daha objektif oldukları için kanıt düzeyleri güçlü olarak değerlendirilirler.[8] Bu çalışmalar bir ilaç ya da girişimin sınanacağı deneylerde kullanılırlar. Kendi kendine kontrollü araştırmalar ise deney ve kontrol grupları içinde farklı denekler bulunduğu durumlarda randomizasyona rağmen gruplar arasında istenilen benzerliği sağlanamadığı durumlarda tercih edilirler. Çözüm olarak denekler hem deney hem kontrol grubunda yer alırlar. Örneklersek; serum kolestrol düzeyini düşürmede etkili olabilecek iki tür diyetin karşılaştırıldığı bir çalışmada obezite, ailesel lipid metabolizma bozuklukları gibi kontrol edilemeyen bireysel farklılıkları giderebilmek amacı ile hastalar önce hem kontrol hem de deney grubunda yer alırlar. Önce-sonra tipindeki bu araştırmalar da ilk önce normal diyetle beslenen bir hasta grubu serum kolestrol düzeyi ölçülür, sonrasında ise bu düzey diyet tipine göre bir süre sonra aynı grupta ölçülerek karşılaştırılır.[9]

Çapraz Dizayn

Diğer bir deneysel araştırma yöntemi ise çapraz dizayn çalışmalardır. Bu araştırma düzeninde başlangıçta oluşturulan iki bağımsız gruptan birine araştırılan yöntem veya ilaç uygulanır diğerine ise plasebo verilir. Bir süre sonra etkiler kaydedilir ve uygulanan yönteme (eğer ilaç ise an az yarılanma ömrünün 4 katı kadar ara verilerek – arınma periyodu) gruplar çaprazlanır. Bu araştırma  sonuçları oldukça güvenilir ve güçlü olarak kabul edilirler. Ancak arınma durumunda ilaçsız kalma pek çok klinik durum için uygun ve etik olmayabilir. Son olarak dış kontrollü araştırmalar da deneysel araştırmalardandır. Bu araştırmalarda kontrol grubu başka bir araştırma grubuna veya daha önce uygulanan bir yönteme ait olabilir. Örneklemek gerekirse; portal hipertansiyon için uygulanan bir cerrahi yöntemin sonuçlarının on yıl önceki eski yöntemin uygulandığı hasta grubu ile karşılaştırılması.[8]

Metodolojik Çalışma

Diğer araştırma tipleri ise metodolojik araştırmalardır ve tanı ve tarama yöntemlerinin geçerliliğine yönelik çalışmalar, gözlemcilerin ölçüm yöntemlerinin güvenilirliğine yönelik araştırmalar ve matematik simulasyon modelleri ile yapılan araştırmalar olarak sınıflanırlar.

Makalelerin konu temelinde sınıflaması

Araştırma makaleleri genellikle aşağıda verilen ana konulardan birine yönelik olarak yukarıda belirttiğimiz dizaynlarda planlanmış çalışmaların yayınlanmış halleridir.

Tedavileri inceleyen makaleler

Bir ilaç, cerrahi girişim veya alternatif hasta eğitim ya da uygulamaları gibi yöntemlerin etkinliğini inceleyen bu makaleler için tercih edilmesi önerilen araştırma şekli randomize kontrollü çalışmalardır.

Tanı yöntemlerine yönelik araştırmalar

Yeni bir tanısal yöntemin geçerli (bu teste güvenelim mi?) ve güvenilir (testi her tekrar ettiğimizde aynı sonuçlara mı ulaşırız?) olup olmadığını araştırmak için yapılan bu araştırmalar için önerilen yöntem ise yeni yöntemin ve altın standart yöntemin birlikte uygulandığı kesitsel çalışmalardır.

Taramalar

Bir testin presemptomatik durumdaki hastalarda tanı amaçlı kullanımını inceleyen çalışmalardır, önerilen çalışma dizaynı kesitsel tiptedir.

Prognoz saptayıcı araştırmalar

Bu araştırmalar erken dönemde herhangi bir hastalığı olan bireyin prognozunu inceler, önerilen araştırma tipi uzun süreli prospektif kohortlardır.

Nedensellik araştırmaları

Bu araştırmalar da ise çevresel kirlilik gibi zararlı bir ajanın neden olduğu hastalıklar incelenir. Önerilen araştırma yöntemleri kohort ya da olgu kontrol tipi araştırmalar olabileceği gibi ender görülen durumlarda (kot taşlama işçilerinde silikozis gibi..) olgu raporlarından da önemli ip uçları elde edilebilir.[7]

İkincil Çalışmalar

Kanıta Dayalı Tıp (KDT) uygulamalarında kullanılan kanıtların hiyerarşik dizilimlerinde en üst düzeyde sistematik derlemeler ve meta-analizler yer alır.[10] Bu çalışmaların yapılması esnasında belli aşamalardan oluşan bir metodoloji izlenir. Bu araştırmalar birincil tipte yürütülen araştırma verilerinin ikincil analizi şeklinde yürütülür. Sistematik derlemelerde bir protokol esasınca derlemeye alınacak yayınlar seçilir ve uygun çalışmaların bulguları yorumlanır. Sistematik derlemelerde her zaman istatistiksel analiz yapılması şart değil iken meta-analizlerde benzer tasarımı olan farklı çalışma bulgularından toplu olarak istatistiksel analiz yapılmaktadır. Bir meta-analiz, sistematik derleme metodolojisi ile çalışmaları seçmiş ise “sistematik bir meta-analiz” olarak değerlendirilir ve varılan sonucun kestirim gücü artar. Bu tipte yapılan araştırmalarda birçok çalışma bir araya getirilerek hem örneklem büyüklüğü hem de istatistiksel güç arttırılır. Seyrek görülen hastalıklar daha büyük gruplarda incelenebilir.

Bir makalenin sistematik derleme mi yoksa meta-analiz mi olduğuna karar verebilmek için bizi meta-analiz yönünde düşündürecek olan şu kıstaslara dikkat edilir:

1. Önceden belirlenmiş bir amaca uygun olarak araştırma protokolü belirlenmiş mi?
2. Analize alınan çalışmaların çalışmaya dahil etme ve etmeme kriterleri var mı?
3. Seçilen yayınlardan elde edilen verilerin hangi istatistiksel yöntemler ile yeniden analize tabii tutulduğu belirtilmiş mi?
4. Elde edilen sonuçlar tıpkı bir araştırma makalesi gibi IMRAD yapısında mı yazılmış?

Bilimsel Kanıtların Değerliliği

Makalelerin bilimsel kanıt düzeylerine göre dizilimi ise içerdikleri bilgi yükü ve objektif yönteme sahip olmalarına göre belirlenmiş geleneksel bir sıralamaya sahiptir. Bu sıralamaya göre en değerli bilimsel kanıtlar sistematik derlemeler ve meta-analizlerden elde edilirler. Bu çalışmaların değerli olmasının nedeni belirlenmiş bir yöntem doğrultusunda birden fazla örneklem grubunda elde edilen verilerin bir arada yorumlanması olarak özetlenebilir.  İkinci sırada değerli kanıt kaynakları ise kesin tanımlayıcı sonuçlara işaret eden (güven aralıkları kesişmeyen klinik anlamlı etki düzeyleri gibi..) randomize kontrollü çalışmalardır. Üçüncü sırada ise yine randomize kontrollü çalışmalar bulunmakla birlikte  bu çalışmalardan elde edilen kesinleşmiş tanımlayıcı sonuçlar bulunmaz.  Randomizasyon ve tanımlanmış deney ve kontrol gruplarının bulunması bu çalışmaların yöntemsel hata yapma olasılığını azalttığı için çalışmalarda elde edilen veriler değerli olmaktadır. Daha sonraki sırada ise kohort çalışmaları, olgu kontrol tipi araştırmalar, kesitsel çalışmalar ve en sonda ise olgu sunumları yer almaktadır.[7]

Kaynaklar

1. Guyatt G. Users’ Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice, 3E. McGraw Hill Professional  2014.
2. Schulz KF, Grimes DA. The Lancet Handbook of Essential Concepts in Clinical Research. The Lancet 2006.
3. Hulley SB, Cummings SR, Browner WS, Grady DG, Newman TB. Designing Clinical Research. Lippincott Williams & Wilkins  2013.
4. Funai EF, Rosenbush EJ, Lee MJ, Del Priore G. Distribution of study designs in four major US journals of obstetrics and gynecology. Gynecol Obstet Invest 2001;51:8–11.
5. Buring JE. Epidemiology in Medicine. Lippincott Williams & Wilkins  1987.
6. Lilienfeld DE. Lilienfeld’s Foundations of Epidemiology. Oxford University Press, USA  2015.
7. Greenhalgh T. How to Read a Paper. John Wiley & Sons  2014.
8. Hayran M. Sağlık Araştırmaları İçin Temel İstatistik. Omega Araştırma  2011.
9. Onat A. Lipids, lipoproteins and apolipoproteins among turks, and impact on coronary heart disease. Anadolu Kardiyol Derg 2004;4:236–45.
10. Jones C. Evidence-based medicine: (1) Research methods. Pharmaceutical Journal 2002;268:839–41.

İleri istatistik kursumuz için 2 haftadan kısa bir süre kalmışken Temel İstatistik ve metodoloji kurslarımızda hep sorulan sorulardan birinin tekrar edileceğini düşünerek bu yazıyı kaleme almaya karar verdim: “SPSS, SAS paralı ve karmaşık. Kolay bir istatistik paket programı önerebilir misiniz?”

Bu sorunun ucuz (hatta ücretsiz) kısmı için uzun süre sadece tek bir yanıtımız vardı: R istatistik programlama dili. Ama bu ücretsiz paket son derece karmaşık komutları öğrenmek için ciddi bir zaman yatırımı içeriyordu. Benim de favorim olan ve neredeyse her işlem için rutin kullandığım MedCalc, döviz kurlarının yükselişi ile ucuz olmaktan yavaş yavaş çıktı. Üniversiteler tarafından verilen ücretsiz SPSS ve SAS ağ sürümleri ile Kadıköy Yazıcılar iş hanı çözümlerini saymazsak kendi temel analizlerini yapmak isteyen klinisyenler için alternatif kalmamıştı.

Muenchen ve ark tarafından 2015 yılında yayınlanan analize göre (RA Muenchen, 2015, http://r4stats.com/articles/popularity) en popüler analiz yazılımı istisnasız SPSS.[1] Ama R korkunç bir hızla yükselerek neredeyse SPSS’i yakalamış vaziyette. Bu analizde R paketinin kolaylaştırılması ve kullanımının yaygınlaştırılmasına yönelik bazı “üst” programlar da eklenmiş durumda. Bunlardan en önemlileri Jamovi[2] ve JASP[3]. Jamovi biraz daha görsel ve daha kolay ama ikisi de çok benzer. İkisi de R istatistik programlama dili üzerine yazılmış, aslında R paketlerini kullanan ama görselleştiren birer üst paket ve birbirini tamamlayan fonksiyonları mevcut.

Jamovi (www.jamovi.org)

Jamovi, R üzerine yazılmış, sadece tıklama ile tüm fonksiyonların yerine getirilebileceği ve neredeyse başka hiçbir paket gerektirmeyecek, tamamen ücretsiz bir program. SPSS .sav dosyalarını açabiliyor. Bunun dışında .csv ya da .txt dosyalarını da açarken hiç sorun yaşatmıyor. Eğer Excel’e kaydettiğiniz verileriniz varsa Save As… diyerek .csv formatında kaydedip rahatlıkla Jamovide açabilirsiniz.

Boş bir Jamovi açtığınızda 2 ekranlı bir yapı göreceksiniz. Solda Excel usulü bir veritabanı kısmı, ve sağda dökümler ve grafiklerin canlı canlı görüneceği ekranımız. Ortadaki sütundan tutarak sola sağa bunların boyutlarını değiştirebilirsiniz.

Jamovi, yukarıda Data ve Analyses olmak üzere 2 tab bulunan sadece iki kurdele menüden ibaret. Sütunlar değişkenlere satırlar vakalara ait. Her sütunun başında değişken isminin yanında değişken tipini işaret eden bir de görsel var. Sütun başlığına 2 kez tıklayarak değişken ayarlarını açabiliyoruz:

Bu kısımda değişken ismi ve etiketini değiştirebiliyoruz. Değişken tipini sürekli (continuous) ve kategorik (ordinal ya da nominal) olarak seçebiliyoruz. Ayrıca sıra numarasını ifade eden ID değişkenini de belirleyebiliriz. Veri tipi olarak değişkenin ne içerdiğini heman altında aşağı açılan menüden belirliyoruz. Eğer değişken tipi olarak kategoriklerden biri olan ordinal ya da nominali seçersek, o değişkenin aldığı tüm değerler Levels kısmında sağda veriliyor. Eğer kategorik bir değişken ise buradaki sayıların üzerine tıklayarak o sayının karşılık geldiği kategorinin ismini yazmanız mümkün.

Değişkenlerin hepsini bu şekilde programa tanıttıktan sonra Analyses tabına geçebiliriz.

Tanımlayıcıların dökümü

İlk seçeneğimiz Exploration… Bu menünün altındaki tek seçenek Descriptives… Tanımlayıcı istatistiklerimizi buradan dökeceğiz.

Bu seçeneği seçtiğimizde solda ayarlamaları yapacağımız kısım, sağda ise henüz doldurulmamış ve döküm tablosu karşımıza gelecek. Sol panelde değişkenlerimiz ve veri tiplerini gösteren işaretler yer alıyor. Buradan değişkenlerimizi seçip Ok tuşuna basarak Variables (yeni analiz edeceğimiz değişken/ler) veya Split By (gruplama değişkenlerimiz) kısımlarına götürdüğümüz anda Döküm panelinde (sağ beyaz boşluk) sonuçlar görünmeye başlayacak.

Bu son derece şaşırtıcı şekilde hızla gerçekleşiyor. SPSS’de 70 yere basmadan ilerleyemeyen ben ilk seferinde bayağı etkilenmiş ve şaşırmıştım.

Eğer herhangi bir kategoriye göre bölmek istemezsek Split By kısmını boş bırakıyoruz. Tanımlayıcılar olarak rutinde N (vaka sayısı), Missing (eksik/boş vaka sayısı), Mean (ortalama), Median, Minimum ve Maximum değerleri sadece veriliyor. Bu elbette çok ama çok yetersiz. Hemen soldaki panellerin altında yer alan Statistics açılır menüsüne tıklayınca cevher ortaya çıkıyor.  Rutinde işaretleyecekleriniz N, missing, mean, median, quartiles, Std. deviation ve Shapiro-Wilk olmalı. %95 Güven aralıkları bu panelden dökülemiyor (keşke olsaydı).

Seçenekleri işaretler işaretlemez Döküm panelinde sonuçlar görülmeye başlıyor.

Üstteki örnekte önce sürekli bir değişkeni analiz paneline geçirdik: yaş. Bu değişkenin normal dağılmadığını (Shapiro-Wilk <0,001) bu sebeple de medyan ve interkuartil aralık bildirmemiz gerektiğini rahatça görebiliriz. Medyan değeri 35, interkuartil kenarlar da 25 ve 75. persentiller yani 26-48, ya da interkuartil aralık bunların farkı  22.

Cinsiyeti Split By paneline çeker çekmez yaş değişkeninin cinsiyet alt gruplarına göre dökümünü alıyoruz. Dökümdeki her bir elemanın üzerinde sağ tıklayarak tüm analizi (analysis), ya da sadece bir grafik ya da tabloyu (table) kopyalayabilir (Copy) ya da Save As diyerek PDF formatında kaydedebiliriz.

Tanımlayıcı grafiklerin hazırlanması

Jamovi’nin en kuvvetli yanlarından biri de olağanüstü hızda son derece yeterli ve baskı kalitesinde grafikler hazırlanmasını sağlaması. Tanımlayıcı grafikler için Statistics panelinin hemen altındaki Plots panelini tıklayarak bunu açıyoruz.

Histogram, Kutu-çizgi (box-plot) grafiği, Kutu (bar) grafiği, QQ plot çizdirebileceğimiz grafikler. Her birinin yanında hangi tip veri için uygun oldukları şekillerle belirtilmiş. Histogram kutusunu işaretler işaretlemez alttaki gibi yaşın cinsiyetlere göre bölünmüş histogramlarını elde ediyoruz. Veri yukarıdaki panellere nasıl girildiyse, hangi etiketler kullanıldıysa grafik de öyle çıkıyor. Üstünde düzeltme imkanı yok. Eğer hatalı bir değişken ismi ya da grup ismi yazmışsak değişken paneline dönüp düzeltmemiz yeterli! Grafik de otomatik olarak düzeliyor, hem de hepsi!

Histogram seçeneği seçili

Histogram ve density seçenekleri seçili

Box-plot grafiği

Eğer kategorik bir değişkeni incelemek istiyorsak bu sefer analiz paneline yaş yerine bunu koymalıyız: mesela cinsiyet. Split By kısmını temizlediğimizde Statistics ve Plots panellerini temizlemediğimizden yine aynı hesaplamaları anında bize döküyor. Ancak cinsiyet nominal bir değişken olduğundan (kadınların erkeklerden üstün olmadığını, yani sıralı değişken olmadığını saymak durumundayız) ortalama, medyan, kuartiller anlamsız birer veri. Bizim ilgilendiğimiz çalışma popülasyonunda kaçar tane kadın ve erkek olduğu ve bunun yüzdeleri. Bu sebeple hemen veri panellerinin altında, yanında ordinal ve nominal değişken şeklinin olduğu Frequency tables seçeneğini seçmemiz gerekiyor.

İşimize yaramayan seçenekleri kapatarak kalabalığı azaltabiliriz.

Kategorik değişkenleri de kategorik değişkenler altında analiz edebiliriz.

Yaptığımız döküm ve grafiklerden memnunsak ve başka analize geçeceksek sağ üstteki çember içindeki sağa ok seçeneğini seçiyor ve dökümü sağ panele kaydediyoruz.

Sürekli değişkenlerin 2 grup arasında karşılaştırılması

Bu amaçla T-tests seçeneği altındaki Independent samples t-test ve Paired samples t-test seçeneklerini kullanacağız.

Eğer sürekli değişken, karşılaştırılmak istendiği grupların her birinde normal dağılıyorsa sorun yok. Bağımsız gruplar varsa Independent samples t-test, ardışık ölçümler varsa Paired samples t-test kullanabiliriz.

Eğer sürekli değişken, karşılaştırılmak istendiği grupların herhangi birinde normal dağılmıyorsa parametrik olmayan testler kullanmamız gerekli.

Her iki testin de parametrik olmayan karşılıkları olan Mann-Whitney U ve Wilcoxon testleri kendi panellerinde birer kutucuk olarak var. Tıklamanız hesaplama için yeterli. Aynı panelde Assumption Checks altında normalite değerlendirmesi için Shapiro-Wilk testi ve QQ grafikleri de yer alıyor.

Hem de hatırlatma olması için burada test seçim kurallarını tekrarlayalım:

• Eğer Shapiro-Wilks ile dağılım normal (p>0,05), varyanslar da eşitse (Levene testi p>0,05) Student t,
• Eğer Shapiro-Wilks ile dağılım normal (p>0,05), varyanslar da eşit değilse (Levene testi p<0,05) Welch,
• Eğer Shapiro-Wilks ile dağılım normal değilse (p<0,05) Mann-Whitney U testi

Eğer dergi editörünün gözlerini yaşartmak istiyorsanız p değeri yeterli gelmeyecektir. Sizden ortalama ya da medyan fark, farkın güven aralıklarını vermeniz istenecektir. A grubu dergiler anlamlı bir fark varsa etki büyüklüğünü (effect size, burada Cohen’s d) de vermenizi isterler. Bunların hepsini SPSS’de yapmak ömrünüzü çürütebilir ama Jamovi ile çok kolay.

Örneğimizde yaş normal dağılmıyor (cinsiyet grupları arasında da). Bu sebeple medyan, interkuartil aralıklar ve Mann-Whitney U testi sonuçlarını bildireceğiz. Kuartiller sadece önceki tanımlayıcı analiz kısmından elde edilebiliyor. Hepsini bir araya getirdiğimizde:

• Erkeklerin ve kadınların medyan yaşları sırasıyla 35 yıl (İKA:25,8-47,3) ve 35 yıl (İKA:26,5-48,0) olup aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark belirlenmemiştir (MWU p=0,829).

Bu panel otomatik olarak ortalama ve %95 güven aralıklarının olduğu hata grafiği de çiziyor. Bunun da örneğini hemen aşağıda görebilirsiniz. Ancak bu grafik üzerinde herhangi bir oynama yapamıyoruz.

Ki-kare testi

Çok gözlü tablolar için Frequencies >> contingency tables >> independent samples seçeneğini kullanacağız:

En temel şeklinde direk p değerini ve her hücreye düşen sayıları elde edebiliyoruz:

Ki-kare ile ilgili oldukça kapsamlı bir yazı yazmıştım. Bu seçeneklerin neler olduğunu oradan tekrar bakıp hatırlayabilirsiniz.

Kategorik değişkenler, Çok gözlü tablolar ve ki-kare hesabı

Tek yönlü ANOVA

ANOVA menüsü altından direk ulaşabiliriz. SPSS’e çok benzer seçenekleri mevcut:

Testi yapmadan normallik ve varyansların denkliği ön şartlarına bakmak gerekse de hem SPSS hem de burada test hepsini döküyor, biz bakıp karar veriyoruz.

Yukarıdaki örnekte gerekli yerleri ben işaretledim. Buna göre Shapiro-Wilk’in p değeri <0,05 olduğundan normallik ihlal edilmiş. Ancak varyanslar denk (Levene p=0,304). Bu durumda Kruskal Wallis yapmak gerekse de elimizde bilgisayar olduğundan her ikisini de yapıp birbirine çok benzer sonuçlar varsa ANOVA’yı geçerli kabul etmek en doğrusu. İki değer birbirine yakında normalliğin ihlal edilmesi ANOVA testini bozmamış demektir.

Dolayısıyla varyanslar denk olduğundan Fisher’in ANOVA p değerini kabul ediyoruz: p=0,578 arada fark yok.

Hemen Kruskal-Wallis de yapıp normalliğin ihlali birşeyleri bozmuş mu görelim.

Kruskal-Wallis ekranı çok basit. Değişkenleri yerine koyduğumuzda hesaplanan p değeri 0,702.

Her ikisi de anlamsızlık seviyesinde ve hangisinin kullanıldığı sonucumuz açısından fark etmiyor.

Son Söz

Kabaca günlük pratikte kullanacağınız fonksiyonlar bunlar. Hepsi bedava, hepsi de gayet şık.

Ben tüm kursiyer ve okurlarımıza yasal olmayan yollara başvurmak yerine Jamovi kullanmalarını öneriyorum.

Cite as

AKOGLU, Haldun. (2018, September 27). Jamovi nasıl kullanılır? (Version v1). Zenodo. http://doi.org/10.5281/zenodo.1442523

Kaynaklar

[1] “The Popularity of Data Science Software,” Robert A. Muenchen, 19-Jun-2017. [Online]. Available: http://r4stats.com/articles/popularity/. [Accessed: 07-Jan-2019] [2] “ jamovi – Stats. Open. Now. ,” Jamovi, 19-Jun-2017. [Online]. Available: https://www.jamovi.org/. [Accessed: 07-Jan-2019] [3] “JASP – A Fresh Way to Do Statistics,” JASP – Free and User-Friendly Statistical Software, 19-Jun-2017. [Online]. Available: https://jasp-stats.org/. [Accessed: 07-Jan-2019]

Tintinalli’nin daha önceki baskılarını bilerek kabaca bir mukayese yapma şansına sahip olanlar iyi bilirler: Bu kitabın 6. baskısı muğlaklıkları, tam bir şey söyleyecek gibi olup da bir şey söyleyememesi ile ünlüydü. Bu nedenle 7. baskıdaki “şunu yapın”, “bu böyle tedavi edilir” gibi keskin yargılar sunması çoğu klinisyenin hoşuna gitmişti. Fakat biliyoruz ki, tıp aynı zamanda belirsizliğin sanatıdır… 2011 yılında bu cümleleri okuduktan sonra ilk işim 6. baskı Tintinalli’ye bakmak oldu: Trakeal entübasyon bölümünü açtığımda, yazıda açıkça ketaminin kafa içi basıncı artırabileceği ve bu nedenle kafa travmalı hastalarda ketaminden kaçınılması gerektiği belirtiliyordu. Demek ki geçen 4-5 yıl içinde büyük bir araştırma yapılmış ve 7. baskı Tintinalli’de 14 numaralı kaynak olarak referanslandırılmıştı. Sonraki işim 14 numaralı referansın ne olduğuna bakmak oldu.

Bu makale Sehdev ve arkadaşları tarafından Emergency Medicine Australasia’da 2006 yılında yayınlanmış olan bir derleme makaleydi. Bu derlemede kısaca; ketaminin intrakranial basınç artışına (KİBA) neden olmasıyla ilgili düşüncelerin 1970’lerdeki hayvan çalışmalarına dayandığı, bunların çoğunda da ketaminin aslında BOS akış yolunun önünde engeller bulunan hastalarda advers etkilerini gösterdiği, günümüzde insan çalışmalarında ketaminin bu şekilde kafa içi basınç artışını gösteren herhangi bir yayının bulunmadığı, bu konuda yapılacak olan insan çalışmalarına ihtiyaç olduğu belirtiliyordu. Yani KİBA’ya neden olduğunu gösteren kanıt yoktu ve artık kullanabilirdik. 5 yıl önce kullanamazdık, ama şimdi kullanabilirdik. Neden? Çünkü Sehdev ve arkadaşları bu konuda bir derleme yazmışlardı

Bu uzunca girizgahtan yılmayıp yazımı buraya kadar okuyabildiyseniz şunu söyleyebilirim: Kaynaklar ve kaynakçalar önemlidir. Yaz aylarının başında SCI hakkındaki yazımda da sizlere SCI isimli indeksin aslında bir atıf indeksi olarak başladığından bahsetmiştim. Acil tıp alanında uygulamalarının neredeyse altın standartını belirlemekte olan bir “text-book”, sistematik olmayan bir derlemenin sonuçlarına dayanarak varolan bir uygulamanın değiştirilmesi gerektiğine karar vermiş ve ters yönde bir uyarıda bulunmuştu. 

Kitap yazmak oldukça değerli bir akademik eylem olsa da, sebep olabileceğiniz durumlar açısından bakıldığında oldukça tehlikelidir de.. Tıpta herhangi bir disiplindeki bir uygulamanın “yap-yapma” şeklindeki dönüşümü için büyük kohort çalışmalar, büyük randomize klinik çalışmalar ve bu araştırmalardan türetilen meta-analizler & sistematik derlemelere ihtiyaç vardır. Branşların ana kitapları, var olan yeni klinik durumlardan ve trendlerden okurlarını mahrum etmemek için bu çalışmalara atıfta bulunurlar; elde hiç kanıt yoksa da tartışmalı başlıklara ait çalışmaları ortaya dökerek “elimden gelen budur” derler. Bir konuda kanıta dayalı olsun ya da olmasın, geleneksel önerinin tersine bir görüş beyan edilecekse bu görüş literatürden olgu sunumu düzeyinde dahi olsa desteklenmiş olmalıdır.

Kime Atıf?

Tıp literatürü gitgide her derde deva bulacağınız bir cangıla dönüşme sürecindeyken; akademik yazınızda, makalenizde ya da tezinizde sizi destekleyen ya da desteklemeyen yayınları bulmak oldukça kolay. Bu yüzden literatür taraması yapabilmek ve seçenekleri filtreleyebilmek gitgide daha fazla önem kazanıyor. Tezinizde, makalenizde ve hatta sunumunuzda; A ilacı “artık” B durumunda verilebilir gibi bir yargı cümlesi kullanacaksanız, bunu dayandırdığınız referans ancak bir textbook, yeni çıkan bir kılavuz ya da önemli bir makale olabilir (kaldı ki bir textbook’un dahi ne kadar zayıf kalabildiğine yukarıda değindim). Ne yazık ki bu referanslandırma işini FOAM siteleri, acilci.net ve hatta Medscape/UptoDate gibi yerli yerine oturmuş web sitelerinden de yapmamalısınız. Çoğu FOAM sitesinin sizi güncel bilgiye hızlı bir şekilde ulaştırdığı doğru olsa da, araştırmalardan edinilen bilgilerin bir textbook’un sayfaları arasına girene kadar defalarca test edildiğini hatırlamamız gereklidir. Modern tıp; ne yazık ki “ben çene redüksiyonu için şu metodu buldum” diyen birine şüpheyle yaklaşır, “buldum” dediği şey bir hasta üzerinde denenmiş ve başarıyla sonuçlanmış bir metot olsa da, yüz hasta üzerinde denendiğinde ne olacağı bilinmemektedir. Bu bakış açısıyla yaklaştığınızda, burun deliklerinden fiberoptik sokarak kendini entübe etmeye çalışanların, “dağdan topladığım göberekotu baş ağrıma iyi geliyor” diyenlerden farkı yoktur.

Literatür taramasını iyi bilen bir hekim, bir bilgi güncel mi değil mi korkusunu yaşamaz. Literatürü tarayabilmek, bilgiyi hızlıca doğrulayabilmek ve yalanlayabilmek imkanı sağlar. Yazdığım makalelerde bilgilere kaynaklar eklerken daima esas bilginin geldiği noktayı bulmaya çalışırım. Örneğin makalenizde “hızlı ardışık entübasyonun” acil serviste havayolu yönetimi için altın standart bir yöntem olduğunu vurgulayacaksanız, atıfta bulunmanız gereken yer RSI’ya ait 1980lerdeki ana makaleyi bulmaktır. Eğer burada 2019’da yazılmış olan RSI ile ilgili herhangi bir derlemeye atıfta bulunursanız, bir “kulaktan kulağa” oyununu başlatmış olursunuz. Bu oyuna kendi literatür taramalarım sırasında defalarca tanık oldum; zamana yayılmış ve sayıca artırılmış bir örneğini aşağıda sunayım hemen: 

1. Olgu sunumu: RSI sırasında X ilacını uyguladık ve faydalı oldu
2. Olgu sunumu: RSI sırasında X ilacını biz de uyguladık, faydalı oldu
3. Derleme: RSI sırasında X ilacının uygulandığı durumlar mevcuttur (Referans: 1 ve 2)
4. Orjinal araştırma: Hastaların %10’una RSI sırasında X ilacı da uygulanmıştı, sorun olmadı
5. Derleme: RSI sırasında X ilacı güvenle uygulanabilir (Referans: 3 ve 4)
6. Textbook: RSI sırasında X ilacı uygulanabilir (Referans: 5)
7. Orjinal araştırma: RSI sırasında X ilacı kullananlarda mortalite yükseliyor, ama örneklemimiz yetersiz
8. FOAM blogları: X ilacını hiçbir yerde kullanmayın, çok zararlı

Yukarıda saydığım ve aslında bilimsel temeli oldukça zayıf olan dizgenin, 1970lerden günümüze sayısız uygulama ve ilaç için değişikliğe uğradığını görebilirsiniz. Günümüzde mucize ilaç sınıfından, eh işte işe yarıyormuş düzeyine inen ilaçların çoğunda buna benzer bir seyir sözkonusudur. Bu dizgedeki hatanın temelinde referanslandırma kurallarına uyulmaması, yanlış çalışmaya atıf verilmesi, atıf verilen yazının kanıt değerinin anlaşılamaması gibi birçok nokta mevcuttur. Kulaktan kulağa oyununun sorunlu başka bir yönü de yanlış alıntılamanın veya alıntının anlaşılamamasının gerçekliğe dönüşmesidir.

1. Orjinal araştırma: Troponin düzeyi, düşük riskli pulmoner tromboemboli hastalarında mortalitenin predikte edilmesi açısından düşük tanısal başarıya sahiptir.
2. Orjinal araştırma: Troponin düzeyi, pulmoner tromboembolide mortalitenin predikte edilmesi açısından düşük tanısal başarıya sahiptir (Kaynak 1).
3. Orjinal araştırma: Zaten kardiyak belirteçlerin, pulmoner tromboemboli tanısında işe yaramadığı bilinmektedir (Kaynak 2).
4. Tıpta uzmanlık tezi: Pulmoner tromboembolide herhangi bir kardiyak belirteç istenmesi gerekmez, çünkü işe yaramamaktadırlar (Kaynak 3). 

Atıflar daima birincil çalışmaya yapılmalıdır. Birincil çalışmanızın tarihi çok eskilere de dayansa ve hatta dergi sizden olabildiğince güncel çalışmalara atıf vermenizi de istese, eğer temel bir bilgiyi referanslandırmak derdindeyseniz yine de o 1969’da yapılmış araştırmaya atıfta bulunmalısınız.

Neden Atıf?

Daha önceki yazılarımızda da bu konunun üstünde durduğumuzu hatırlıyorum: Artık günümüzde kimse tekerleği veya ateşi keşfetmiyor, elmalar Newton’ın kafasına düşmüyor. Bilim sürekli geçmişten öğrendikleriyle sarmalanan bir çığ şeklinde ilerliyor. Bu kocaman yapıya bir tuğla büyüklüğünde bir katkınız olsun istiyorsanız; hem tuğlayı doğru yere yerleştirmelisiniz, hem de tuğlanız yapıyı çökertmeyecek dayanıklılığa sahip olmalı.. 

Yüzbinlerce kişiyle yapılmış araştırmalar bir tarafta dururken, benim yazacağım bir olgu sunumu neyi değiştirebilir ki diye soruyorsanız yanılıyorsunuz. 1950lerde sıkça reklamı yapılan ve gebelerde bulantı-kusma için tercih edilen talidomidin tahtı bir olgu sunumuyla yıkılmıştır. Bununla birlikte tıp tarihi, birçok orjinal çalışmayla test edilmiş, fakat metodolojik olarak bazı hasta gruplarını kapsamamış, bu nedenle bariz bir gerçeği atlamış makalelerle doludur. 1920lerde doktorlar tarafından bile kullanılması önerilen sigaranın, akciğer kanseriyle ilişkisinin saptanması bir klinik çalışmanın sonucudur. Günümüzde farklı metodolojiyle ele alındığında bizi bambaşka sonuçlara götüren araştırmaların planlanmasının nedeni de tam olarak budur. “Tereyağı yararlıymış, hayır sarısı faydalıymış, beyazı daha iyiymiş, günde 4 yumurta yiyeceksin” gibi çelişkili sonuçlara ulaşan makalelerin sürekli fikir değiştirir halde görünmesinin sebebi de kullanılan farklı metodolojilerdir. Paragraf

Makalenizde veya sunumunuzda hiç kimse atıflarınıza bakmaz. Eğer genel bilginin aksine bir görüş iddia ediyorsanız, o zaman dedikleriniz ve kaynaklarınız didik didik incelenir. Günümüzde her türlü iddianın dayanacağı bir araştırmanın/olgu sunumunun bulunması mümkündür. Hastanın dişlerini sıkarak omuz redüksiyonu yapılmasını öneren makalelere de ulaşabilirsiniz örneğin.. Bu nedenle atıf vermeden önce birkaç tane olmazsa olmazı sıralayarak, kısa bir özetle bitirelim:

• Mutlaka ana fikrin çıktığı esas makaleye atıfta bulunun
• Makalenizin atıf sayısının artması için gereksiz atıflarda bulunmayın
• Herhangi bir konudaki ana akım görüşe ters bir beyanda bulunacaksanız, bu beyanı dayandıracağınız makalelerin özelliklerini (ve zayıf/güçlü yönlerini) kısaca belirtin
• Önceki yazılarınıza (kendinize) atıfta bulunabilirsiniz, fakat abartmayın  
• Atıfta bulundunuz makaledeki “context”i anlamaya çalışın, bağlamından koparılmış bir cümle kolayca yanlış anlamalara neden olabilir.
• Eğer atıfta bulunacağınız belge bir kılavuz, sistematik derleme, meta-analiz ya da başka bir orijinal çalışmaya ait değilse çok daha dikkatli davranın. Özellikle düz derleme makalelerine (narrative review) atıfta bulunmamaya çalışın.
• Özellikle FOAM sitelerinden gelen “şunu yap”, “artık bu iş böyle” tarzındaki bilgilere şüpheyle yaklaşın, kaynak makalelerine bakın. 
• Belki de hepsinden önemlisi: Literatür taramayı öğrenin. Elinizde bir harita yoksa çok daha kolay kaybolursunuz.

Aslında anket çalışmaları gözlemsel araştırma alt tiplerinden birisidir ve kesitsel-tanımlayıcı bir çalışma tipi olarak kategorize edilebilir. Anket çalışmalarının diğer çalışma tiplerine göre en önemli güçlü yönü normalde direk ölçülebilir olmayan insan düşüncüleri, tutumları, bir durum karşındaki inanış ve davranış şekilleri gibi soyut başlıkları ölçülebilir hale çeviren ve böylelikle bilimsel çıkarımlar yapmamızı sağlayan ölçümler sağlamalarıdır. Ancak bu anket çalışmalarının hepsi için geçerli değildir. Genel olarak anket çalışmaları kalitatif ve kantitatif olarak ikiye ayrılmaktadır. Kalitatif anket çalışmalarında standart bir ölçüm bulunmamaktadır. Dolayısıyla istatistik yapılacak matematiksel veriler elde edilememekte sonuç  itibariyle evrene genellenememektedir. Bu tip çalışmalar daha çok ticari kuruluşların – şirketlerin kendi müşterileri hakkında hızlıca bilgi alıp pazarlama yöntemlerini belirleme veya belirli bir kurum – şirketin çalışanlarına yönelik belirli bir sorun hakkında görüşlerini toplayıp yönetsel iyileştirmeler yapmaları için kullanılmaktadır. Sorular açık uçlu olabileceği gibi çoktan seçmeli ölçeklerde kullanıyor olabilir. Ancak çoğu durumda bu ölçeklerin geçerli bir bilimsel karşılığı bulunmamaktadır. Maalesef özensiz hazırlanan anketlerin pek çoğu kalitatif olmanın ötesine geçememektedir.

İkinci tip anket ise kantitatif anket çalışmalarıdır. Kantitatif çalışmalarda kullanılan ölçekler sayesinde yukarıda bahsi geçen normalde ölçülebilir olmayan soyut durumlar ölçülebilir hale dönüştürülmektedir. Ölçüm bizim için çok önemlidir. Çünkü genel geçer ilk kuralımız bilim ölçüm demektir. Ölçemediğimiz ve sayısal olarak ifade edemediğimiz hiçbir parametre hakkında bilimsel çıkarım yapamamaktayız. Ama bu kadarı da yetmemektedir. Ölçüm dediğiniz anda ölçeğinizin geçerli olup olmadığı ve güvenilir olup olmadığı sorusu karşımıza gelmektedir. Bozuk tansiyon manşonu ile 10 kez tansiyon ölçümü yaptığınızı düşünün. Bu hastanın gerçek tansiyonu 120/80mmHg olsun. Siz bu tansiyon ölçümleri sonucunda birbirinden farklı 10 adet sonucu elde ediyorsanız geçersiz ve güvenilir olmayan bir ölçeğiniz var demektir. Bu yaptığınız ölçümlerin hepsinde 180/110 gibi yanlış ama hep aynı sonucu alacak şekilde ölçüm yapıyorsanız bu durumda da güvenilir olan ama geçersiz bir testiniz var demektir. (Şekil-1).

İşte aynı durum anket çalışmasında kullandığınız ölçek içinde geçerlidir. Siz bir konu hakkında araştırma yapmak istiyorsanız ve size göre mantıklı gelen 20 soruluk bir anket oluşturuyorsunuz. Ancak bu 20 sorunun tam olarak neyi ne kadar ölçtüğü konusunda hiçbir kanıt bulunmamaktadır. Bu şekilde yapılacak bir çalışmanın yine kalitatif olmanın ötesine geçme şansı bulunmamaktadır.

Bu anlamda eğer bir araştırmacı anket çalışması planlarken ölçek geliştirmek gibi bir amacı (ki bu iş uzmanlarına bırakılması gereken oldukça uzun bir süreç) yoksa kendi sorusuna yönelik daha önce geliştirilmiş güvenirlik ve geçerlilik analizleri yapılmış ölçekleri araştırıp bulup kendi çalışmasında kullanması en mantıklı yoldur. Bunun için kullanılabilecek kaynaklardan birisi Türkiye ölçme araçları dizinidir (https://toad.halileksi.net/olcek). Bu dizinde şuan itibari 7069 adet ölçek bulunmaktadır.

Bu basit kurallara dikkat edilmeden yapılan araştırmalar sonucunda genellikle sonuçları açısından evrene genelleme yapılamayan, başka sonuçlar ile karşılaştırılamayan, bilimsel değeri oldukça düşük ve pek çok derginin kabul etmeyeceği bulgular elde edileceği unutulmamalıdır.

İyi okumalar…

CARE Kılavuzu – Vaka Bildirisi Yazım Kılavuzu

(The CARE Guidelines: Consensus-based Clinical Case Reporting Guideline Development)

• CARE Kılavuzu – İngilizce
• CARE Kılavuzu Kontrol Listesi – İngilizce
• CARE Kılavuzu Kontrol Listesi – (Türkçe) [Doç. Dr. Haldun Akoğlu tarafından çevrilmiştir]
• CARE Kılavuzu Akış Şeması 2013-01F – İngilizce

Advers Olay Bildirimi Kılavuzu

Guidelines for submitting adverse event reports for publication

STARD Kılavuzu

Testlerin Tanısal Doğruluklarını İnceleyen Çalışmalar için Kılavuz

http://www.stard-statement.org/

• STARD 2015 Tam Metin Açıklayıcı Döküman
• STARD 2015 Kontrol Listesi (İngilizce) PDF Word
• STARD 2015 Akış Şeması (İngilizce)
• STARD Konferans Abstraktları için (Cohen 2017 BMJ)

STARD Kılavuzunun Hikaye ve Fizik Muayene Çalışmalarına Uygulanması^​2​

Simel – Application to the History and Physical Examination

CONSORT 2010 Kılavuzu – Paralel Gruplu Randomize Çalışmaların Bildirimi Kılavuzu^​3​

• http://www.consort-statement.org/
• CONSORT Kılavuzu Tam Metin
• CONSORT 2010 Akış Şeması TÜRKÇE
• CONSORT 2010 Checklist_TÜRKÇE

STROBE Kılavuzu – Gözlemsel Çalışmaların Bildirimi Kılavuzu^​4​

• http://www.strobe-statement.org/
• STROBE Kılavuzu Tam Metin (İngilizce)
• STROBE_checklist_Konferans Bildirileri için (Abstrakt) (İngilizce)
• STROBE_checklist_v4_Vaka Kontrol Çalışmaları (İngilizce)
• STROBE_checklist_v4_Kohort Çalışamalar (İngilizce)
• STROBE_checklist_v4_Toplu (İngilizce)
• STROBE_checklist_v4_Kesitsel (İngilizce)

• STROBE_checklist_v4_Toplu_Türkçe (Türkçe resmi çeviri) [Prof. Dr. Zekiye Karaçam] (YENİ)
• STROBE_Revizyon_11 Mart 2014 (Türkçe resmi tam metin) [Prof. Dr. Zekiye Karaçam] (YENİ)
• STROBE_kontrol listesi_v4_Toplu – Türkçe (Türkçe) [Doç. Dr. Haldun Akoğlu tarafından çevrilmiştir]

PRISMA – Sistematik Derleme ve Meta Analizler için Kılavuz

• Preferred reporting items for systematic review and meta-analysis protocols (PRISMA-P) 2015: elaboration and explanation – 2015^​5​
• PRISMA-P – Checklist – 2015
• http://www.prisma-statement.org/statement.htm
• PRISMA for Abstracts – Reporting Systematic Reviews in Journal and Conference Abstracts^​6​

GRRAS – Güvenilirlik ve Uygunluk Çalışmaları Bildirimi Kılavuzu

• Guidelines for reporting reliability and agreement studies (GRRAS) were proposed^​7​

ARRIVE Kılavuzu

Animal Research: Reporting of In Vivo Experiments

Hayvan çalışmalarının bildirilmesi konusunda hazırlanmış bir kılavuzdur.

• Arrive kılavuzu
• Arrive kılavuzu – checklist
• Arrive kılavuzu – örnek
• Arrive kılavuzu – sunum

Çıkar Çatışmaları, Etik, Yazar Olma Kuralları Kılavuzları

ICMJE: Uniform Format for Disclosure of Competing Interests in ICMJE Journals. Updated July 2010.

• ICMJE – Disclosure 2010

International Society for Medical Publication Professionals Code of Ethics.

• http://www.ismpp.org/ethics

AMWA position statement on the contributions of medical writers to scientific publications

• AMWA_PositionStatement_Contributions

European Medical Writers Association (EMWA) guidelines on the role of medical writers in developing peer-reviewed publications

• EMWA guidelines

Faydalı İstatistik Kitapları, Programları ve İnternet Siteleri

Kitaplar

• Discovering Statistics Using SPSS / SAS / R – Prof. Dr. Andy Field istatistik anlatımını bambaşka bir boyuta geçirerek bu kitaplarla benim vizyonumu açtı desem hiç de yanlış olmaz. Piyasada yer alan hemen hemen tüm Temel İstatistik kitaplarını almış biri olarak anlatım duruluğu, merak eden için ayrıntıya girmesi, işin özünü size vermeye çalışması ve görsel olarak dolu dolu herşeyi anlatmasıyla bence bir klinik araştırmacı için en iyi istatistik kitabı.
• Introduction to Meta-Analysis (Statistics in Practice) – Borenstein’in klasik kitabı. Okuması kolay. Ancak aşağıda tanıttığım Comprehensive Meta Analysis programı temel alınarak anlatım yapıyor. En temiz ve anlaşılır metinlerden biri. Formülleri okumayıp direk atlamak en doğrusu

Yazılımlar

Power Analizi ve Örneklem Büyüklüğü Hesabı

• GPower [Bedava / Windows – Mac] Benim bu yönde tüm ihtiyacımı karşılıyor. Daha iyi bir alternatif bulamazsınız. Hem de bedava.

Meta Analiz

• Meta-DiSC [Bedava / Windows] Meta analiz için TP, TN, FP, FN girerek hem grafik çizebilir gem de meta analiz gerçekleştirebilirsiniz.
• MIX [Ücretli / EXCEL add-on] EXCEL üstünde çalışan son derece kapsamlı bir meta analiz programı. Her türlü grafiği de çizmeniz mümkün. Çoğu programı denedikten sonra ben bunda karar kıldım. Sahiplerine yazarak Türkiye için daha düşük bir ücret talebinde bulunabilirsiniz.
• Comprehensive Meta Analysis [Ücretli – 10 gün tam deneme sürümü] Tam kapsamlı ve ayrı çalışan bir meta analiz programı. Borenstein’in “Introduction to Meta-Analysis (Statistics in Practice)” kitabıyla birebir uyumlu hazırlanmış. Deneme sürümüyle bile son derece etkin çalışmalar yapabilirsiniz.

Paket Programlar

• JAMOVİ: R tabanlı bir grafik arayüz. Tamamen ücretsiz. Artık hemen hemen tüm analizlerimizde bu yazılımı kullanıyoruz.
• R [Ücretsiz / Windows – Mac ] R bir proje [http://www.r-project.org/] Ücretsiz bir paket ama çok güçlü. Öğrenme eğrisi biraz dik ve zaman alıyor. Sağlık araştırmacıları arasında pek de popüler olmayan Stata gibi metin temelli bir arayüzle çalışıyor. Ama giderek eklenen parçalarla tamamen görsel bir kullanıcı arayüzü de oluşturulabiliyor. Denemek isteyenler Andy Field’in “Discovering Statistics using R” kitabını alıp öyle başlamalı.
• SPSS [Ücretli / $$$$$ / Windows – Mac ] Her ne kadar sosyal bilimler için tasarlanmış bir paket olsa da yıllardır en çok kullanılan paket. Alışkın olmak belki de en önemli kullanım sebebi. Satın almaya gücünüzün yetmeyeceği aşikar bir paket. Üniversitenizin toplu aboneliği yoksa yayınlarınızda Metod bölümünde atıf yaparken bir daha düşünmelisiniz.
• MedCalc [Ücretli / $$  / Windows ] Hem sağlık bilimlerine yönelik olması hem de kullanım kolaylığı ile giderek popülerleşen bir paket. Satın almaya gücünüzün yetecek olması ve kurslarıyla beraber programın bedava verilmesi seçeneği de cabası. Ancak satın alırken güvende kalmak için mutlaka internet üzerinden ve orjinal http://www.medcalc.org/ sitesinden satın alın. Satın almış bir kullanıcı olarak ben giderek daha sık MedCalc kullanıyorum. Görsel grafik çizim seçeneklerinin bir süre daha geliştirilmesine ihtiyacı var.  Ayrıca deneme sürümü tam sürüm ve bu sürümle yaptığınız çalışmalarda MedCalc’i referans olarak gösterebilirsiniz (Belçika merkezli şirketle birebir yazışarak bu konuyu doğrulattım, Türkiye’de aksini iddia eden bir distribütör var kulak asmayın).

Online Siteler

• Research Randomizer [Bedava / Online] Hastaları gruplara atamak için random sayılar tablosu yerine bu online programcık tüm işinizi görecektir. Son derece yeterli.
• Vassarstats.net [Bedava / Online] Olağanüsü bir online istatistik hesaplayıcısı. Soldaki menülerde yer alan “Clinical Research Calculators” içerisinden “Calculator 1” ile 4 gözlü bir tablodan duyarlılık, özgüllük, pozitif ve negatif prediktif değer, likelihood ratio ve hepsinin %95 güven aralıklarını hesaplayabilirsiniz. Bu özellik paket istatistik programlarında dahi yok. Bunun dışında paket programlarda yer alan ama son derece kenara köşeye saklanmış testler burada hemen önünüzde. STARD kılavuzuna ihtiyacınız olan her çalışmada mutlaka vassarstats da kullanmanız gereklidir diyebilirim.
• Statistics Hell – Ünlü “Discovering Statistics” serisi kitaplarının yazarı Prof. Dr. Andy Field’ın şahsi istatistik eğitimi sitesi. “Statistics Hellp” kısmında hemen hemen tüm konularla ilgili dersler ve örnekler yer alıyor. Ayrıca Youtube üzerinde derslerini de izlemek mümkün. Bence klinik bioistatistiğin Amal Mattu’su.

Uygun İstatistik Testinin Seçimi

Temel ve Klinik Biyoistatistik kitabında yer alan uygun testin seçimine yönelik akış şemalarını özel bir sayfada uygulamalı hale getirdik. Bu sayfaya aşağıdaki linkten ulaşabilirsiniz.

Uygun istatistik test seçim algoritmaları

Uygun test seçim algoritması sitemizdeki İstatistik Hesap Araçlarında mevcuttur. Dilerseniz BURADAN da ulaşabilirsiniz.

Son Söz

Dünyayı yeniden keşfetmeye gerek yok. Eğer hatırı sayılır bir dergide yazınızı yayınlatmak istiyorsanız bu kılavuzlara uygun olarak yazınızı hazırlamış olmanız beklenir. Çünkü hakemler ve editörler bu kılavuzları esas alırlar.

Önce kafanızda bir soru oluşmalı, cevabını aradığınız bir hipoteziniz olmalı. “Pnömotoraksla gelen tüm hastaları toplamak” bir klinik araştırma sorusu değildir. “Pnömotoraksla gelen hastaların değerlendirmesi ve literatürün gözden geçirilmesi” başlıklı bir yazının istediğiniz kalitede bir dergide yayınlanma ihtimali neredeyse sıfırdır. “Pnömotoraks hastalarında travma mekanizmasının pnömotoraks hacmiyle ilişkisi” ise belki de tamamen aynı verilerle sonuçlandırılabilecek daha net bir klinik soruyu soran bir araştırma olacaktır. Sorunuz, nettir: “İlişki (association) var mı?” Sonucunuz da net olacaktır: Var ya da Yok. Bu şekilde net bir soru oluşturunca, hipotezinizi ve amacınızı yazacaksınız. Lehte ve aleyhte benzer çalışmaları okuyup sonuç ve amaçlarını özetleyeceksiniz. Çalışmanızın metodunu yazacaksınız. Gözlemsel olacağından STROBE kılavuzunu açıp ona göre her yerini tamamlayacaksınız. Ardından, tüm bunlardan sonra, hastalarınızı metodolojiye uygun şekilde toplamaya başlamalısınız. İnanın belki de toplamda hem harcayacağınız efor daha az olacak hem de bir klinik çalışmanın yapılması aşamalarını doğru şekilde tatbik etmiş, birsürü eksiğinizi görmüş ve düzeltmiş, yayınlatılma ihtimali daha fazla bir yazıya doğru ilerliyor olacaksınız.

Klinik araştırma, vaka sunumu, bildiri ya da meta-analiz yazıları hazırlamanın aslında en önemli ve ilk basamağının planlama olduğunu herkes bilir ama çok az kişi uygular. Bir klinik araştırma yazısının neredeyse 2/3’ü daha hasta toplanmadan aslında yazılmış olmalıdır. Bunu yaparken de uygun metoda göre aşağıda yer alan kılavuzlardan faydalanılır. İşte bu planlama, hazırlık yazımı ve kılavuzlara uygun şekilde yazım basamakları, aynı metod ve hasta sayısına sahip çok benzer iki yazıdan birinin 10 impakt faktörlü dergide yayınlanırken diğerinin tüm hakemlerden red yemesini sağlayan esas farktır. “Türkiye’den giden yazıları reddediyorlar” mitinin arkasında yatan gerçek aslında “Türkiye’den giden yazılarda Uluslararası kabul gören yazım ve sonuç bildirimi kılavuzlarına uyulmaması”dır. Metodolojisi belirsiz, kılavuzlara uygun yazılmamış, kıt İngilizcemizle “bir gönderelim de onlar reddetsin” mantığıyla gönderdiğimiz yazılarımızdan hüsrana uğramamız kesinken; metodolojisi hasta toplamadan netleştirilmiş, alım ve çıkarma kriterleri net, hipotezi olan, istatistik testleri doğru seçilmiş ve ayrıntısıyla açıklanmış, yazım kılavuzlarına uygun, bir İngilizce profesyonelince çevrilmiş ve dili kontrol edilmiş yazılarımızda şansımız çok daha yüksektir.

30 yıl eskide kalmış, herhangi bir hipotezi test etmeyen, metodu olmayan, sadece demografik verilerin yüzdelerini sıralayan, kılavuzlarla uzaktan yakından alakası olmayan “demografik veri sunumları” ve “literatürün gözden geçirilmesi” yazıları ancak hiç yapılmamışsa, ya da çok büyük bir kohortu tanımlıyorsa faydalı olabilir. 30 kere yapılmışı tekrarlayan bu tip yazıların akademik camialarımızın ilerleyişinde en büyük handikap olduğu inancındayım.

İlk çalışma: bir erkeğin anatomisi

Bir grup araştırmacı, erkek asistanların kadın asistanlar tarafından beğenilmelerinde yeni trend olan sakal bırakmanın etkisini incelemek üzere bir araştırma planlarlar (konu üzerinde fazla düşünmeme gerek kalmadı, çünkü tüm asistanların birden 2 karış sakalla gezmeye başlamasında 20’li yaş grubu için ilk hipotez daima karşı cinsle ilgili olmak durumundadır. Mesela durduk yere nöbet değişmek, rotasyona çıkmak için aşırı heveslenmek, nöbeti yokken hastanede görünmek gibi). Farklı hastanelerde farklı ihtisas dallarında asistanlık yapan erkekler yaş, boy, kilo gibi faktörler açısından stratifiye edilmiş gruplar içine kurumlar ve ihtisas dalları arasında fark olmayacak şekilde örneklendikten sonra (226 erkek asistan) sakal bırakan (n=112) ve her gün tıraş olan (n=114) gruplarına randomize edilirler (dolayısıyla “sakal bana yakışıyor abi” diyenlerle eskikız arkadaşı beğendi diye bırakıp sonra vazgeçemeyenlerden kaynaklanan biası minimize etmeye çalışıyoruz). Sıfır hipotezimiz sakallılar ile sinekkaydılar arasında fark olmadığı, alternatif hipotezimiz ise birinin daha çekici olduğu şeklinde. Çalışmanın birincil sonlanım noktası (hedefimiz) aynı şekilde örneklenmiş kadın asistanlar tarafından 10 üzerinden bu erkek asistanların çekiciliklerinin puanlanması, toplu ortalamalarının alınması ve her erkek asistanın buna göre çekici ya da değil olarak sınıflandırılması sonrasında sakal grupları arasındaki farkın incelenmesidir (bu değerlendirme elbette subjektif bir ölçümün kantitatif veriye dönüştürülmesi olduğundan kendi içinde yanılgı payı var. Ancak sosyologlar çekiciliğin aslında subjektif olmadığını, çekici olan kişiler üzerinde herkesin hemfikir olduğunu, eğer hemfikir değillerse o kişinin çekici olmadığını belirten çalışmalar yapmışlar). Sonuç olarak her gün tıraş olan asistanlar içerisinde çekici olarak tanımlananların sayısı daha fazla olsa da aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (sakal bırakanlar: 33/112 (%29,4) – tıraş olanlar: 41/114 (%35,9); P=0,32) (Burada da aslında bir bias var, çekici olan sakal bıraksa da bırakmasa da çekicidir. Ama zaten bu sebeple grupları randomize ettik, iki gruba da eşit sayıda Brad Pitt düşsün diye).

Buradaki p değerini aşağıdakilerden hangisi en iyi tanımlar?

a) Sıfır hipotezinin (sakal makal farketmez, önce bakarım adam mı diye) doğru olma olasılığıdır.

b) Alternatif hipotezin doğru olma olasılığıdır.

c) Araştırma yapılan gruplar arasında fark olmadığı sürece sonlanım ölçütünde gözlenen fark (%35,9-%29,4=%6,5) ya da daha fazlasını elde etme ihtimalidir.

d) Gözlenen fark (%6,5) ya da daha fazlasının şans eseri olma ihtimalidir.

[toggle title=”Cevap için tıklayın” state=”close”]En iyi yanıt C seçeneğidir.[/toggle]

Çalışmanın sıfır hipotezi örneklemin alındığı erkek asistanlar popülasyonunda sakal bırakan ya da her gün tıraş olan erkek asistanlar içinde, kadın asistanların puanlamasında çekici olarak belirlenen erkek asistan oranı açısından fark olmadığıdır (sakal makal farketmez). Alternatif hipotez ise iki yönlüdür. Ya sakal bırakanlarda ya da her gün tıraş olanlarda çekici olarak belirlenen erkek asistan oranı daha fazladır.

P değeri, sakal bırakan ve her gün tıraş olan erkek asistan gruplarında kadın asistanlar tarafından çekici olarak tanımlanan asistan oranları arasında gözlenen en az %6,5’lik farkın, aslında hiç fark olmamasına rağmen görülebilme ihtimalidir. Yani bu sayıda asistan kullandığımda %32 ihtimalle arada fark olmamasına rağmen en az %6,5 fark varmış gibi sonuç alabileceğimizi belirtir. Ki-kare testi kullanarak bulduğumuz p değeri tam olarak bu olasılığı ifade eder.

Verilerimizi hesaplama sitesinde yerlerine koyduk ve aşağıda yer alan ilk hesap tablosunu oluşturduk. Bu hesap tablosunun biraz ayrıntısına inelim: Her gün tıraş olanların 41 tanesi çekici iken (%35,9) sakal bırakanların 33’ü çekicidir (%29,4). Yani çekici olanların sayısı her gün tıraş olanlarda 1,22 kat (%35,9/29,4) daha fazladır. Her gün tıraş olan asistanların çekici olma odds’u (çekici olanların olmayanlara oranı) 0,56; sakal bırakanların çekici olma odds’u 0,41’dir. Bu iki odds arasındaki orana odds oranı denilir ve 1,34’dür (0,56/0,46). Bu ise her gün tıraş olanların çekici olma olasılığının sakallı gezenlerin çekici olma olasılığının 1,34 katı (ya da %34 daha fazla) olduğunu gösterir. Bu değerin hemen beraberinde bir de %95 güven aralığı gelir genellikle (otomatik olarak yazılım hesaplar bunu). %95 güven aralığı, eğer biz aynı kıstasları kullanarak aynı asistan evreninden 20 örneklem seçseydik 19’unda elde edeceğimiz sonuçların yer alacağı aralığın üst ve alt sınırlarıdır (95/100=19/20). Aynı veriye göre 20 farklı erkek asistan grubunu değerlendirirsek 19’unda çekici olma olasılıkları oranı 0,77 ile 2,35 kat arasında iken, 1’inde bu aralığın dışındadır (ilk tabloya bakalım). Yani 20’de 19 ihtimalle sinekkaydıların 1,34 kat olan çekici olma olasılık oranı, farklı bir örneklem alınırsa 2,35 kat’a çıkabilirken, tam tersine bir başka grupta sakalla gezenlerin çekici olma olasılığı 1,29 kat daha fazla çıkabilir (0,77 – 100/77=1,29). Sonuç olarak, elde ettiğimiz veriye göre sakallılar ya da sinekkaydılar daha fazla çekici olma olasılığına sahip demek mümkün değildir (matematiksel olarak odds oranının %95 güven aralığı içinde 1 yer alır, ya da sınırlardan biri 1’den küçükken diğeri büyüktür, yani oranlarının 1 olma ihtimali söz konusudur). Çalışma sonunda sakal kesmek ya da kesmemenin erkek asistanların çekiciliğine bir katkı sağlamadığı, önemli olanın iç güzellikleri oldukları yorumu yapılarak çalışma yayınlanır, çalışmaya istinaden de herkesin sakallarını kesmesi istenir.

Big Shave: Şeytani tıraş makinasi firma çalışması

Ardından bir tıraş makinesi firması az buz erkek asistan olmadığı, iş-güç yüzünden 30’lu yaşlarına kadar bekar gezdikleri ve eğer erkek asistanların tıraş olduklarında daha çekici oldukları yönünde güçlü bir veri sağlayabilirse makine satışlarını patlatabileceği yargısına varır. A cihazıyla tıraş olmak (girişim-intervention) ya da tıraş olmamak (kontrol) gruplarına tamamen aynı demografik oranlarla erkek asistanları randomize ederler. Ama yatırım güçleri daha fazla olduğundan 226 erkek asistan değil de 2260 erkek asistanı çalışmaya alırlar. Şansa bakın ki çalışmanın tüm verileri birebir aynı çıkar. Aradaki fark yine %6,5’dir. Çekici olanların olmayanlara oranı (odds) ve tıraş olanlarla olmayanların çekici olma olasılıklarının oranı (odds oranı) da doğal olarak birebir aynıdır. Ancak bu sefer güven aralığı çok daha dardır. 20 farklı 2260 kişilik örneklemler alsaydım 19’unda çekici olma olasılıkları oranı 1,13 ile 1,60 kat arasında değişecek, ancak 1 seferinde ise bu aralığında da dışında olabilecekti (%95 güven aralığı, %5 ihtimalle yanılacağım anlamına gelir). Yani 20 seferin 19’unda öyle ya da böyle sinekkaydı ekibin içinde yer alan bir asistanın çekici olma olasılığı daha fazla diyebiliriz. Bu 20’de 1 tamamen yanılma durumuna (ki biz bu miktarda yanılmayı kabulleniyor ve %95 güven aralığı seçiyoruz başta, örnekleme hatası da denir. Eğer %5 size fazla geliyorsa %1 (%99 güven aralığı) yanılma payı da bırakabilirsiniz, ancak o zaman daha geniş bir aralık bulacaksınız). Hesapladığımız bir diğer değer ise P değeri olup 0,0012’dir. Aynı sayıda asistan kullandığımda arada fark olmamasına rağmen %0,12 ihtimalle en az %6,5 fark varmış gibi sonuç alabileceğimizi belirtir. Arada fark yokken hata yapıp en az %6,5 fark varmış gibi bulma ihtimalimiz neredeyse yoktur. Arada bulduğumuz farkın gerçekliğine güvenebileceğimiz anlamına gelir. Bu hesaplamayı da aşağıdaki tabloda görebilirsiniz.

Örneklemimiz küçük olduğundan fark bulamadık, biri paraya kıyıp daha geniş örneklem ile anlamlı fark bulacak ama fikir benden çıktı çalışması

Şimdi işleri biraz karıştıralım. Çekici olarak tespit edilen asistan oranları şu şekilde olmuş olsun: sakal bırakanlar: 33/112 (%29,4) – tıraş olanlar: 33/114 (%28,9). Yani her iki grupta da aynı sayıda çekici asistanımız var ve oranlar da neredeyse aynı. P değerini hesapladığımızda tam 1 olduğunu görüyoruz (Yine aşağıdaki tablodan takip edelim). Peki bu ne demekti? Aynı sayıda asistan kullandığımda arada fark olmamasına rağmen %100 ihtimalle en az %0,5 fark varmış gibi sonuç alacağız demek (%29,4-%28,9=%0,5). Odds oranı 1,02 %95 güven aralığı ise 0,58 ile 1,82 arasında. Bu sonuç ise aynı sayıda asistan içeren tıpatıp benzer ama farklı 20 örneklem alsam 19’unda bir grubun diğerinden daha çekici olma miktarının yüzdesel olarak büyüklüğünün ters yönlerde %82 ile %72 (100/58) arasında değişebileceğini gösteriyor (1,82 odds birinin diğerine göre çekici olma olasılığının %82 daha fazla olması demek, 0,58 ise tam tersine az olması. 58 sayısı 100’den %42 daha azdır, ama 100 sayısı 58’den %72 daha fazladır. Tamamen akıl karıştırıcı matematik.). P değeri arada bulduğum farka güvenmemem gerektiğini belirtirken, odds oranı ise bu farkın anlamlılığını düşünmemi sağlıyor.

RAZ-R: Biggest Shave Çalışması: Çok merkezli, 10 yıllık çalışma. Artık gönül rahatlığıyla hepimiz tıraş makinası alabiliriz

Yine tıraş makinası firmasının yaptığı bir hit çalışma sayesinde işler biraz daha karışıyor. Bu sefer o kadar azimliler ki birçok ülkede birçok asistanı çalışmaya alıyor ve dünya çapında birkaç yıl süren bir çalışma yapılmasına ön ayak oluyorlar. Sonuçta tam 226000 asistanlık dev bir çalışma elde ediliyor (ilk çalışmamızın tam 1000 katı). 33000/112000 (%29,4) – tıraş olanlar: 33000/114000 (%28,9). P değeri tam 0,006973! Aynı sayıda asistan kullandığımda arada fark olmamasına rağmen sadece %0,6 ihtimalle en az %0,5 fark varmış gibi sonuç alabileceğimiz görülüyor. Verilerimiz çok keskin, aradaki farkı çok büyük ihtimalle doğru olarak tespit etmiş durumdayız. Peki ama esas önemli soruyu atlamayalım. Fark ne kadar? Sinekkaydı tıraş olan asistanlar, sakalla gezenlerden çekici olma olasılığı açısından tam 1,02 kat daha şanslı ve bu üstünlük istatistiksel olarak da 20 farklı örneklemin 19’unda geçerli! Güven aralığı da oldukça dar, olsa olsa bu odds oranı 1,0069 kat ile 1,0441 arasında değişebilir. Peki bu ne demek? Son derece anlamlı bir şekilde %0,69 ile %4 arasında değişen miktarda çekici olma ihtimaliniz var demek. İlk çalışmada %6,5 farkı bile anlamlı bulmazken şimdi %0,69 kadar az bir farkı anlamlı bulup buna göre karar vermek demek. Haydi hep beraber tıraş makinası almaya… (mı acaba?)

Düşman kardeşler: Fisher, Neyman ve Pearson

Yukarıda ironi ve abartı ile verdiğimiz 4 örnek sanırım bir noktaya açıklık getirmiştir. P değerinin baktığımız karşılaştırmanın anlamlı olup olmamasıyla ilgili bir söyleyeceği yoktur. P değeri bulduğunuz farkın rastlantısal olarak gerçekleşme olasılığını size belirtir. Teorik olarak belirlenen p=0.05 sınırı, fark olmamasına rağmen örneklemimizin fark varlığını göstermesini (örnekleme hatası) %5 ihtimali aşmadığı sürece makul karşıladığımız anlamına gelir. Tip I hata olarak da tanımlanır (her ne kadar tip I hata her zaman örnekleme hatasına eşit olmasa da şimdilik genel kanıyı kabul edelim).

Ronald Fisher 1920’ler p değerini ilk ortaya attığında bunun definitif bir test olarak algılanacağını hiç düşünmemişti. 20’lerin sonunda, Fisher’in en azılı rakipleri olan Polonyalı matematikçi Jerzy Neyman ve İngiliz istatistikçi Egon Pearson, veri analizi için güç (power), yanlış pozitif, yanlış negatif ve diğer konseptleri ortaya atıp özellikle p değerine karşı çıktılar. Neyman, Fisher’in bazı çalışmalarını metamatiksel açıdan “kötüden de beter” olarak tanımlarken, Fisher da Neyman’ın yaklaşımını “çocukça” ve “Batı’daki entellektüel özgürlük adına korkunç” olarak nitelendirdi. Bu kavga, istatistikçi olmayan klinisyenlerin her iki konsepti birbirine yaklaştırıp beraber kullanarak yazdıkları kitaplar ve uygulamalar sayesinde bir karışık sisteme dönüştü. Tamamen bir kabul olarak başlayan sıfır hipotezinin %5 ihtimalle rastlantısal olarak elenmesi ihtimali birden farkın anlamlılığı kavramına dönüşerek en azından istatistikçi olmayan klinisyenler için anlaşılması ve içinden çıkılması imkansız bir hale geldi.

P değeri, gözlenen sonucun ne düzeyde rastlantısal şansa bağlanabileceğini gösteren ihtimal olarak tanımlanıp, aradaki farkın anlamlılığına doğru evrilince bu hatayı daha net belirtmek için “Muhtemel Sebep” kavramı (probable cause) ortaya çıktı. Çünkü, P değeri araştırmacının esas aklındaki sorunun yanıtını vermekten çok uzaktı. O soru ise hipotezimin doğru olma ihtimali nedir sorusudur. Ancak bu noktada çok önemli bir basamak hep atlanır. O da hipotezin daha çalışma yapılmadan önce ne derece ihtimal dahilinde olduğudur. Örneğin, %5 ihtimalle doğru olabilecek ekstrem bir hipotezi test eden bir çalışma yapıyorsanız, p değeriniz 0,05 düzeyinde “istatistiksel olarak anlamlı” fark gösterse bile hipotezinizin gerçek hayatta doğru olması ve farkın gerçek olma olasılığı sadece %11’dir. Bu muhtemel sebep kavramına ilerdeki yazılarda tekrar değineceğiz.

Sonuç

Sonuç olarak, p değeri hepimizin içine işlemiş olan “anlam” kelimesinin karşılığı kesinlikle değildir. Amacı, hedefi farklı olan bir konsept olarak son derece yanlış ifadelerle kullanmaya devam etmekteyiz. Bir faydanın ya da bir farkın ne kadar olduğu sorusuna yanıt vermez, sadece şansa bağlı olarak o sonuçla karşılaşma ihtimalimizin bir göstergesidir. P değeri yerine %95 güven aralıklarını, Odds ve Likelihood Ratio’ları kullanacağınız günler umarım ki bu yazıdan sonra daha yakın olsun.

Referanslar

• Doll, H. (2005). Statistical approaches to uncertainty: p values and confidence intervals unpacked. Evidence-Based Medicine, 10(5), pp.133-134.
• Sedgwick, P. (2012). What is a P value?. BMJ, 345(nov21 1), pp.e7767-e7767.
• Sedgwick, P. (2010). P values. BMJ, 340(apr28 1), pp.c2203-c2203.
• Nuzzo, R. (2014). Scientific method: Statistical errors. Nature, 506(7487), pp.150-152.